为： (1) 按比例称取盐酸甲氯芬酯晶体和磷酸二氢钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0021] 实施例4:盐酸甲氯芬酯组合物的制备 组成为：本发明制备的盐酸甲氯芬酯晶体1重量份，磷酸二氢钠0. 07重量份。
[0022] 制备方法为： (1) 按比例称取盐酸甲氯芬酯晶体和磷酸二氢钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0023] 实施例5:盐酸甲氯芬酯组合物的制备 组成为：本发明制备的盐酸甲氯芬酯晶体1重量份，磷酸二氢钠〇. 08重量份。
[0024] 制备方法为： (1) 按比例称取盐酸甲氯芬酯晶体和磷酸二氢钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0025] 实施例6:盐酸甲氯芬酯组合物的制备 组成为：本发明制备的盐酸甲氯芬酯晶体1重量份，磷酸二氢钠〇. 09重量份。
[0026] 制备方法为： (1) 按比例称取盐酸甲氯芬酯晶体和磷酸二氢钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0027] 本发明制备的盐酸甲氯芬酯化合物的试验例： 试验药物： 实施例1制备的盐酸甲氯芬酯化合物； 对比例1 :按照专利CN103214382B实施例1制备的盐酸甲氯芬酯化合物； 对比例2 :按照专利CN103396328B实施例1制备的盐酸甲氯芬酯化合物。
[0028] 试验例1:吸湿性考察 本试验例分别在湿度80%和90%的条件下，各取样品lg置于电子天平上，定时记录 重量，以检测吸湿程度，结果见表1。
[0029] 表1吸湿性检测结果
通过试验结果可以看出，与现有技术相比，本发明制备的盐酸甲氯芬酯晶体不易吸湿， 稳定性好。
[0030] 试验例2:流动性试验 方法：分别取样，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使盐酸甲氯芬酯 从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出盐酸甲氯芬酯堆积层的斜 边与水平线的夹角(休止角9)。结果见表2所示： 表2盐酸甲氯芬酯的流动性试验结果
通过试验结果可以看出，与现有技术相比，本发明制备的盐酸甲氯芬酯晶体流动性明 显改善。
[0031] 试验例3:稳定性试验 将本发明实施例1制备的盐酸甲氯芬酯化合物和对比例1、对比例2按市售包装进行加 速稳定性考察（40°C±2°C，RH75%±5%)，结果见表3。
[0032] 表3盐酸甲氯芬酯化合物加速试验结果
通]Q：试验铦呆口」以宥出，与现有扠木相比，本友明制爸的盐酸中鳳分酷晶体在6个月考察期内水分含量明显降低，总杂及单杂含量低，稳定性好。
[0033] 对本发明实施例1及对比文件1、对比文件2进行了 24个月长期试验，结果发现本 发明制备的盐酸甲氯芬酯晶体水分含量控制在0. 10以内，明显低于现有技术，总杂及单杂 含量低，稳定性好。
[0034] 试验例4:临床不良反应监测试验 对本发明实施例1、对比例1、对比例2所提供的盐酸甲氯芬酯，进行临床试验，结果显 示实施例副反应率4%，对比例1副反应率89%，对比例2副反应率为78%，表明本发明副反应 率明显降低，提高了临床用药的安全性。
[0035] 试验例5:生物利用度试验 采用文献《盐酸甲氯芬酯胶囊在健康人体内的生物等效性研究》（中国药房2011年第 22卷第18期)方法，通过DASVer2.0软件计算主要药动学参数，评价实施例1、对比例1、 对比例2的生物利用度。实施例1、对比例1、对比例2的C_、AUC经对数转换后进行方差 分析，并进一步采用双单侧t检验和（1 一 2a)置信区间法进行评价，t_采用非参数检验 法。结果发现：本发明的盐酸甲氯芬酯晶型的(：_^1](：值优于对照药的盐酸甲氯芬酯晶型， 本发明药物在血浆中的消除半衰期t1/2大于对比例1、对比例2。表明本发明的盐酸甲氯芬 酯晶型具有更好的吸收特性和生物利用度。
【主权项】
1. 一种促进脑能量代谢的药物盐酸甲氯芬酯组合物，其特征在于，所述的组合物的组 成为：盐酸甲氯芬酯1重量份，磷酸二氢钠0. 05-0. 09重量份；所述的盐酸甲氯芬酯为晶 体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。2. 根据权利要求1所述的促进脑能量代谢的药物盐酸甲氯芬酯组合物，其特征在于， 所述的组合物的组成为：盐酸甲氯芬酯1重量份，磷酸二氢钠0. 06-0. 08重量份。3. 根据权利要求2所述的促进脑能量代谢的药物盐酸甲氯芬酯组合物，其特征在于， 所述的组合物的组成为：盐酸甲氯芬酯1重量份，磷酸二氢钠0. 07重量份。4. 根据权利要求1-3任一项所述的促进脑能量代谢的药物盐酸甲氯芬酯组合物，其特 征在于，所述的组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤： (1) 按比例称取盐酸甲氯芬酯晶体和磷酸二氢钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。5. 根据权利要求1所述的促进脑能量代谢的药物盐酸甲氯芬酯组合物，其特征在于， 所述盐酸甲氯芬酯的晶体制备方法包括以下步骤： 1) 将二甲基甲酰胺与水以1:4的体积比配制成混合溶液A ; 2) 取盐酸甲氯芬酯原料药，加入步骤1)所配制的混合溶液A，其中所述混合溶液A的 体积与盐酸甲氯芬酯的质量的比为l〇ml:lg，搅拌使全部溶解后向所得溶液中加入0. l%g/ ml活性炭脱色、过滤，得到澄清溶液； 3) 将异丙醚和异丙醇以5:1. 5的体积比配制成混合溶液B ; 4) 室温下，在功率为0. 6KW的超声场下向步骤2)所得的澄清溶液中加入混合溶液B， 其中混合溶液B的加入量为混合溶液A的体积的5倍，加毕关闭超声场，降温至0°C，静置3 小时，析出晶体，经干燥得到所述的盐酸甲氯芬酯化合物。
【专利摘要】本发明公开了一种促进脑能量代谢的药物盐酸甲氯芬酯组合物，属于医药技术领域。该组合物由盐酸甲氯芬酯和磷酸二氢钠制成，所述的盐酸甲氯芬酯为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本发明所提供的盐酸甲氯芬酯的新晶型不同于现有技术的晶型结构，通过试验验证，本发明所提供的盐酸甲氯芬酯晶型化合物较现有技术吸湿性、流动性得到明显的改善，水分及杂质含量极低，稳定性更好，为制剂的制备提供了方便。
【IPC分类】A61P25/26, C07C213/10, C07C219/06, A61K31/216
【公开号】CN105106189
【申请号】CN201510633052
【发明人】杨献美
【申请人】杨献美
【公开日】2015年12月2日
【申请日】2015年9月30日