抑值和离子强度下，与憐酸盐 缓冲溶液相比，抑值7. 5的化is溶液能够保持明显较高的溶液浓度。
[0141] 连施例3.缓冲的快集乂研究-地估淑兩
[0142] 在环境溫度下进行研究，W评价pH值6. 7至8. 5的20mg/mL巧塞米Tris-缓冲溶 液的化学稳定性和物理稳定性。虽然实施例2中的结果表明可W获得溶液浓度约32mg/mL 的巧塞米，并且在该浓度下运些样品是不饱和的，但选择可能更适合于药物制剂的较低浓 度用于评价。
[0143] 将约lOOmg的量的巧塞米分送到13个锥形管的每一个中，并用具有8至8. 5的抑 值的适当体积的200mM化is碱或200mM化is缓冲剂稀释至40mg/血。必要时，使用200mM 的Tris肥1或IN肥1将所得溶液调节至0. 1单位增量的6. 7、6. 9、7. 1至7. 7、7. 9、8. 1、 8. 3和8. 5的目标抑值。使用适当的抑值缓冲剂将所有溶液稀释至20mg/mL巧塞米。审U 备时，样品通过HPLC分析浓度和纯度，并分析抑值。在环境溫度下储存样品，W及随后在 储存24和48小时后分析。浓度和抑值分别概括于表4和表5。
[0144] 表4. 48小时内巧塞米浓度的概括
[0145]
[0146] 表5. 48小时内溶液抑值的概括
[0147]
[014引48小时内没有观察到样品浓度下降。所有抑值在初始值的0. 1单位内。 。"引连施例4.缓冲的快集乂研究-庶期储存条件
[0150] 在通常遇到的储存条件（即-20°(：、2°(：-8°(：、25°(：和40°(：)下短期暴露后，进行研 究W评价在抑值7. 0、7. 5和8. 0的化is-缓冲溶液中巧塞米的化学稳定性和物理稳定性。 将约200mg的量的巧塞米分送到3个锥形管的每一个中，并且用适当体积的200mM的Tris 碱溶解至20mg/mL。必要时，使用200mM的化is-HCl或IN盐酸将所得溶液调节至7. 0、7. 5 和8. 0的目标抑值。使用适当的抑值缓冲剂将所有溶液稀释至8mg/血巧塞米的最终目 标浓度。制备时，将样品通过0. 2μm的尼龙过滤器过滤，并通过HPLC分析浓度和纯度，并 且分析抑值和重量摩尔渗透压浓度。在各种条件下储存各个样品的等分试样，随后过滤， 并在储存24和48小时后分析。该结果概括于下表6-8。
[0151] 表6 . 48小时内巧塞米浓度的概括
[0152]
[0153] *异常样品浓度，可能由于稀释错误。
[0154] 表7. 48小时内溶液抑值的概括
[0155]
[0156] 表8. 48小时内溶液重量摩尔渗透压浓度的概括
[0157]
[0158] 48小时中没有观察到巧塞米浓度下降。所有抑值在初始值的0.1单位内。此外， 48小时内该溶液的重量摩尔渗透压浓度是一致的。如对于商购产品所观察到的相同，运些 结果表明Tris-缓冲的巧塞米溶液不易受低溫诱导的沉淀的影响。 阳15引 连施例5.缓冲的快集乂研究-长期储存条件
[0160]在20°C、2°C-8°C、25°C和40°C的溫度下储存时，进行长期稳定性研究，W评价抑 值7. 0、7. 4和8. 0的Tris-缓冲（25mM、50mM和lOOmM)的等渗溶液中8mg/mL的巧塞米的 化学稳定性。储存3个月后，将样品从它们各自的储存条件移走并平衡至室溫，过滤，并通 过HPLC测量上清液的浓度和纯度，W及测试上清液的抑值和重量摩尔渗透压浓度。该结 果概括于下表9-表11且大致概括于图1。
[0161] 表9.在lOOmMTris中分析的概括
[0162]
[016引 表10.在50mMTris中分析的概括
[0164]
[016引表11.在25mMTris中分析的概括[0166]
[0167]储存3个月后，在任何样品中没有观察到巧塞米浓度、抑值、重量摩尔渗透压浓度 或视觉外观上的变化。 阳16引 连施例6.缓冲的快集乂研究-加巧储存条件
[0169] 在70°C下储存时进行研究，W评价抑值7. 0、7. 4和8. 0的Tris-缓冲（25mM、50mM 和lOOmM)的等渗溶液中8mg/mL的巧塞米的化学稳定性。储存3个月后，将样品从储存条 件下移走并平衡至室溫，过滤，并通过HPLC测量上清液的浓度和纯度，W及测试抑值和重 量摩尔渗透压浓度。该结果概括于下表12-14和图2A-2C、3A-3C、和4A-4C。
[0170] 表12.在lOOmMTris中分析的概括
[0171]
[0174] 表14.在25mMTris中分析的概括
[0175]
[0176] 在70°C下储存3个月后，巧塞米的浓度和抑值显著降低，重量摩尔渗透压浓度略 微增加，并且样品在颜色上观察为深栋色。 阳177] 连施例7.缓冲的快集乂研究-热力灭荫条件
[017引预先在2°C-8°C中储存1个月，进行研究，W评价抑值7. 4的lOOmM和50mM Tris-缓冲溶液中的8mg/mL巧塞米的干热灭菌。在120°C消毒1小时之前和之后，将溶液 一式Ξ份分析浓度和纯度。
[0179] 表15.热力灭菌之前和之后的浓度的概括
[0180]
[0181] 概括于上表15中的结果表明，对于本教导的药物制剂的终端灭菌，热力灭菌是可 行的方法。
[0182] 本教导包括不脱离其主旨或本质特征的其他具体形式的实施方案。因此，在各个 方面，前述的实施方案应被认为是说明性的而非限制本文所述的教导。因此通过所附权利 要求而非通过上文所描述来确定本发明的保护范围，并且落入所述权利要求的意义和等同 的范围之内的所有变化都意图包含在本文中。
【主权项】
1. 治疗患有或表现出水肿、高血压或心力衰竭的症状的患者的方法，所述方法包括： 向患者施用药物制剂，其中所述药物制剂包含： 呋塞米或其药物可接受的盐、水合物或酯；以及 包含三（羟甲基）氨基甲烷的药物可接受的缓冲剂，其中所述药物制剂中的三（羟甲 基）氨基甲烷的浓度大于或等于约50mM; 其中所述药物制剂具有约7至约8. 5的pH值以及三（羟甲基）氨基甲烷与呋塞米的 摩尔比大于1。2. 如权利要求1所述的方法，其中所述药物制剂是等渗的。3. 如权利要求1或2所述的方法，其中三（羟甲基）氨基甲烷与呋塞米的摩尔比大于 或等于2。4. 如权利要求1或2所述的方法，其中所述药物制剂中三（羟甲基）氨基甲烷的浓度 为约50mM至约250mM。5. 如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述药物制剂具有约7. 2至约8的pH 值。6. 如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述药物制剂中咲塞米的量为约6mg/ mL至约 10mg/mL。7. 如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中施用包括皮下施用所述药物制剂。8. 如权利要求7所述的方法，其中皮下施用包括使用栗装置。9. 如权利要求8所述的方法，其中所述栗装置是贴片装置。10. 如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中施用包括静脉内施用所述药物制剂。11. 治疗患有或表现出水肿、高血压或心力衰竭的症状的患者的方法，所述方法包括： 使用贴片装置向患者皮下施用药物制剂，所述药物制剂包含： 咲塞米，或其药物可接受的盐、水合物或酯，其中所述药物制剂包含约6mg/mL至约 10mg/mL的咲塞米；和 包含三（羟甲基）氨基甲烷的药物可接受的缓冲剂，其中所述药物制剂中的三（羟甲 基）氨基甲烷的浓度大于或等于约50mM; 其中三（羟甲基）氨基甲烷与呋塞米的摩尔比大于或等于1. 65,以及所述药物制剂具 有约7. 2至约8的pH值并且是等渗的。12. 药物制剂，其包含： 呋塞米或其药物可接受的盐、水合物或酯；和 包含三（羟甲基）氨基甲烷的药物可接受的缓冲剂，其中所述药物制剂中的三（羟甲 基）氨基甲烷的浓度为大于或等于约50mM， 其中三（羟甲基）氨基甲烷与呋塞米的摩尔比大于或等于1，以及所述药物制剂具有约 7至约8. 5的pH值并且是等渗的。13. 如权利要求12所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含约6mg/mL至约10mg/mL的 呋塞米。14. 如权利要求12或13所述的药物制剂，其中所述药物制剂具有约7. 2至约8的pH 值。15. 如权利要求12至14中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂在室温下基本上 保持pH值稳定至少1年。16. 如权利要求12至14中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂在室温下基本上 保持API稳定至少1年。17. 如权利要求12至14中任一项所述的药物制剂，其中当暴露于约70°C的温度3个 月时，所述药物制剂与除了三（羟甲基）氨基甲烷与呋塞米的摩尔比为约1:1以外基本上 相同的药物制剂相比，表现出提高的pH值稳定性。18. 如权利要求12至14中任一项所述的药物制剂，其中当暴露于约70°C的温度3个 月时，所述药物制剂与除了三（羟甲基）氨基甲烷与呋塞米的摩尔比为约1:1以外基本上 相同的药物制剂相比，表现出提高的API稳定性。19. 如权利要求12至14中任一项所述的药物制剂，其中当暴露于光时，所述药物制剂 与除了三（羟甲基）氨基甲烷与呋塞米的摩尔比为约1:1以外基本上相同的药物制剂相 比，表现出提高的API稳定性。20. 如权利要求12至14中任一项所述的药物制剂，其中在终端灭菌条件下，所述药物 制剂与除了三（羟甲基）氨基甲烷与呋塞米的摩尔比为约1:1以外基本上相同的药物制剂 相比，表现出提高的API稳定性。21. 如权利要求12至14中任一项所述的药物制剂，其中在室温下，所述药物制剂与除 了三（羟甲基）氨基甲烷与呋塞米的摩尔比为约1:1以外基本上相同的药物制剂相比，在 两年内表现出提尚的API稳定性。22. 如权利要求12至14中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂被装载于栗装 置。23. 如权利要求19所述的药物制剂，其中所述栗装置是贴片装置。
【专利摘要】本教导涉及呋塞米的液体药物制剂，其中所述药物制剂包括摩尔过量的三(羟甲基)氨基甲烷比呋塞米，具有7至8.5的pH值，和大于或等于约50mM的三(羟甲基)氨基甲烷的浓度。本教导可提高包含呋塞米的液体药物制剂的稳定性和该种药物制剂用于皮下施用或递送的适用性。
【IPC分类】A61K31/341
【公开号】CN105431145
【申请号】CN201480031207
【发明人】斯科特·A·迈克尔斯, 皮尔特·曼特恩戴姆, 格伦·R·拉森
【申请人】Sc医药品有限公司
【公开日】2016年3月23日
【申请日】2014年4月3日
【公告号】CA2908935A1, EP2981258A1, US20160051507, WO2014165660A1