合物加热回流 l〇h。反应结束后将反应液倒入25mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取4次，合并有机相。依 次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得 到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮=100:1. 〇,v/v)，收 集黄色集中洗脱带即得到Cleistanone的0-(哌啶基）乙基衍生物（IV)的黄色胶状固体 (212. 3mg, 61% ) 〇
[0031] :H NMR (500MHz, DMS〇-d6) 8 10. 58 (s, 2H) , 7. 36 (s, 2H) , 7. 30 (d, J = 10. 0Hz, 3H), 4. 20 (s, 1H) , 4. 12 (s, 4H) , 2. 68 (s, 4H) , 2. 51 (s, 8H) , 2. 34 (s, 1H) ,2.06(d,J = 9. 1Hz, 2H), 1. 99 (d, J = 5. 5Hz, 2H) , 1. 75 (s, 1H), 1. 57 (d, J = 8. 5Hz, 10H) ,1-51 (s, 1H), 1. 45 (d, J = 8. 0Hz, 5H), 1. 07 (s, 3H), L 〇l (s, 6H), 0. 99 (s, 3H), 0 .65 (s, 1H), 0. 35 (s, 1H).
[0032] 13CNMR(125MHz,DMS0-d6)S188. 11 (s)，170. 25 (s)，165. 46 (s)，163. 73 (s)，142. 8 4(s), 129. 97 (s), 127. 32 (s), 127. 54 (s), 117. 68 (s), 116. 17 (s), 114. 32(s), 69. 59 (s), 54. 43 (d, J = 16. 3Hz)，40. 76 (s)，34. 92 (s)，34. 84 (s)，30. 65 (s)，28. 33 (s)，26. 21 (s)，24. 37 ( d, J = 10. 4Hz), 23. 88 (s), 23. 41 (s), 21. 97 (s), 20. 48 (s), 19. 26 (s), 14. 11 (s).
[0033] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for C44H61N205:697. 4580 ;found:697. 4576。
[0034]
[0035] 实施例5组合物抗炎药效学研究
[0036] 试验材料
[0037] 1?昆明（KM)种小鼠：雄性，6周，18. 5-22. 5g，由江苏省实验动物中心提供。
[0038] 2.大鼠（Wistar):雄性，体质量140~160g，由江苏省实验动物中心提供。
[0039] 3.组合物32083001030533的制备：将30mg化合物III的粉末和70mg化合物IV 的粉末装入带盖的小管中并用涡轮搅拌仪混合即得到l〇〇mg组合物32083001030533。
[0040] 试验方法
[0041] 1.灌胃组合物32083001030533对小鼠耳部炎症的作用：取体质量18. 5~ 22. 5g健康雄性小鼠50只，随机分成5组，每组10只。分组为：组合物32083001030533 2. 5mg?kg\化合物III2. 5mg?kg\化合物IV2. 5mg?kg\阿司匹林组（200mg?kg3、 空白对照组（生理盐水）。各组分别灌胃给药，连续7d，第七天灌胃后lh，3组小鼠均在小鼠 右耳前、后面均匀涂二甲苯0.02mL，制备耳廓炎症模型。lh后后颈脱臼处死小鼠，沿耳廓基 线剪下两耳，用直径8_打孔器分别在两耳的同一部位打下圆耳片，称重精确到0.OOOlg。 立即用电子天平分别称质量，以左右两耳质量差作为肿胀度，并计算其肿胀度。
[0042] 肿胀度=右耳片重一左耳片重
[0043] 2.灌胃组合物32083001030533对大鼠琼脂性足肿胀的作用：取体质量140~ 160g健康雄性Wistar大鼠40只，随机分成5组。组合物32083001030533 2. 5mg.kg\化 合物III2. 5mg?kg\化合物IV2. 5mg?kg\阿司匹林组（200mg?kg3、空白对照组（生 理盐水）。分别灌胃给药，连续7d，第七天灌胃后lh，大鼠的右后足跎皮下注射lOg/L琼脂 0.lmL制备足肿急性炎症模型，用大鼠足容量测量仪测其右后足正常容积。致炎后l、5、8h 分别测量各鼠右后足容积，并计算肿胀度。
[0044] 肿胀度=右后足容积一左后足容积
[0045] 试验结果
[0046] 1、组合物32083001030533对小鼠耳部炎症的影响
[0047] 致炎后，各组小鼠右耳立刻出现高度红肿现象。阿司匹林组和组合物 32083001030533组对二甲苯所致的小鼠耳肿胀均有显著抑制作用，而化合物III和化合物 IV则对二甲苯所致的小鼠耳肿胀没有显著抑制作用，结果见表1。
[0048] 表1组合物32083001030533对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响
[0049]
[0050]
[0051] 与模型组比较*P〈0. 01
[0052] 2、组合物32083001030533对大鼠琼脂性足肿胀的影响
[0053] 注射琼脂后，各组大鼠足爪均有一定程度的肿胀现象。在肉眼观察下，模型组肿胀 发红最明显，阿司匹林组稍有肿胀无明显发红现象，组合物32083001030533组有肿胀无明 显发红现象。组合物32083001030533对大鼠足肿有显著抑制作用，而化合物III和化合物 IV则对大鼠足肿无显著抑制作用，见表2。
[0054] 表2组合物32083001030533对大鼠琼脂性足趾肿胀度的影响
[0055]
[0056] 与模型组比较*P〈0. 05
[0057] 结论：组合物32083001030533对二甲苯所致的小鼠耳肿胀有明显抑制作用；组合 物32083001030533对大鼠琼脂性足肿胀有明显抑制作用。而化合物III和化合物IV则对 二甲苯所致的小鼠耳肿胀无明显抑制作用；化合物III和化合物IV则对大鼠琼脂性足肿胀 无明显抑制作用。组合物32083001030533可以用于制备抗炎药物，化合物III和化合物IV 不能用于制备抗炎药物。
[0058] 实施例6本发明所涉及组合物32083001030533片剂的制备
[0059] 取2克组合物32083001030533,加入制备片剂的常规辅料18克，混匀，常规压片机 制成100片。
[0060] 实施例7本发明所涉及组合物32083001030533胶囊的制备
[0061] 取2克组合物32083001030533,加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉18克，混匀，装 胶囊制成100粒。
【主权项】
1. 一种组合物32083001030533,其特征为该组合物由化合物III和化合物IV组成，该 组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为30%和70%。2. 如权利妥求1所还的组合物32083001030533的制爸万法，具特祉为：将化合物III 的粉末和化合物IV的粉末按照质量百分数分别为30%和70%充分混合。3. 如权利要求1所述的组合物32083001030533在抗炎症药物中的应用。4. 如权利要求3所述的组合物32083001030533在抗炎症药物中的应用，其特征为：所 述炎症为无菌性炎症。5. 如权利要求4所述的组合物32083001030533在抗炎症药物中的应用，其特征为：所 述无菌性炎症为化学品刺激引起的。6. 如权利要求5所述的组合物32083001030533在抗炎症药物中的应用，其特征为：所 述化学品为二甲苯。7. 如权利要求5所述的组合物32083001030533在抗炎症药物中的应用，其特征为：所
【专利摘要】本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物32083001030533、制备方法及其在制备抗炎药物上的用途。本发明公开了一种组合物32083001030533及其制备方法。药理学实验表明，本发明的组合物32083001030533具有抗炎的作用，具有开发抗炎药物的价值。
【IPC分类】A61K31/335, A61P29/00, A61K31/4545
【公开号】CN105106209
【申请号】CN201510565917
【发明人】朱磊磊
【申请人】苏州贺澳德生物医药科技有限公司
【公开日】2015年12月2日
【申请日】2015年9月8日