示例性实施例所示出和描述的特征可与其它实施例的特征相结合。这些更改和变型将被包括在本发明的范围内。
[0052]本文所公开的系统和方法总体涉及CED装置，其具有各种用于减少或防止回流的特征。在一些实施例中，CED装置包括布置在远侧流体出口的近侧的组织容纳空间。在所述装置被插入到患者的目标区域中时，组织可被挤压到组织容纳空间中或被组织容纳空间夹住/扣住，由此形成能减少或防止从出口排出的流体超出组织容纳空间往近侧回流的密封。在一些实施例中，CED装置包括在远侧流体出口的近侧的子弹形鼻头。子弹形鼻头与周围组织形成良好的密封并有助于减少或防止输注流体的回流。
[0053]图1示出CED装置10的一个示例性实施例。所述装置10总体包括流体管道12和外鞘14。外鞘14可同轴布置在流体管道12外，以使流体管道12从外鞘14的远端16伸出。流体管道12和外鞘14的大小和尺寸可设定成使得在流体管道12的外表面和外鞘14的远端16的内表面之间形成组织容纳空间18。
[0054]流体管道12可限定出大致平行于所述装置10的中央纵轴线延伸的一个或多个流体管腔。流体管道12可包括流体入口(图1未示出)和流体出口 20。尽管在所示实施例中仅示出一个流体出口 20，但应理解所述装置可包括多个流体出口、多个流体入口和多个在其间延伸的流体管腔。流体入口可布置在所述装置10的近端，并且可允许流体管道12设置成与流体储器流体连通，例如经由一个或多个导管、栗、计量器、阀或其它合适的控制装置。这种控制装置可用于调节流体供送至所述装置10时所具有的压力或者供送至所述装置10的流体的流速或体积。
[0055]经流体入口供送至管道12的流体可被引导经过管道12的一个或多个内管腔并通过一个或多个流体出口 20被释放。流体出口 20的大小、形状和/或位置可设定为能控制流体的各种释放参数。例如，流体出口 20可构造成控制从所述装置10中释放的流体的方向、目标组织中的流体分布以及流体释放时所具有的速度或压力。在示例性实施例中，流体出口的大小可朝所述装置10的远端逐渐增大，这能有利地补偿沿装置长度形成的压力损失，以使从各个流体出口中释放出的流体均具有基本相同的压力。流体出口也可布置在围绕流体管道12周边的多个位置处，或者可形状设定成能控制流体的释放方向。
[0056]流体管道12和/或外鞘14可具有圆形的外横截面，这能有利地允许所述装置10在组织中转动，而不造成创伤或形成装置外部与周围组织之间的可能增加回流的较大间隙。流体管道12还可是柔性的，以允许该流体管道与其所插入的组织一同运动。尽管示出了大致圆柱形的流体管道12，但是流体管道12也可具有非圆柱形或多边形横截面。例如，如下文参照图7所述，流体管道12可以是微细加工出的端头，其包括具有方形或矩形横截面的基体，一个或多个流体通道布置在该基体上。外鞘14的内部可形状设定成基本对应于流体管道12的横截面。替代地，外鞘14可具有不同于流体管道12的外横截面形状的内横截面形状。例如，外鞘14可在其远端具有基本圆柱形的内横截面形状，而流体管道12可具有基本方形或矩形的外横截面形状，由此限定出流体管道12的外部和外鞘14的内部之间的组织容纳空间18。
[0057]如上所述，外鞘14可同轴布置在流体管道12外，以使流体管道12从外鞘14的远端16伸出。流体管道12的外表面和鞘14的内表面之间的间隙空间可限定出组织容纳空间18。例如，如图2所示，流体管道12可具有外直径D1，其小于外鞘14的内直径D2。直径D2超过直径Dl的程度可决定挤压到组织容纳空间18中或被组织容纳空间18所夹住的组织量。
[0058]在一些实施例中，可将粘接剂或其它填料布置在流体管道12和鞘14之间，从而将流体管道保持在相对于鞘的固定纵向位置处，并维持流体管道处于鞘的中心(例如以使组织容纳空间18绕流体管道周边具有均匀的宽度)。例如，组织容纳空间18可从鞘14的远端16往近侧延伸第一距离，在此位置之后的流体管道12和鞘14之间的间隙空间可被填充。在一些实施例中，鞘14可具有阶梯状、渐小、或其它类似形状的内部，以使间隙空间存在于鞘14的远侧部分且鞘14的近侧部分不存在间隙空间。
[0059]在示例性实施例中，外鞘14远端16的内直径可以比流体管道12的外直径大出约I μ m至约1000 μ m、约I μ m至约500 μ m、约I μ m至约200 μ m、或者约I μ m至约20 μ m。在示例性实施例中，外鞘14远端16的内直径可以比流体管道12的外直径大出约5%至约500%、约5%至约250%、约10%至约100%、或者约10%至约20%。在示例性实施例中，直径Dl可以是约50 μ m至约2000 μ m、约50 μ m至约1000 μ m、或者约50 μ m至约200 μ m。在示例性实施例中，直径D2可以是约51 μm至约5000 μm、约55 μπι至约1000 μm、或者约55μπι至约200 μπι。组织容纳空间18可沿外鞘14的全长延伸，或者仅沿外鞘的一部分延伸(例如沿约Imm至约100mm、约Imm至约50mm、或者约Imm至约1mm的外鞘最远侧部分延伸)。
[0060]流体管道12和外鞘14可由多种材料中的任何一种形成，包括聚对二甲苯复合物、硅橡胶复合物、聚氨酯复合物、PTFE复合物、硅酮复合物等等。
[0061]在一些实施例中，装置10可安装在支撑架(未示出)上，以给所述装置提供结构刚性并有助于插入目标组织。示例性的支撑架在2012年8月I日提交的题为"MULT1-DIRECT1NAL MICROFLUIDIC DRUG DELIVERY DEVICE〃的美国公开号2013/0035560中有示出和描述，其全文援引纳入本文。为了帮助组织穿透和导引，流体管道12的远端和/或支架的远端可以是渐细、尖锐和/或锋利的。在一些实施例中，流体管道12和/或支架可设有倒圆的无创伤端头，以便促成在不对组织造成创伤的情况下插入组织。支撑架可以是刚性或半刚性的，并且可由可降解的热塑性聚合物形成，其例如为可降解的热塑性聚酯或可降解的热塑性聚碳酸酯。在一些实施例中，支撑架可由聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)形成，并且可构造成在目标组织中可生物降解。这可有利地免除在将装置10定位于目标组织中之后移除支撑架的需要，从而消除干扰流体管道12定位的潜在可能。多种其它材料中的任何一种也可用来形成支撑架，包括硅或本领域已知的各种陶瓷、金属和塑料。支架可具有约100 μπι至约200 μπι的宽度，并且可具有根据目标组织的不同(例如根据目标组织所处深度的不同)而变化的长度。在一个实施例中，支架的长度在2cm和3cm之间。可采用多种技术来将流体管道12和/或外鞘14联结至支撑架，比如水滴的表面张力、粘接剂和/或生物相容的凡士林。
[0062]流体管道12、外鞘14和/或支撑架中的任一个均可含有或可浸渍有一定量的药物。替代地或附加地，这些部件的表面可涂覆有药物。示例性的药物包括消炎组分、增强药物渗透性的组分、缓释涂层等。在一些实施例中，装置10的一个或多个部件可涂覆或浸渍有皮质类固醇，比如地塞米松，其可防止注射部位周围的肿胀以及可因这种肿胀而导致的对流体递送模式的干扰。
[0063]装置10还可包括安装在流体管道12、鞘14或支架之中或之上的一个或多个传感器22。传感器22可包括温度传感器、pH传感器、压力传感器、氧传感器、张力传感器，可询问传感器、谷氨酸传感器、离子浓度传感器、二氧化碳传感器、乳酸传感器、神经传递素传感器或多种其它传感器类型，并且可给控制电路提供反馈，该控制电路继而可基于一个或多个感测到的参数来调节经装置10的流体递送。流体管道12、鞘14或支架之中或之上还可设有一个或多个电极24，其可用于将电能输送至目标组织，例如以便刺激目标组织或消融目标组织。在一个实施例中，在通过流体管道12递送药物的同时通过电极24输送电能。
[0064]图3是包括装置10的药物递送系统26的示意图。系统26包括含药流体的储器28，其通过控制阀32联结至栗30。当控制阀32打开时，储器28中的流体通过栗30在压力下被供送至压力调节器34，该压力调节器可调节流体被供送至装置10的压力。控制阀32、栗30和调节器34可操作性联结至控制器36，该控制器可包括微处理器和存储器，并且可构造成执行存储在非临时性计算机可读存储介质中的药物递送控制程序。控制器36可构造成打开或关闭阀32、打开或关闭栗30、改变栗30的输出压力和/或调节调节器34的压力设定点。控制器36还可通过反馈回路来接纳表征感测参数的信息，该反馈回路包括安装在装置10之中或之上的一个或多个传感器22。因此，响应于来自内置于装置10中的一个或多个传感器22的反馈，控制器36可使流体开始或停止流向装置10，增大或减小流体被供送至装置10的压力，等等。在一个实施例中，装置10包括测量装置10附近的流体压力的压力传感器22，控制器36构造成基于来自压力传感器22的反馈而将供流压力维持在基本恒定的水平。
[0065]装置10可用于药物CED，从而治疗大脑、脊椎、耳朵、神经组织或者人或动物身体其它部分的失调。在大脑中使用时，装置10可通过在正压下直接将药物输注到组织中而规避血-脑屏障(BBB)。装置10可提供许多优点，比如I)横截面积比CED中使用的传统针小；2)插入大脑时对组织的扰动比传统针少；3)能减少或消除沿已插入部分外侧的回流或逆流，这进而使装置10中的药物递送速率比传统针管高；4)在插入大脑期间流体递送管道12不发生阻塞或仅发生极轻微的阻塞；5)可设置穿过流体管道12的分别用于不同流体(药物)的多个管腔，这允许同时、依次或按程序递送多种药剂；6)装置10可能同时用作药物递送系统和用于测量局部组织特性的带传感器的探针，所述特性比如是但不限于压力、pH值、离子比浓度、位置和其它参数；以及7)装置10允许药物释放模式的方向控制。
[0066]使用时，如下文所述，装置10可功能性地附接至细长的插入载具、比如插管或针的远端，在所述插入载具之中或之上可形成通往所述装置的流体管道12流体入口的流体连接。这在涉及穿透较厚组织、例如穿过人类颅骨而插入的应用中可以是尤其有利的。
[0067]除了递送含药流体之外，装置10还可用于递送酶或其它材料以改变组织的可渗透性和改善药物在目标组织中的分布。例如，含药纳米颗粒往大脑组织中的穿透可通过至少一种大脑细胞外基质组分的酶消化和纳米颗粒往大脑组织中的颅内输注而加强。在另一实施例中，至少一种酶可在酶消化步骤期间固定至纳米颗粒表面。装置10可提供这样的能力，即基本以任何顺序、次序和/或时机递送例如能改变药物递送部位的酶和/或其它材料以及治疗材料，而无需使用不同递送装置和由此带来的潜在复杂性。
[0068]装置10还可用于活检组织，其例如通过以下步骤实现，即穿过流体管道12传递管心针或抓取工具至目标部位，然后将管心针或抓取工具连同其中的活检样本从目标部位一起取出。在一些实施例中，流体管道12可具有经过其延伸的较大直径的管腔用于活检目的，并具有形成在该较大直径的管腔周围的较小流体管腔。
[0069]装置10可用于在正压下将含药流体递送至目标组织区域。图4示出对流增强递送药物至患者大脑中的目标组织40的示例性方法。在适当的部位准备和清洁之后，可穿过患者的头皮和颅骨形成组织开口以露出大脑组织40。在形成组织开口之前或之后，可以可选地将支座安装至患者以在装置10被插入时支撑装置10，这对于长时间的植入尤其有用。
[0070]装置10可以可选地联结至插管(未示出)，该插管具有经微细加工的接口用于与装置10配合。可使用多种插管中的任一种，包括被构造成与导引式手术中的立体定向支架相配合的标准插管。在一些实施例中，插管可