esk Reference，（2006)。
[0098] 在一个实施方式中，第二活性剂静脉或皮下给药每天一次或两次，剂量为约1至 约1，OOOmg、约5至约500mg、约10至约375mg或约50至约200mg。第二活性剂的具体数量取 决于使用的特定试剂、待治疗的疾病类型、疾病的严重程度和阶段，和4-氨基-2-(2, 6-二 氧代-哌啶-3-基）_异吲哚啉-1，3-二酮的量，和同时对患者给药的任何可选的额外 的活性剂的量。在一个特定实施方式中，第二活性剂是利妥昔单抗、硼替佐米、奥利默森 (Geiiaseiise(s)、gm-csf、g-csf、epo、泰索帝、依立替康、达卡巴嗪、反式维甲酸、拓扑替 康、己酮可可碱、环丙沙星、地塞米松、长春新碱、阿霉素、C0X-2抑制剂、IL2、IL8、IL18、干扰 素、阿糖胞苷、长春瑞滨或其组合。
[0099] 在一个【具体实施方式】中，4-氨基-2-(2, 6-二氧代-哌啶-3-基）-异吲 哚啉-1，3-二酮联合利妥昔单抗对癌症患者给药。在一个【具体实施方式】中，4-氨 基-2-(2, 6-二氧代-哌啶-3-基）-异吲哚啉-1，3-二酮以约0. 1至约25mg每天的量联 合每周静脉输液375mg/m2的量的利妥昔单抗对癌症患者给药。
[0100] 在一个优选实施方式中，4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基）-异吲哚 啉-1，3-二酮单独给药或联合利妥昔单抗给药至罹患多种类型癌症的患者，包括但不限于 原发性中枢神经系统淋巴瘤（"PCNSL"）、原发性玻璃体视网膜淋巴瘤（"PVRL"）、眼内淋 巴瘤、中枢神经系统海蕾套细胞淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤、中枢神经系统实体瘤、中枢神 经系统癌性病况、套细胞淋巴瘤（"MCL")、中度分化型淋巴细胞性淋巴瘤、中度淋巴细胞性 淋巴瘤（"ILL"）、扩散性低分化淋巴细胞性淋巴瘤（"TOL"）、中央细胞性淋巴瘤、扩散性 小裂细胞淋巴瘤（"DSCCL"）、滤泡淋巴瘤、外套层淋巴瘤和可在显微镜下观察到的任何类 型的套细胞淋巴瘤（结节状、弥散、变晶和外套层淋巴瘤）。
[0101] 在另一实施方式中，4-氨基-2- (2, 6-二氧代-哌啶-3-基）-异吲哚啉-1，3-二 酮单独给药或联合第二活性成分例如长春花碱或氟达拉滨给药至罹患多种类型癌症的患 者，包括但不限于原发性中枢神经系统淋巴瘤（"PCNSL"）、原发性玻璃体视网膜淋巴瘤 ("PVRL"）、眼内淋巴瘤、中枢神经系统海蕾套细胞淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤、中枢神经系 统实体瘤、中枢神经系统癌性病况、套细胞淋巴瘤（"MCL")、中度分化型淋巴细胞性淋巴瘤、 中度淋巴细胞性淋巴瘤（"ILL"）、扩散性低分化淋巴细胞性淋巴瘤（"TOL"）、中央细胞性 淋巴瘤、扩散性小裂细胞淋巴瘤（"DSCCL")、滤泡淋巴瘤、外套层淋巴瘤和可在显微镜下观 察到的任何类型的套细胞淋巴瘤（结节状、弥散、变晶和外套层淋巴瘤）。
[0102] 在另一实施方式中，4-氨基-2-(2, 6-二氧代-哌啶-3-基）-异吲哚啉-1，3-二 酮联合下述第二活性成分给药：针对复发性或进行性脑肿瘤或神经母细胞瘤复发儿童患者 的替莫唑胺；用于复发性或进行性CNS癌症的塞来昔布、依托泊甙和环磷酰胺；针对复发性 或进行性脑膜瘤、恶性脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移瘤、复发性脑肿瘤或新诊断 的多形胶质母细胞瘤患者的替莫唑胺；针对复发性胶质母细胞瘤患者的伊立替康；针对脑 干胶质瘤儿童患者的卡铂；针对进行性恶性胶质瘤儿童患者的甲基苄肼；针对恶性脑肿瘤 预后差、新诊断或复发性多形胶质母细胞瘤患者的环磷酰胺；针对高等级复发性恶性胶质 瘤的Gliade丨:1<;针对间变性星形细胞瘤的替莫唑胺和他莫昔芬；或用于胶质瘤、胶质母细 胞瘤、间变性星形细胞瘤或间变性少突胶质细胞瘤的托泊替康。
[0103] 在另一实施方式中，GM-CSF、G-CSF或ΕΡ0在约5天内以约1至约750mg/m2/天的 量，优选的量为约25至约500mg/m2/天，更优选的量为约50至约250mg/m2/天，最优选的量 为约50至约200mg/m2/天以4或6周的周期皮下给药。在某一实施方式中，GM-CSF可以静 脉注射2小时约60至约500mcg/m2或皮下注射约5至约12mcg/m2/天的量给药。在一个具 体实施方式中，G-CSF可以初始lmcg/kg/天的量皮下给药并可以根据总粒细胞计数的升高 进行调整。G-CSF的维持剂量可以约300(对小一点的患者）或480mcg的量皮下给药。在 某一实施方式中，ΕΡ0可以每周3次10, 000单位的量皮下给药。
[0104] 本文还提供了提高抗癌药物或药剂的剂量，可以安全有效地对患者给药的方法， 该方法包括对患者（例如，人）给药4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基）-异吲哚 啉-1,3-二酮，或其药学上可接受的衍生物、盐、溶剂化物（例如，水化物）或前药。可 以通过该方法获益的患者是那些有可能经受用于治疗血液、皮肤、皮下组织、中枢神经系 统、淋巴结、脑、肺、肝、骨、肠、结肠、心、脏、胰腺、肾上腺、肾、前列腺、乳腺、结肠直肠或其组 合的特定癌症的抗癌药物有关的不良反应的患者。施用4 -氨基-2 - (2，6 -二氧代-哌 啶-3-基）-异吲哚啉-1，3-二酮会缓解或降低不良反应，后者是如此的严重以至于其否则 将限制抗癌药物的量。
[0105] 在一个实施方式中，4-氨基-2-(2, 6-二氧代-哌啶-3-基）-异吲哚啉-1，3-二 酮可口服给药，每天的量为约〇. 10至约150mg，优选的约0. 5至约50mg，更优选的约1至约 25mg，给药在与抗癌药对患者施用有关的不良反应发生之前、之间或之后进行。在一个特定 实施方式中，4-氨基-2-(2, 6-二氧代-哌啶-3-基）-异吲哚啉-1，3-二酮联合特定试剂 给药，例如肝素、阿司匹林、香豆素或G-CSF，以避免与抗癌药有关的不良反应，例如但不限 于中性粒细胞减少或血小板减少。
[0106] 在另一实施方式中，本文提供了用于治疗、预防和/或控制癌症的方法，其包括施 用本文提供的4-氨基-2- (2, 6-二氧代-哌啶-3-基）-异吲哚啉-1，3-二酮，或其药学上 可接受的盐、溶剂化物（例如，水化物）、立体异构体、络合物或前药，并配合常规治疗（例 如，在之前、之间或之后），包括但不限于，手术、免疫治疗、生物治疗、放疗或其它目前用于 治疗、预防或控制癌症的基于非药物的疗法。本文提供的4-氨基-2-(2, 6-二氧代-哌 啶-3-基）-异吲哚啉-1，3-二酮和常规治疗的联合使用可提供一种独特的治疗方案，其在 某些患者中出乎意料的有效。不局限于理论，我们相信在与常规治疗共同给予的时候，4-氨 基-2-(2, 6-二氧代-哌啶-3-基）-异吲哚啉-1，3-二酮可提供额外或协同效果。
[0107] 如别处讨论的，本文提供了降低、处理和/或预防与常规治疗包括但不限于手术、 化疗、放疗、激素治疗、生物治疗和免疫治疗等有关的不良反应或不期望的反应的方法。 4_氨基-2- (2, 6-二氧代-哌啶-3-基）-异吲哚啉-1，3-二酮和其它活性成分可在与常规 治疗有关的不良反应发生之前、之间或之后对患者给药。
[0108] 在一个实施方式中，4-氨基-2-(2, 6-二氧代-哌啶-3-基）_异吲哚啉-1，3-二 酮可以约0. 10至约150mg，优选的约0. 5至约50mg，更优选的约1至约25mg的量在常规 治疗的应用之前、之间或之后口服每日单独给药，或联合本文公开的第二活性剂（参见，例 如，第5. 2节）给药。
[0109] 5. 3. 2与務棺治疗一起伸用
[0110] 本文提供的化合物可被用于降低移植物抗宿主疾病（"GVHD"）的风险。从 而，本文提供了治疗、预防和/或控制癌症的方法，其包括联合移植治疗一起给予4-氨 基-2- (2, 6-二氧代-哌啶-3-基）-异吲哚啉-1，3-二酮，或其药学上可接受的盐、溶剂化 物（例如，水化物）、立体异构体、络合物或前药。
[0111] 正如本领域普通技术人员所知的，癌症的治疗通常基于疾病的阶段和机理。例如， 随着不可避免的白血病转化在癌症的某些阶段的发展，外周血干细胞、造血干细胞制剂或 骨髓的移植可能是必要的。4-氨基-2-(2, 6-二氧代-哌啶-3-基）-异吲哚啉-1，3-二酮 和移植疗法的联合使用提供了独特的和意想不到的协同作用。特别的，4-氨基-2-(2, 6-二 氧代-哌啶-3-基）-异吲哚啉-1，3-二酮表现出免疫调节活性，其在癌症患者中与移植疗 法同时给予时可以提供附加的或协同的效应。
[0112] 4-氨基-2- (2, 6-二氧代-哌啶-3-基）-异吲哚啉-1，3-二酮可以与移植治疗 联合作用，降低与移植的侵入性操作和移植物抗宿主的风险相关的并发症。本文提供了用 于治疗、预防和/或控制癌症的方法，包括在脐带血、胎盘血、外周血干细胞、造血干细胞 制剂或骨髓的移植之前、期间或之后给予患者（例如，人）4_氨基-2-(2, 6-二氧代-哌 啶-3-基）-异吲哚啉-1，3-二酮，或其药学上可接受的盐、溶剂合物（例如，水合物）、立体 异构体、包合物或前药。适用于本文中提供的方法中使用的干细胞的例子在R. Hariri等人 的美国专利公开号2002/012314U2003/0235909和2003/0032179中公开，其在此全文引入 作为参考。
[0113] 在一个本方法的实施方式中，在自体外周血移植之前、期间或之后对淋巴瘤患者 给药4-氨基-2-(2, 6-二氧代-哌啶-3-基）-异吲哚啉-1，3-二酮。
[0114] 在另一实施方式中，在干细胞移植后对复发性淋巴瘤患者给药4-氨 基-2-(2, 6-二氧代-哌啶-3-基）-异吲哚啉-1，3-二酮。
[0115] 5. 3. 3周期治疗
[0116] 在某些实施方式中，本文中提供的预防或治疗剂被周期地给予患者。周期治疗包 括一段时间的活性剂施用，随后休息一段时间，并重复该顺序施用。周期疗法可减少对一种 或多种治疗的耐受性，避免或减少治疗之一的副作用，和/或提高治疗的功效。
[0117] 因此，在一个【具体实施方式】中，4-氨基-2- (2, 6-二氧代-哌啶-3-基）-异吲哚 啉-1，3-二酮在休息期为约1周或2周的4到6周的周期中每天施用单一或分开的剂量。 该实施方式进一步允许给药周期的频率、数量和长度增加。因此，本文提供的另一种具体实 施方式包括以比单独给药时的通常周期更久的周期来给药4-氨基-2-(2, 6-二氧代-哌 啶-3-基）-异吲哚啉-1，3-二酮。在又一个【具体实施方式】中，以比通常会导致没有同时施 用第二活性成分的患者中剂量限制性毒性的更多数量的周期给药4-氨基-2-(2, 6-二氧 代-哌啶-3-基）_异吲哚啉-1，3-二酮。
[0118] 在一个实施方式中，4-氨基-2- (2, 6-二氧代-哌啶-3-基）-异吲哚啉-1，3-二酮 每日施用，连续3或4周，剂量约0. 10至约150mg/d，然后停顿1或2周。在一个特定实施 方式中，在4或6周的周期中，4-氨基-2- (2, 6-二氧代-哌啶-3-基）-异吲哚啉-1，3-二 酮给药的量为约1至约50mg/天，优选的量为约4mg/天，给药3到4周，然后休息1周或两 周。
[0119] 在一个优选实施方式中，在28天的周期中，对患有多种类型的癌症的患者给药 4_氨基-2-(2, 6-二氧代-哌啶-3-基）-异吲噪啉-1，3-二酮，剂量为约0· 5mg、lmg、2mg、 3mg或4mg每天，共21天，然后休息7天。在最优选的实施方式中，在28天的周期中对难治 性或复发性癌症患者给药4-氨基-2- (2, 6-二氧代-哌啶-3-基）-异吲哚啉-1，3-二酮， 剂量为约4mg每天，共21天，然后休息7天。
[0120] 在一个实施方式中，在4-6周的周期中，4-氨基-2-(2, 6-二氧代-哌 啶-3-基）_异吲哚啉-1，3-二酮和第二活性剂或成分口服给药，4-氨基-2-(2, 6-二氧 代-哌啶-3-基）-异吲哚啉-1，3-二酮的给药发生在第二活性成分给药之前30-60分钟。 在另一实施方式中，4-氨基-2-(2, 6-二氧代-哌啶-3-基）-异吲哚啉-1，3-二酮口服给 药，且第二活性成分静脉输液给药。
[0121] 在一个【具体实施方式】中，一个周期包括每天给药约0. 1至约25mg/天的4-氨 基-2-(2, 6-二氧代-哌啶-3-基）-异吲哚啉-1，3-二酮和约50至约750mg/m2/天的第 二活性成分，共3-4周，然后休息1或2周。
[0122] 在一个实施方式中，利妥昔单抗可以以375mg/m2的量作为额外的活性剂对患有多 种类型的癌症的患者给药。在一个优选实施方式中，利妥昔单抗可以以375mg/m2的量作为 额外的活性剂对难治性或复发性癌症患者给药。在一个优选实施方式中，一个周期包括每 天口服给药4-氨基-2- (2, 6-二氧代-哌啶-3-基）-异吲哚啉-1，3-二酮，共21天，然后 休息7天，并每周静脉输液给药375mg/m2的利妥昔单抗，共4周。
[0123] 通常，对患者施用联合治疗期间的周期的数量为约1至约24个周期，更典型的约 2至约16个周期，再典型的约4至约3个周期。
[0124] 5. 4药物组合物和剂铟
[0125] 药物组合物可以在个体的、单一单位剂型的制剂中使用。本文提供的药物组合物 和剂型包含4-氨基-2- (2, 6-二氧代-哌啶-3-基）-异吲哚啉-1，3-二酮，或其药学上可 接受的盐、溶剂化物（例如，水化物）、立体异构体、络合物或前药。本文提供的药物组合物 和剂型可进一步含有一种或多种赋形剂。
[0126] 本文提供的药物组合物和剂型还可以包含一种或多种额外的活性成分。从而，本 文提供的药物组合物和剂型包含在此公开的活性成分（例如，4-氨基-2-(2, 6-二氧代-哌 啶-3-基）-异吲哚啉-1，3-二酮和第二活性剂）。可选的第二或额外的活性成分的示例在 本文中公开（参见，例如，第5.2节）。
[0127] 本文所提供的单一单位剂型适于口服、粘膜（例如，经鼻、舌下、阴道、颊或直肠）、 肠胃外（例如，皮下、静脉内、推注、肌内或动脉内）、局部（如，滴眼剂或其他眼用制剂）、透 皮或经皮给药至患者。剂型的实例包括但不限于：片剂；囊片；胶囊剂，例如软弹性明胶胶 囊；扁囊剂；锭剂；含片；分散剂；栓剂；粉末；气雾剂（例如，鼻喷雾剂或吸入剂）；凝胶；适 合于口服或粘膜给药至患者的液体剂型，包括混悬剂（例如，水性或非水性液体悬浮液、油 包水乳剂或水包油液体乳剂）、溶液和酏剂；适于胃肠外施用至患者的液体剂型；适用于局 部给药的滴眼剂或其他眼用制剂；和无菌固体（例如，晶体或无定形固体），其可被重构以 提供适于非肠道给药至患者的液体剂型。
[0128] 本文所提供的组合物、形状和剂型种类通常取决于其用途。例如，在急性治疗疾 病中使用的剂型可以包含比在慢性治疗相同疾病中使用的剂型更多量的一种或多种活性 成分。同样地，肠胃外剂型可以包含比用于治疗相同疾病的口服剂型更少量的一种或多 种活性成分。本文涵盖的具体剂型彼此变化的这些和其他方法对于本领域技术人员而言 将是显而易见的。参见，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，第 18 版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
[0129] 典型的药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。合适的赋形剂对那些药学领域 技术人员而言是公知的，并且在本文中提供了合适的赋形剂的非限制性实例。一种特定的 赋形剂是否适于掺入药物组合物或剂型取决于多种本领域公知的因素，包括但不限于，其 中的剂型将被给予患者的方式。例如，口服剂型如片剂可含有不适合用于肠胃外剂型的赋 形剂。具体赋形剂的适合性也可取决于剂型中的特定活性成分。例如，某些活性成分的分 解可以由一些赋形剂例如乳糖所加速，或当暴露于水时被加速。含有伯胺或仲胺的活性成 分特别容易发生这种加速分解。因此，本文提供的药物组合物和剂型含有很少乳糖其它单 糖或二糖，如果有的话。如本文所用的术语"无乳糖"表示乳糖存在的量，如果有的话，不足 以在实质上增加活性成分的降解速率。
[0130] 本文所提供的无乳糖组合物可包含本领域公知的赋形剂，其在，例如，美国药典 (USP)25-NF20(2002)中有列举。一般来说，无乳糖组合物包含药学上相容的和药学上可接 受量的活性成分、粘合剂/填充剂和润滑剂。优选的无乳糖的剂型包含活性成分、微晶纤维 素、预胶化淀粉和硬脂酸镁。
[0131] 本文进一步提供了含有活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进一 些化合物的降解。例如，作为为了确定特性如贮存期限或制剂随时间的稳定性而模拟 长期贮存的手段，在药学领域中加入水（例如，5% )是广泛接受的。参见，例如，Jens T. Carstensen, Drug Stability :Principles&Practice，第二版，Marcel Dekker，NY，NY， 1995，pp. 379-80。实际上，水和热加速一些化合物的分解。因此，水对制剂的影响可以有很 大的意义，因为潮湿和/或湿度在制造、处理、包装、储存、运输和使用制剂的过程中经常遇 到。
[0132] 本文提供的无水药物组合物和剂型可使用含有无水或低湿度的成分和低水分或 低湿度的条件来制备。如果预期在制造、包装和/或存储过程中与水分和/或湿度发生实 质性接触的话，包含乳糖和至少一种含有伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选 是无水的。
[0133] 无水药物组合物应该以使得保持其无水性质的方式被制备和贮存。因此，无水组 合物优选使用已知防止暴露于水的材料包装，从而它们可以被包含在合适的制剂盒中。合 适的包装的实例包括但不限于密封的箱、塑料、单位剂量容器（例如，小瓶）、泡罩包装和条 带包装。
[0134] 本文提供了包含一种或多种化合物的药物组合物和剂型，通过所述组合物使得活 性成分以降低的速率分解。这样的化合物，它们在本文中称为"稳定剂"，包括但不限于抗氧 化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
[0135] 如赋形剂的量和类型一样，剂型中活性成分的量和具体类型可以根据不同因素而 有所不同，所述因素例如但不限于，其所要施用给患者的途径。然而，本文提供的典型剂型 包含约0. 10至约150mg的4-氨基-2-(2, 6-二氧代-哌啶-3-基）-异吲哚啉-1，3-二酮 或其药学上可接受的盐、溶剂化物（例如，水化物）、立体异构体、包合物或前药。典型的剂 型包含约 〇· 1、1、1· 5、2、2· 5、3、4、5、7· 5、10、12· 5、15、17· 5、20、25、50、100、150 或 200mg 的 量的4-氨基-2-(2, 6-二氧代-哌啶-3-基）-异吲哚啉-1，3-二酮或其药学上可接受的 盐、溶剂化物（例如，水化物）、立体异构体、包合物或前药。在一个【具体实施方式】中，优选的 剂型包含约 〇· 1、〇· 5、1、2· 5、3、4、5、7· 5、10、15、20、25 或 50mg 的量的 4-氨基-2-(2,6-二氧 代-哌啶-3-基）-异吲哚啉-1，3-二酮。典型的剂型包含从1至约lOOOmg、约5至约500mg、 约10至约350mg或约50至约200mg的量的第二活性成分。当然，抗癌药物的具体用量将取 决于所用的具体试剂、所治疗或控制的癌症种类和同时施用至患者的4-氨基-2-(2, 6-二 氧代-哌啶-3-基）-异吲哚啉-1，3-二酮和任何任选的额外活性剂的量。
[0136] 5. 4. 1 口 服剂铟
[0137] 适于口服给药的本文提供的药物组合物可作为分散剂型存在，例如但不限于， 片剂（例如，咀嚼片）、囊片、胶囊和液体（例如，风味糖浆）。该剂型含有预先确定量的 活性成分，并可通过药学领域技术人员熟知的方法进行制备。一般参见，Remington' s Pharmaceutical Sciences，第 18 版，Mack Publishing，Easton PA(1990)〇
[0138] 在一个实施方式中，优选的剂型是含有约0.5、1、2、3、4、5、10、15、20、25或50mg的 量的4-氨基-2- (2, 6-二氧代-哌啶-3-基）-异吲哚啉-1，3-二酮的胶囊或片剂。在一个
【具体实施方式】中，优选的胶囊或片剂剂型含有约1、2、3或4mg的量的4-氨基-2-(2, 6-二 氧代-哌啶-3-基）_异吲哚啉-1，3-二酮。
[0139] 本文所提供的的典型口服剂型通过按照常规药物配合技术将活性成分在紧密混 合物中结合至少一种赋形剂来制备。赋形剂可以采取多种形式，这取决于给药所需制剂的 形式。例如，适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于水、二醇、油、醇、调味剂、 防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型（例如粉剂、片剂、胶囊和囊片）的赋形剂的实例包 括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
[0140] 因为其易于给药，片剂和胶囊代表了最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下 使用固体赋形剂。如果需要，片剂可以通过标准水性或非水性技术进行包