用于葡萄糖调节的方法和系统的制作方法
【专利说明】用于葡萄糖调节的方法和系统
[0001] 本发明是基于申请日为2009年4月3日，申请号为"200980120949. 2"（国际申请 号为PCT/US2009/039420)，发明名称为"用于葡萄糖调节的方法和系统"的专利申请的分案 申请。
[0002] 本申请在2009年4月3日作为PCT国际专利申请以EnteroMedics, Inc?( - 家美国国营公司，指定除美国外的所有国家的申请人），和Arnold W. Thornton、Dennis Dong-Won Kim、Mark B. Knudson、Katherine S. Tweden、和 Richard R. Wilson (均为美国公 民，仅指定美国的申请人）名义提交，并要求2008年4月4日提交的美国临时专利申请流 水号61/042, 575的优先权，本文通过提及而收录该申请。
[0003] 发明背景
[0004] 在美国估计有1820万人（占人口的6. 3% )患有糖尿病，即一种严重的终身状况。 糖尿病的主要形式是1型和2型。1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，其导致胰中P细胞 的破坏，使得胰然后生成很少的胰岛素或不生成胰岛素。患有1型糖尿病的人必须每天服 用胰岛素来生存。最常见的糖尿病形式是2型糖尿病。在美国，约10%的年龄为40至59 岁的人和20%的年龄为60岁和更老的人患有2型糖尿病。此疾病是死亡的第6位主要原 因，而且促成心脏病、中风、高血压、肾疾病和神经损伤的形成。虽然数种治疗可用于糖尿 病，但是约15-32%的患者不能用单一疗法维持血糖控制（Kahn等，NEJM 355:23(2006))。 2型糖尿病仍然是重要的健康问题，而且具有花费健康护理系统至少1740亿美元（Dall 等，Diabetes Care 31:1-20(2008))。
[0005] 2型糖尿病与年长的年龄、肥胖、糖尿病家族史、妊娠糖尿病的既往史、身体不活动 性（physical inactivity)、和种族性有关。在诊断2型糖尿病时，胰通常生成足够的胰岛 素，但是出于不知道的原因，身体不能有效地使用胰岛素，即一种称作胰岛素抗性的状况。 数年后，胰岛素生成降低，而且必须口服或经由注射施用胰岛素以维持葡萄糖稳态，像1型 糖尿病中的那样。
[0006] 在2型糖尿病的早期阶段中，疗法包括饮食、锻炼和重量减轻，以后接着为能提 高胰输出或降低对胰岛素的需要的各种药物，和最后直接施用胰岛素。用于治疗糖尿病 的药物是5类药物的成员：磺酰脲类（sulfonylureas)、氯茴苯酸类（meglitinides)、 双胍类（biguanides)、噻唑烧二酮类（thiazolidinediones)、和a-糖苷酶抑制剂类 (alpha-glucosidase inhibitors)。这5类药物以不同方式起作用以降低血液葡萄糖水平。 一些提高自胰的胰岛素输出，一些通过影响肝功能来降低葡萄糖输出。即使凭借此类治疗， 一些患者没有实现血糖控制。
[0007] 艾塞那肽（Exenatide)是用于治疗2型糖尿病的称作肠降血糖素模拟物的一类新 药物中的第一种。艾塞那肽是毒蜥外泌肽 -4(即一种最初自称为希拉毒蜥（Gila monster) 的蜥蜴的唾液分离的天然存在激素）的合成型式。艾塞那肽主要通过模拟GLP-I的作用以 提高胰岛素分泌来起作用以降低血液葡萄糖水平。由于它仅在存在升高的血液葡萄糖水平 的情况中才具有此效果，它单独不趋向于增加低血糖症的风险，虽然若它与磺酰脲联合服 用可发生低血糖症。主要的副作用是恶心，其趋向于随时间改善。使用艾塞那肽的患者一 般经历适度的重量减轻以及改善的血糖控制。
[0008] 新近，已经开发出新的一类称作DPP-4抑制剂的药物，其通过阻止肠激素，即胰高 血糖素样肽-I(GLP-I)的分解来起作用。GLP-I降低身体中的血液葡萄糖水平，但是具有约 2分钟的半衰期，并且因此在自身作为药物注射时没有良好地起作用。通过干扰分解GLP-I 的过程，DPP-4抑制剂容许它在身体中更长地保持活性，仅在血液葡萄糖水平得到提高时降 低它们。DPP-4抑制剂不趋向于引起重量增加，而且趋向于对胆固醇水平具有中性或正面影 响。西他列汀（Sitagliptin)是目前市场上仅有的DPP-4抑制剂。
[0009] 在过去10年已经出现了针对2型糖尿病患者的第三类疗法，而且对于某些患 者越来越受普及。这牵涉胃规程诸如各种类型的胃旁路术和胃限制性技术（gastric restrictive technique)。出乎意料地，这些规程已经证明了 2型糖尿病患者（对于 75-85%的患者）的消退（resolution)，常常在规程的2-3天内，而且不依赖于重量减轻。 大多数患者已经是病态地肥胖（体重指数，BMIM0)，但是演化技术（evolving technique) 容许该规程应用于具有BMI>35的患者，而且甚至过重或略微肥胖的患者。然而，这些手术 选项是昂贵的，而且在手术前后都对患者具有风险。
[0010] 已经描述了通过上调神经活性来治疗糖尿病的方法。用于治疗糖尿病的这些方法 中有一些牵涉直接刺激胰细胞、或直接神经支配胰的副交感神经/交感神经组织。例如， Wernicke的US 5, 231，988披露了对迷走神经应用低频电信号以提高内源胰岛素的分泌。 Whitehurst的US 6, 832, 114描述了对至少一种神经支配胰的副交感神经组织投递低频信 号以刺激胰P细胞提高胰岛素分泌。Whitehurst的US 7, 167, 751描述了通过刺激迷走神 经来减轻内分泌病症的方法。
[0011] 其它研究指明了迷走神经关于调节胰岛素和血液葡萄糖的作用尚不清楚。最近 的一项研究提示了损伤传入肝迷走神经能在用地塞米松处理的小鼠中抑制胰岛素抗性的 形成（Bernal-Mizrachi 等，Cell Metabolism, 2007, 5:91)。在大鼠中，一些研究指明了 迷走神经切断术诱导胰岛素抗性，而在其它研究中，电刺激诱导胰岛素抗性（Matsuhisa 等，Metabolism 49:11-16 (2000) ;Peitl 等，Metabolism 54:579 (2005))。在另一种小鼠 模型中，肝迷走神经切断术抑制过氧化物酶体增殖物激活的受体表达所致胰岛素敏感性升 高（Uno 等，2006, Science 312:1656) 〇
[0012] 尽管有许多疗法可用，2型糖尿病仍然是一项主要的健康问题。许多疗法具有不想 要的副作用，没有实现足够的血糖控制，或者足够的血糖控制没有得到维持。如此，仍需要 开发用于调节葡萄糖和/或治疗糖尿病的系统和方法。
[0013] 发明概述
[0014] 此公开内容描述了用于在受试者中治疗葡萄糖调节受损的方法和系统。系统包含 具有导线和至少一个电极的可编程脉冲发生器（神经调节器），所述电极在靶神经或器官 上或者极其接近靶神经或器官放置。在一些实施方案中，所述系统包含至少两根导线，并在 导线上的每个电极间投递所述疗法。
[0015] 此公开内容涉及用于治疗与葡萄糖调节受损诸如2型糖尿病、葡萄糖耐量受损、 和/或禁食葡萄糖受损有关的状况的方法和系统。具有葡萄糖耐量受损和/或禁食葡萄糖 受损的患者也称为患有前驱糖尿病。在一个实施方案中，方法包括在受试者中治疗与葡萄 糖调节受损有关的状况，包括：在某位置处对靶神经应用间歇的神经信号，其中所述神经传 导信号选择为下调或上调所述神经上的传入和/或传出神经活性，而且神经活性在所述信 号中断后恢复。在一些实施方案中，该方法进一步包括对所述受试者施用组合物，其包含有 效量的改善血糖控制的药剂。在一些实施方案中，所述药剂刺激胰岛素释放，降低肝葡萄糖 生成，和/或提高胰岛素敏感性。在一些实施方案中，患者选择为患有2型糖尿病。在其它 实施方案中，受试者是具有葡萄糖耐量受损和/或禁食葡萄糖受损的患者。在一些情况中， 治疗组合可以提供对2型糖尿病和/或葡萄糖调节受损的协同效应和/或有效所需的药剂 量的降低，由此使副作用最小化。
[0016] 在实施方案中，方法提供了在受试者中治疗与葡萄糖调节受损有关的状况，包括： 对所述具有葡萄糖调节受损的患者的靶神经应用间歇的电信号，其中所述电信号选择为下 调所述神经上的神经活性并在所述信号中断后恢复所述神经上的神经活性。在实施方案 中，对所述电信号处理选择频率，和开启和关闭时间。在一些实施方案中，该方法进一步包 括一天中和多天里多次对第二靶神经或器官间歇应用电信号处理，其中所述电信号具有选 择为上调和/或下调所述靶神经上的活性的频率，而且具有开启时间和关闭时间，其中所 述关闭时间选择为容许至少部分恢复所述靶神经的活性。在一些实施方案中，该方法进一 步包括对所述受试者施用组合物，其包含有效量的改善血糖控制的药剂。
[0017] 在又一些实施方案中，方法涉及改变GLPl和/或GIP的量。在实施方案中，改变 GLPl和/或GIP的量的方法包括：对靶神经应用第一间歇电信号，其中所述第一电信号选 择为下调所述神经上的神经活性，而且在所述信号中断后恢复所述神经上的神经活性，其 中所述电信号选择为改变GLPl和/或GIP的量。在一些实施方案中，该方法进一步包括对 第二靶神经或器官间歇应用第二电信号处理，其中所述第二电信号具有如下的频率，其选 择为上调所述靶神经或器官上的活性，并恢复所述第二靶神经的神经活性或恢复所述靶器 官的活性至基线水平。在一些实施方案中，该方法进一步包括对所述受试者施用组合物，其 包含有效量的改善血糖控制的药剂。
[0018] 在本公开内容的另一方面，提供了用于治疗具有葡萄糖调节受损的患者的系统。 在一些实施方案中，该系统包含：至少两个与可植入脉冲发生器可操作连接的电极，其中所 述电极之一适合于放置在靶神经上；可植入脉冲发生器，其包含电源模块和可编程疗法投 递模块，其中配置所述可编程疗法投递模块以投递至少一种疗法程序，其包含一天中和多 天里对所述靶神经间歇应用多次的电信号处理，其中所述电信号具有选择为下调所述靶神 经上的活性的频率，而且具有开启时间和关闭时间，其中所述关闭时间选择为容许至少部 分恢复所述靶神经的活性；和外部组件，其包含天线和可编程存储和通信模块，其中配置可 编程存储和通信模块以存储所述至少一种疗法程序，而且将所述至少一种疗法程序通信至 所述可植入脉冲发生器。在一些实施方案中，配置所述可编程疗法投递模块以投递第二疗 法程序，其包含一天中和多天里对第二靶神经或器官间歇应用多次的电信号处理，其中所 述电信号具有选择为上调或下调所述靶神经或器官上的活性的频率，而且具有开启时间和 关闭时间，其中所述关闭时间选择为容许至少部分恢复所述靶神经或器官的活性。
[0019] 附图简述
[0020] 图1是消化道（GI道加上非GI器官诸如胰和肝）及其与迷走神经和肠神经神经 支配（enervation)的关系的示意图；
[0021] 图2是图1的视图，其显示了对消化道应用阻滞电极；
[0022] 图3是用于牵涉对迷走神经应用电信号的胃肠处理的可植入系统配置的图示；
[0023] 图4是例示性脉冲发生器（104)和包含放置在前和后迷走神经上的电极212的导 线（106)的图示；
[0024] 图5显示了另一个例示性实施方案的图示，该实施方案包含可植入组件，其包含 电子组合装置510 ("混合电路"）和接受线圈516 ;标准的连接器512 (例如IS-I连接器）， 用于附着至电极导线。将两根导线连接至IS-I连接器以连接至植入的电路。这两者都具有 用于在神经上放置的顶端电极。患者接受外部控制区，其包含与控制电路连接的天线。可 以对外部控制元件编程各种信号参数，包括频率选择、脉冲振幅和工作循环的选项。
[0025] 图6显示了应用阻滞信号后迷走神经的恢复；
[0026] 图7显示了离装置植入时间的迷走神经阻滞疗法（VBLOC)对百分比过度重量减轻 (% EWL)的影响。所显示的数据是过度重量减轻（EWL) %变化（中值、四分位数间分布、和 第5和第95百分位数），其中为在那些百分位数以上的个体的数据绘图。注意到虽然几名 个体没有减轻任何重量，但是10 %患者在六个月时具有大于30% EWL，而25 %患者具有大 于 25% EWL ;
[0027] 图8显示了 VBLOC对心率和血压的影响（均值土 SEM);
[0028] 图9显示了迷走神经阻滞对热卡摄取量和饮食组成的影响。每次访问显示了自基 线的显著降低（均为P < 0.01);
[0029] 图10显示了利用直观类比量表（visual analogue scale, VAS)获得的VBLOC对 饱食（satiation)和饱足感（satiety)的影响，其表示为自基线的百分比变化。总的来说， 结果显示了自基线的显著降低。A.基于24小时回忆（recall)的进餐时到饱食（饱胀）的 时间；B.基于24小时回忆的各餐（饱足感）之间的饥饿感，减少代表降低的饥饿感；
[0030] 图11显示了 12周时胰多肽抑制对％ EWL的影响（均值土SEM，p = 0? 02)。
[0031] 图12显示了典型的工作循环。
[0032] 发明详述
[0033] 通过提及而将下列共同转让的专利和美国专利申请收入本文：2007年1月23日 公告的Knudson等的美国专利号7, 167, 750 ;2005年6月16日公布的US 2005/0131485 AU 2005 年 2 月 17 日公布的 US 2005/0038484 Al、2004 年 9 月 2 日公布的 US 2004/0172088 Al、2004 年 9 月 2 日公布的 US 2004/0172085 Al、2004 年 9 月 9 日公布的 US 2004/0176812 Al和2004年9月2日公布的US 2004/0172086。也通过提及将2006年3月2日公布的国 际专利申请公开文本号WO 2006/023498 Al收入本文。
[0034] 本公开内容包括用于在受试者中治疗葡萄糖调节受损的系统和方法。在实施方 案中，在受试者中治疗与葡萄糖调节受损有关的状况的方法包括对所述受试者的靶神经应 用间歇的电信号，其中所述电信号选择为下调所述神经上的神经活性，而且在所述阻滞中 断后恢复所述神经上的神经活性。在一些实施方案中，所述靶神经是迷走神经。在一些 实施方案中，定位所述靶神经上的位置以避免影响心率，诸如低于心脏迷走神经神经支配 (enervation)。在一些实施方案中，对所述电信号选择频率、振幅、脉冲宽度、和时机。
[0035] 还可以进一步选择电信号以改善葡萄糖调节。可以通过HbAlC%、禁食葡萄糖、或 葡萄糖耐量之任一项的改变来测定葡萄糖调节的改善。在一些实施方案中，该方法进一步 包括组合电信号处理的应用与影响葡萄糖调节的药剂的施用。在一些实施方案中，电信号 处理的应用排除对其它神经或器官应用电信号处理。
[0036] 如实施例1中所描述的，在患者中应用间歇电信号处理提供了过度的重量减轻而 对血压或心率没有副作用。另外，信号的应用提供了热卡摄取量的30%降低、饱食的升高 (感觉过饱）、饱足感的降低（饥饿感）、和胰多肽的降低。虽然不想要限制本发明，预期包 括碳水化合物降低的热卡摄取量降低预期导致葡萄糖消耗的降低。另外，胰多肽的降低指 明还会降低参与消化的胰酶，由此影响消化并吸收入系统中的葡萄糖量。如本文中所描述 的电信号处理对减缓的胃排空的任何影响还会促成吸收的葡萄糖的量和速率的降低。血液 葡萄糖的量和速率的降低会导致控制血液葡萄糖所需要的胰岛素生成和/或施用的量和 速率的降低。
[0037] 已知延迟胃排空和/或碳水化合物消化的药学处理降低餐后血液葡萄糖浓度。具 有延迟的胃排空的患者还具有较少的餐后葡萄糖偏移（excursion)。如此，导致胃排空延迟 和/或碳水化合物消耗降低的包括下调神经活性的处理可能会导致较低的血液葡萄糖和 增强的葡萄糖调节。
[0038] 如本文中所描述的方法和系统的其它方面可以影响肠激素平衡以影响下列一项 或多项：葡萄糖吸收、胰岛素分泌、胰岛素敏感性、和内源葡萄糖生成。肠内分泌衍生的肽调 控胃肠蠕动，而且将调节饱足感的信号通信至中枢神经系统中心，这启动和终止食物摄取。 以胰高血糖素样肽例示的肠肽调节营养物吸收和粘膜上皮完整性，由此优化营养物吸收。 至少2种胃肠肽，即胰高血糖素样肽-I (GLP-I)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP)，发挥 肠降血糖素激素的功能，加强响应肠营养物信号的胰岛素分泌。
[0039] 在非糖尿病患者中，在食物进入口时，胰启动胰岛素分泌。随着食物行进入十二 指肠中，食物与十二指肠壁的直接接触产生肠降血糖素激素不依赖于葡萄糖的促胰岛素肽 (GIP)的分泌，在其它功能中其起作用以提高胰岛素自胰的分泌。GIP还促进空肠/回肠 中GLP-I的分泌，其也起作用以提高胰岛素自胰的分泌。远端空肠/回肠中的GLP-I分泌 显示了食物摄取后15-30分钟的峰（GIP/神经途经介导的），和食物摄取后90-120分钟的 第二个峰（由与空肠/回肠的直接食物接触介导的）。在2型糖尿病患者中，相对于正常， GIP的分泌是正常的，但是其效力是降低的，而GLP-I的分泌也是降低的。对于2型糖尿病 患者，调控肠激素诸如GLP-I的分泌是用于提供葡萄糖调节的方式。也可以通过本文中所 描述的方法和系统来影响其它激素，包括肽YY、生长素释放肽、胰岛素、和胰高血糖素。
[0040] 在本公开内容的一些方面，方法和系统包括调控多肽诸如胰高血糖素样 肽-I(GLP-I)或葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP)的量和/或分泌，其通过应用神经传导阻 滞，或者通过应用神经刺激，或者这两者的组合，如本文中所描述的，以促进葡萄糖调节。在 本公开内容的其它方面，如本文中所描述的方法和系统进一步包括施用影响葡萄糖调节的 药剂，其包含影响肠激素的药剂。所述施用药剂可以在没有或者存在神经阻滞和/或神经 刺激的情况中发生。
[0041] 在一些实施方案中，方法和系统包括对受试者的靶神经或器官应用间歇的电信 号，其中所述电信号选择为下调神经上的神经活性，而且在所述信号中断后恢复神经上的 神经活性；并对受试者的第二靶神经或器官应用第二间歇电信号，其中所述电信号选择为 上调或下调神经上的神经活性，而且在所述信号中断后恢复神经上的神经活性。
[0042] 在实施方案中，所述第一靶神经选自下组：前迷走神经、迷走神经的肝分支、迷走 神经的腹腔分支、和后迷走神经。在实施方案中，第二靶神经可以包括迷走神经的腹腔分 支，十二指肠、空肠、小肠、结肠和回肠的神经，和神经支配（enervating)胃肠道的交感神 经。在一些实施方案中，第一靶器官可以包括胃、食管、和肝。在一些实施方案中，第二靶器 官可以包括脾、十二指肠、小肠、空肠、结肠、或回肠。在一些实施方案中，排除胰上的电极放 置。
[0043] 在一些实施方案中，可以对靶神经诸如前迷走神经应用下调信号，而对第二靶神 经诸如迷走神经的内脏或腹腔分支应用上调信号。在一些实施方案中，可以对诸如脾、十二 指肠、小肠、空肠、结肠、或回肠等器官上安置的电极应用上调信号，而对迷走神经应用下调 信号。在一些实施方案中，可以响应检测出十二指肠中食物的存在或者响应血液葡萄糖升 高来应用上调信号。
[0044] A.消