载容器、皮下注射针、微 型累和控制系统的外壳，该外壳是便携的并且适合与患者的皮肤接触。包含在容器内部的 药物制剂可W是本教导的任何药物制剂，例如包含约6mg/mL至约lOmg/mL的巧塞米或其药 物可接受的盐、水合物或醋，W及含浓度大于或等于约50mM的Ξ(径甲基）氨基甲烧的药 物可接受的缓冲剂的药物制剂，其中Ξ(径甲基）氨基甲烧与巧塞米的摩尔比大于或等于 1. 65,该药物制剂具有约7. 2至约8的抑值，并且是等渗的。
[0087] 在某些实施方案中，该医疗器械可W具有整体结构。运种医疗器械可单次使用或 一次性使用。在具体实施方案中，该医疗器械可W是组合式结构。在运种医疗器械中，可W 存在一次性或重复使用的部分或组件。例如，限定或包括容器的外壳可W是该医疗器械的 一次性或重复使用的组件。在一些实施方案中，限定或包括容器的一次性或重复使用的外 壳可W包含本教导的药物制剂。在多个实施方案中，皮下注射针可W是该医疗器械的一次 性组件。
[0088] 当施用时，对于具体的疾病状态、病况或病症的治疗或抑制，可W理解的是，有效 的剂量可W根据许多因素如使用的具体化合物或治疗组合、施用方式、和被治疗病况的严 重程度，W及与被治疗个体有关的各种身体因素而变化。在治疗应用中，可W对已经患有例 如细菌感染的疾病患者提供足够治愈或至少部分改善该疾病和其并发症的症状的量的本 教导的化合物或治疗组合。用于具体个体治疗的剂量通常必需由主治医师主观确定。设及 到的变量包括患者的具体病况和其状态、及身高、年龄和反应类型。
[0089] 本文所述的化合物和治疗组合可W肠道外施用。运些活性化合物或其药物可接受 的盐、水合物或醋的溶液或悬浮液可W在与如径基-丙基纤维素的表面活性剂适当混合的 水中制备。分散液还可W在丙Ξ醇、液体聚乙二醇W及其在油类中的混合物中制备。对于 肠道外施用的液体载体的实例包括水、醇类（包括一元醇和多元醇，例如乙二醇）和它们的 衍生物、化及油类（例如，分馈的挪子油和花生油）。对于肠道外施用，该载体可W是油醋， 如油酸乙醋和肉豆違酸异丙醋。无菌的液体载体W无菌的液体形式的组合物用于肠道外施 用。
[0090] 在某些实施方案中，肠道外的制剂可W包括防腐剂W抑制微生物的生长。然而，在 一些实施方案中，肠道外的制剂是没有防腐剂的。在具体实施方案中，肠道外的制剂可W 包括缓冲剂W及本文中提到的其他合适的添加剂，如增溶剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、调味 剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂W及渗透调节剂。
[0091] 适用于注射的药物形式可W包括无菌的水溶液或分散液和用于无菌的可注射溶 液或分散液的临时配制的无菌的粉剂。在某些实施方案中，该药物形式是无菌的并且其粘 性允许其流过注射器。在制备和储存条件下，该药物形式应该是稳定的，例如，如果需要，保 存W如细菌和真菌的防微生物的污染行为。该载体可W是溶剂或分散介质，其含如水、乙 醇、多元醇（例如，丙Ξ醇、丙二醇和液体聚乙二醇）的液体及其合适的混合物W及植物油。
[0092] 尽管本教导可W提供方法和药物制剂，其可W获得一个或多个用于巧塞米皮下施 用所需要的特征，例如，该药物制剂的某些特征处于生理抑值或接近生理抑值，和/或是 等渗的或基本上等渗的，对于患者的静脉内施用和其他类型的肠道外施用也可是所需的， 并且在本教导所述的范围内。
[0093] 提供了W下实施例W进一步说明并促进本教导的理解，并且W下实施例不意于W 任何方式限制本发明。 实施例
[0094] 用于实施例的材料、设备和步骤如下。
[0095] 材料
[0096]
[0097] 对于实施例5-7,记录了W下关于材料的变化。
[0098]
[0101] 步骤
[0102] 1.憐酸盐缓冲剂的制备
[0103] lOOmM憐酸二氨钢：在分析天平上精确称量24.Og的量的无水憐酸二氨钢，分送到 化的容量瓶中，并溶解于DI水。用水将该烧瓶装满至容量（volume)并颠倒W彻底混合。 所得溶液的抑值为4. 55。
[0104] lOOmM憐酸氨二钢：在分析天平上精确称量28. 4g的量的无水憐酸氨二钢，分送到 化的容量瓶中，并溶解于DI水。用水将该烧瓶装满至容量并颠倒W彻底混合。所得溶液的 抑值为9. 20。
[0105] lOOmM憐酸钢：在分析天平上精确称量3.地的量的十二水合憐酸钢，分送到lOOmL 的容量瓶中，并溶解于DI水。用水将该烧瓶装满至容量并颠倒W彻底混合。所得溶液的pH 值为12. 32。
[0106] 通过将适当体积的组分溶液组合来制备lOOmM憐酸盐溶液，W产生0. 1单位增量 的抑值为7. 0、7. 2和7. 5-8. 5的缓冲剂。
[0107] 2.Tris缓冲剂的制备
[0108] 200mMTris肥1 :在分析天平上精确称量15.地的量的Tris肥1，分送到500血的 容量瓶中，并溶解于DI水。用水将该烧瓶装满至容量并颠倒W彻底混合。所得溶液的抑 值为4. 45。
[0109] 200T;ris碱：在分析天平上精确称量12.Ig的量的Tris碱，分送到500血的容量瓶 中，并溶解于DI水。用水将该烧瓶装满至体并颠倒W彻底混合。所得溶液的抑值为10. 60。
[0110] 通过将适当体积的组分溶液组合制备200mM的Tris溶液，W生成0. 1单位增量的 抑值为 6. 7、6. 9、7. 1-7. 7、7. 9、8. 1、8. 3 和 8. 5 的缓冲剂。
[011。 3. 0.Img/mL巧塞米溶液的制备
[0112]将约40mg的量的巧塞米分送到13个锥形管的每一个中，并用适当体积的lOOmM的憐酸氨二钢或所需的目标抑值的缓冲剂溶解至lOmg/血。必要时，使用lOOmM的憐酸二 氨钢、憐酸氨二钢或憐酸钢将产生的所得溶液调节至0. 1增量的7. 0、7. 2和7. 5-8. 5的目 标抑值。使用适当的抑值缓冲剂将所有溶液稀释至0.Img/血巧塞米。
[011引 4. 20mg/mL巧塞米溶液的制备
[0114] 将约lOOmg的量的巧塞米分送到13个锥形管的每一个中，并用适当体积的200mM 的Tris碱或足够高的抑值缓冲剂（即大于抑值8. 0)溶解至40mg/mL。必要时，使用200mM 的Tris肥1或IN盐酸将所得溶液调节至0. 1增量的6. 7、6. 9、7. 1-7. 7、7. 9、8. 1、8. 3和 8. 5的目标抑值。具体地，需要加入肥1W获得6. 7和6. 9的抑值。使用适当的抑值缓 冲剂将所有溶液稀释至20mg/血巧塞米。
[0115] 5. 8mg/mL巧塞米溶液的制备
[0116] 将约200mg的量的巧塞米分送到3个锥形管的每一个中，并用适当体积的200mM 的Tris碱溶解至20mg/血。必要时，使用200mM的Tris肥1或IN盐酸将所得溶液调节至 7. 0、7. 5和8.0的目标抑值。具体而言，需要加入肥1W获得7.0的抑值。使用适当的抑 值缓冲剂将所有溶液稀释至最终目标浓度8mg/血的巧塞米。在制备时，将样品通过0. 2μm 的尼龙过滤器过滤。
[0117] 6.溶液重量摩尔渗透压浓度的测量
[0118] 通过凝固点下降测量各个样品的50μL等分试样的重量摩尔渗透压浓度值。
[011引 7.流动相的制备
[0120] 流动相Α，0. 1%甲酸水溶液：将约1900mL体积的去离子水分送至化容量瓶中。加 入的甲酸后，将水加入烧瓶至容量并颠倒若干次W彻底混合。将所得溶液通过0. 45μm 的尼龙过滤器过滤。
[0121] 流动相B，0. 1%甲酸甲醇溶液：将约1900mL体积的甲醇分送至化容量瓶中。加入 的甲酸后，将甲醇加入烧瓶至容量并颠倒若干次W彻底混合。将所得溶液通过0.45μm的尼龙过滤器过滤。
[0122] 8.用于HPLC的线性标准品的制备
[0123] 在分析天平上精确称量5mg的量的巧塞米并分送到的容量瓶中。用甲醇稀释 剂将固体溶解并将烧瓶装满至容量，W产生Img/mL的储备溶液。如下表所述，由储备溶液 制备线性标准品。
[0124]
阳1巧]连施例1.夫缓冲的快集乂研究
[012引研究旨在确定肥1比巧塞米的适当比例，W产生7. 5至8. 5的目标抑值的水溶液。 通过将各个80mg的巧塞米分送到9个管中制备9个样品。向每个管中加入过量的氨氧化 钢，相当于每1μmol的巧塞米2. 48μmol碱，W确保当加入盐水时实现完全溶解。向所得 的溶液中加入适当体积的盐水，祀向8mg/mL浓度。向每个样品中加入各体积的10N盐酸， W试图获得抑值7. 5至8. 5的溶液。该研究结果概括于下表1中。
[0127] 表1.结果概括 [012 引
[0129] 仅在样品3和4中获得了 7. 5至8. 5的目标抑值的透明溶液，其处在所需要范围 的高端。此外，可W观察到，如样品4和5间的抑值差异所证明的，加入酸的量的很小变化 会导致固体的沉淀和抑值不成比例的下降。运些结果表明，由于加入非常相似的摩尔当量 的酸后获得的高度变化的抑值，在所需的抑值范围的低端制备未缓冲巧塞米溶液或许是 不可行的。 。130]连施例2.缓冲的快集乂研究
[013。 研究旨在确定缓冲剂是否能提高7至8. 5的抑值的巧塞米的抑值稳定性，W及 在制备饱和巧塞米溶液时，何种缓冲剂强度对于保持标称抑值是必需的。因此，在7. 0至 8. 5的目标范围内的抑值和选自150mM至500mM的缓冲剂浓度下评价憐酸钢缓冲剂、憐酸 钟缓冲剂和化is缓冲体系。
[0132] 制备样品使其完全溶解，即使不是预期的那样，但会产生约30mg/血的目标浓度 的巧塞米，并且在配制后，立即测量抑值。该结果概括于下表2。
[0133] 表2.时间零点的结果概括
[0134]
[0135] 在环境条件24小时后，将样品离屯、W使任何不溶解的固体成丸，并检测所得上清 液的抑值，W及通过HPLC检测浓度。该结果概括于下表3中。
[0136] 表3. 24小时后的结果概括
[0137]
[0138] 1加入巧塞米之前计算目标抑值下的缓冲剂的离子强度。
[0139] 该结果表明缓冲剂的同一性和强度均对所得溶液浓度具有显著影响。对于憐酸盐 缓冲体系，观察到减小缓冲剂强度会导致巧塞米溶解度相应的提高的趋势。该趋势表现为 与该缓冲溶液的离子强度有关系。
[0140] 观察Tris缓冲体系W保持溶液的抑值，其与多个已评估的憐酸盐缓冲体系相比 更接近标称值，即使Tris溶液中巧塞米的溶液浓度明显较高。更具体地，该结果表明，可W 获得最高约32mg/mL的巧塞米溶液的浓度。此外，在可比的