可降解的植入式医疗装置的制造方法
【专利说明】可降解的植入式医疗装置
[0001]本申请是2006年4月4日提交的发明名称为“可降解的植入式医疗装置”的第200680018207.5号中国专利申请的分案申请。
技术领域
[0002]本发明涉及医疗装置和方法。更具体的说，本发明涉及能在生理环境下降解的植入式管腔假体和其他医疗装置。
【背景技术】
[0003]冠状动脉疾病是全世界工业化国家的最主要死亡原因。动脉粥样硬化积聚物堆积在向心脏供血的主动脉壁上，随着沉淀物的积聚，通往心脏的正常血流受到了约束。心脏有几种补偿机制，可以在一定程度上弥补这些减少的血流。除了这些补偿机制，许多成熟的药物治疗也可以对轻度到中度冠状动脉疾病患者起到改善症状、降低死亡率的作用。然而，随着疾病的发展，虽然进行药物治疗，症状仍然逐渐显现。当心脏没有得到足够血流的时候，尤其是在运动或紧张的情况下，晚期冠状动脉疾病表现为胸痛乏力(debilitating chestpain)或绞痛。在这时，需要进行物理干预来提高通向心脏的血流量。
[0004]血管成形术是晚期冠状动脉疾病最常用的干预治疗方法之一。Andreas Gruntzig进行了第一例经皮穿过腔壁的冠状动脉腔内成形术PTCA)。他将一个带有小球囊的导管穿过大动脉、插入到被部分闭塞的冠状动脉，然后给球囊充气，抵抗动脉壁压缩斑块，恢复通向心脏的血流。
[0005]PTCA得到了快速的发展，血管成形术导管变得越来越小、越来越容易操作，使心脏病学家能对更难解决的冠状动脉阻断进行干预。然而，治疗后损伤部位的再狭窄、或再闭塞，一直困扰着PTCA技术。一般来说，30-40%的患者在PTCA后出现再狭窄。
[0006]在20世纪90年代中期，采用冠状动脉支架来防止再狭窄。支架是一种植入冠状动脉内的小型网状或脚手架状的缝管金属圈结构。它是PTCA手术后留在冠状动脉内的一种永久性植入体。支架将帮助保持动脉开放、提高血液流量、减轻冠状动脉疾病的症状。冠状动脉内支架是第一个被证明能减少再狭窄的装置，使再狭窄率下降到15-20%。因此在绝大部分的PTCA手术中都使用支架。
[0007]传统的支架有球囊可扩展支架和自身扩展支架两种形式。这两种支架一般都由金属材料制成，可能带有生物相容性涂层。这些支架被安装在导管上或导管中，永久性地植入人体内。这种永久性植入可能会引起内膜增生、血栓或其他医学副作用的增加。与单纯的PTCA相比，冠状动脉支架由于能在手术后维持一个较高的即刻获得(acute gain)水平，成功地使血管成形术后的再狭窄率降到了 15-20%。
[0008]药物洗脱支架，即可以洗脱雷帕霉素和紫杉醇等药物的支架，也被设计用来进一步减少支架引起的内膜增生率。这些药物洗脱支架，在金属或合金中加入了可降解的或不可降解的聚合物，该聚合物能调控药物的释放。应用这些药物，能比单纯使用支架进一步减少再狭窄率。
[0009]用于制造传统支架和药物洗脱支架的金属或合金，在生物学上都是稳定的，能够永远留在病人体内，除非在后期与周边组织一起被外科手术切除。因此，这些支架不能被临时安放在体内，除非患者和医生准备进行第二次手术来切除支架，而这在多数情况下是困难的或是不可能的。
[0010]尽管安装支架的首要功能之一是对血管壁提供机械支持，保持管腔以便血流通过，一旦血管壁恢复正常，支架就很少或完全没有继续发挥效果。此外，由于机械刚性支架的存在，可能会引起患者的并发症。因此，需要有一种支架，其能够在血管恢复正常的过程中、或此后很短的时间内、或以后被溶解或降解。
[0011]人们尝试用聚乳酸(PLA)等可生物降解的聚合物材料来制造支架。然而，这些聚合物支架往往对血管壁的机械支持较小，因此必须要比相应的金属支架厚相当多。这个厚度将使可获得的血流管腔减小，引起不良生物学反应。
[0012]最近，人们尝试制造在体内可分解的金属支架，例如在美国专利第6，287，332B1号和第6，854，172B2号所述，也可参见US2004/009808和W002/053202。这种可降解的金属支架通常仍然带有传统金属支架的强度、外形和其他优良特性。
[0013]出于这些原因，希望提供一种具有改进的物理特性和机械特性的可降解装置。尤其是，希望提供一种支架或其他管腔假体，其能够在血管恢复期内、和/或血管刚修复时或以后进行降解，并且具有能减少血管损伤危险或再狭窄风险的特性。还希望提供药用制剂从支架或其它装置局部受控释放，用于治疗血管和支架处理位置的其他身体组织。这种药用制剂能够最大程度地降低再狭窄和任何对支架或其他装置以及他们的降解产物产生的炎症反应。本发明的各个方面至少满足了这些目标中的一部分。
[0014]发明概述
[0015]运用一种植入式构造的医疗装置和方法，该植入式装置包含一个能在临床相关时间段内降解的主体。主体可以有多种形式，可以用于多种医学治疗。在优选实施方式中，主体是支架的形式，尤其是用于治疗冠状动脉疾病的血管支架。主体由能为装置提供所需的物理和机械特性的材料组成、构成或建成。在优选实施方式中，主体由金属(纯的或含有杂质的)、合金或其组合构成。这里使用的术语“金属”包括纯的、不纯的金属和合金，两种或多种金属和合金的其他组合。植入式主体能在生理环境下至少部分地降解。优选地，植入式构造的材料是完全可降解的，因此，如下文所述，在临床相关时间段后将没有构造留下，并且产生的降解副产物在生理学上是良性的，优选是在体环境中天然存在的。更优选地，植入式构造的主体产生的降解副产物的量，低于在生理环境中正常存在的量。植入式构造的降解速率受到多方面因素的单独或共同作用的调控。典型的生理环境包括血管、以及诸如输尿管、尿道、实体组织，脑组织等其他体腔。
[0016]在本发明的第一个方面，植入式构造主体的降解速率受到植入体材料成分选择的调控。植入体材料选自金属或金属合金或其组合，能在约I个月到5年的临床相关时期内进行降解，通常是4个月到2年，常常是6个月到I年。因此，植入式构造的质量或体积一般每天减少约0.05 % -3 %，通常为每天0.1 % -0.75 %，更常为每天0.25 % -0.5 %。
[0017]构成植入式构造的金属、合金或其组合材料的腐蚀电流(Icorr)通常为0.0001amps/cm2到 0.lamps/cm 2，一般为 0.001amps/cm2到 0.0lamps/cm 2,通常为0.0025amps/cm2到0.008amps/cm2o腐蚀电流与腐蚀速率成正比，腐蚀电流(Icorr)值越高的材料在血管或其他生理环境中腐蚀得越快。Icorr值随着植入体的材料特性、几何结构和表面特征，以及生理环境等其他因素而发生变化。Icorr值一般代表整个主体或主体任何部分的平均值。
[0018]第二方面，植入式构造的降解速率至少部分地通过调节其几何结构来调控。这种几何结构调节包括表面积-体积比。例如，在主体上加入孔、槽、沟或其他结构特征，能在不明显增加体积的情况下增加表面积，可用于调控植入构造的降解速率。当植入式主体为带支柱的支架时，还可以通过改变支柱宽度-厚度比来调节其几何结构。
[0019]本发明的第三方面，植入式构造的降解速率至少部分地通过加入腐蚀诱导特征来调控。例如，在一些实施方式中，植入式构造由一个植入式主体构成，该主体带有至少一个表面、并且在这至少一个表面上有至少一个腐蚀诱导特征，使得至少一部分的构造能以受控的降解速率进行降解。在优选实施方式中，植入体主体由金属、合金或其组合构成。在一些实施方式中，腐蚀诱导特征包括凹坑、小洞、偏心孔、空隙或其组合。在其他实施方式中，腐蚀诱导特征包括表面不规则性、刮痕、条纹、皱褶、隆起、织构、烧结的多孔性金属或合金、粗糙化的表面或上述特征的组合。在其他实施方式中，腐蚀诱导特征包括孔、部分或完全烧结孔或其组合。此外，在一些实施方式中，植入式主体包括带有主体第一连接部分的第一表面、和带有主体第二连接部分的第二表面，其中，第一表面具有呈一定密度和/或排列的腐蚀诱导特征，使得第一连接部分能以与第二连接部分不同的速率进行降解。
[0020]金属的范例包括铁、钴、钨、钼、银等。这些金属大体上是纯的，一般纯度为约90%，常常高于95%，经常高于99.5%。或者，这些金属可以与其他金属或材料组合制成合金。合金的范例包括含铁合金，例如AISI 1000系列碳钢、AISI 1300系列镁钢、AISI 4000系列钼钢、AISI 4100系列铬钼钢、AISI 4300系列和AISI 8600系列镍铬钼钢、AISI 4600系列镍钼钢、AISI5100系列铬钢、AISI 6100系列铬钒钢、AISI 9200系列硅钢等。其他铁合金的含铁量至少为25重量％，优选为50重量％，更优选为75重量％，通常含铁量为90重量％、95重量%、99重量%或者更高。铁合金可以含有0.05重量%到3重量%的碳，优选为0.05重量％到1.0重量％，更优选为0.1重量％到0.6重量％。银、锡、钴、妈、钼等合金一般含有至少25重量％的纯金属，通常为至少50重量％，常常为至少75重量％，有时候可以达到90重量％、95重量％、98重量％或者更高。
[0021]在本发明的第四方面，植入式构造的降解速率至少部分通过操纵植入构造中的促腐蚀成分和/或抗腐蚀成分来调控。因此，可以把能降低金属或合金抗腐蚀能力的原子或化合物加入到这些材料中，如果材料中已有，则可增加这些物质的量。同样地，也可以去除一种或多种抗腐蚀成分。这种成分操纵可以发生在植入体构造表面、植入体构造的每个部分、或金属或合金晶粒边界的邻近处，来调控金属或合金的腐蚀。
[0022]在本发明的第五个方面，植入式构造的降解速率至少部分地通过加入腐蚀控制剂来调控。这些腐蚀控制剂可以是合成的或者生物性的，例如酸性化合物、氯化钠、氯化钙、氯化镁、盐酸、柠檬酸、氨基酸、羟基磷灰石、过氧化氢、氢氧化钾等碱性化合物、酸性和碱性的药用制剂，有酸性或碱性副产物的聚合物，其他物质或者上述物质的组合。
[0023]在本发明的第六个方面，植入式构造的降解速率至少部分地通过产生原电池来调控。在一些实施方式中，金属或者合金微粒被传递到邻近植入体构造的组织液或组织中。这些微粒与植入体形成流体接触，形成了诱导腐蚀的原电池。例如，由于合金具有不同的电化学电位，可以形成原电池，进而产生一个电流，该电流能在生理电解质环境下氧化合金。
[0024]在本发明的第七个方面，植入式构造的降解速率至少部分地受到材料分层的调控。在一些实施方式中，植入式构造包含一个植入式主体，该主体包括能以第一降解速率降解的第一层、和能以与第一降解速率不同的第二降解速率进行降解的第二层。第一层和第二层由金属、合金或其组合构成。这些层使得至少一部分的植入构造能以受控的速率进行降解。第一层和第二层可以有不同的钝态(passive state)。第一层和第二层的电化序可以不同。作为替代或补充，由于这些层的厚度不同，降解时间和/或降解速率也会有所不同。
[0025]在本发明的第八个方面，植入式构造的降解速率至少部分地通过结合或操纵保护层来调控。在一些实施方式中，植入式构造包括以一定速率降解的金属、合金或其组合构成的植入式主体以及覆盖至少一部分植入式主体的保护层，其中，调节所述层的特性来调控植入式主体的降解速率。保护层可以由钝化层或涂层组成。这种涂层包括聚合物、金属、合金、治疗剂、腐蚀剂、辐射不透剂或上述物质的组合。保护层的特性包括厚度、化学成分、化学渗透性、耐久性、对植入式构造的覆盖量、或上述特性的组合。保护层的特性还可以包括抗腐蚀氧化物的量。任选地，保护层可以有暴露出下方部分植入式主体的缺口，其中，所述缺口有助于调控植入式主体的降解速率。
[0026]在本发明的另一个方面，提供一种植入式结构，其包括一个由金属、合金或其组合构成的植入式主体，至少一部分的主体能以受控的降解速率进行降解，其中，所述受控的降解速率至少包括两个降解速率不同的阶段。在一些实施方式中，所述的至少两个阶段中，初始降解速率比后续降解速率要慢。在另一些实施方式中，所述的至少两个阶段中，初始降解速率比后续降解速率要快。
[0027]在本发明的另一个方面，提供一种植入式结构，其包括一个由金属、合金或其组合构成的植入式主体，至少一部分主体能以受控的降解速率进行降解，降解速率沿其结构变化。在优选实施方式中，植入式主体是支架。
[0028]在本发明的另一个方面，提供一种植入式结构，其包括一个能以受控的速率降解的由金属、合金或其组合构成的植入式主体，以及可以从植入式构造上洗脱下来的至少一种治疗剂。在一些实施方式中，治疗剂包括但不限于抗癌药、抗炎症药、免疫抑制剂、增殖抑制剂、抗血小板药或其组合等药用制剂。另一方面，植入式结构还包括至少一个至少部分覆盖了植入式主体的涂层。治疗剂可以包含在涂层中或者在涂层附近。涂层可以是金属的、聚合物的、陶瓷的、合成的或天然的、或其组合。涂层可以是可降解的、可部分降解的、不可降解的、或其组合。在另一些实施方式中，治疗剂包括两种，一种治疗剂能在一个降解阶段洗脱下来，而另一种治疗剂能在另一个降解阶段洗脱下来。此外，在另一些实施方式中，治疗剂至少部分地包含在腐蚀诱导性特征中。
[0029]具体而言，本发明涉及以下技术方案:
[0030]1.一种可降解的植入式支架，其包括:
[0031]由金属构成的植入式主体；
[0032]在所述主体中或所述主体上的至少一种促腐蚀成分和/或抗腐蚀成分；
[0033]覆盖至少一部分所述主体的层；
[0034]其中所述支架在生理环境下在约I个月到约5年的时间内充分降解。
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