地，空腹血浆葡萄糖浓度的改善是空腹血浆葡萄糖浓度的降低。特别地，降低 意味着血浆葡萄糖浓度达到正常血糖值或至少逼近这些数值。
[0051 ]特别地，HbAlc值的改善是HbAlc值的降低。特别地，HbAlc值的降低意味着HbA lc值降 低到低于6.5%或7%，例如在治疗至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个 月、至少6个月或至少1年后。
[0052]本发明的药物组合物可以作为用二甲双胍或/和其药学可接受盐治疗的附加 (add-on)施用。二甲双胍是1，1_二甲基双胍(CAS号657-24-9)的国际非专有名称。在本发明 中，术语"二甲双胍"包括任何其药学可接受盐。
[0053] 在本发明中，可以口服施用二甲双胍。技术人员已知适合于通过口服施用治疗2型 糖尿病的二甲双胍配制剂。可以以足以诱导治疗效果的量对有此需要的患者施用二甲双 胍。二甲双胍可以以至少I.Og/天或至少1.5g/天的剂量施用。对于口服施用，二甲双胍可以 配制成固体剂量形式，诸如片剂或丸剂。二甲双胍可以用合适的药学可接受载体、佐剂或/ 和辅助物质配制。
[0054]在本发明中，术语"附加"、"附加治疗"、〃附加疗法"和"在…基础上(on top of)" 指用二甲双胍和本发明的组合物治疗2型糖尿病，如本文中描述的。本发明的组合物和二甲 双胍可以通过不同施用路径施用。二甲双胍可以口服施用，并且本发明的组合物可以胃肠 外施用。
[0055] 要通过本发明的组合物治疗的患者可以是患有2型糖尿病的患者。
[0056] 要通过本发明的组合物治疗的患有2型糖尿病的患者可以是患有2型糖尿病的患 者，其中2型糖尿病通过仅用二甲双胍治疗不能充分控制，例如通过用二甲双胍治疗至少2 或至少3个月，例如以至少I .Og/天或至少1.5g/天二甲双胍的剂量。特别地，2型糖尿病在开 始用本发明的组合物治疗时通过仅用二甲双胍治疗不能充分控制。
[0057] 要通过本发明的组合物治疗的患有2型糖尿病的患者可以是患有2型糖尿病的患 者，其中2型糖尿病通过仅用甘精胰岛素治疗不能充分控制，例如通过用甘精胰岛素治疗至 少2或至少3个月。特别地，2型糖尿病在开始用本发明的组合物治疗时通过仅用甘精胰岛素 治疗不能充分控制。
[0058] 要通过本发明的组合物治疗的患有2型糖尿病的患者可以是患有2型糖尿病的患 者，其中2型糖尿病通过仅用利西拉来治疗不能充分控制，例如通过用利西拉来治疗至少2 或至少3个月。特别地，2型糖尿病在开始用本发明的组合物治疗时通过仅用利西拉来治疗 不能充分控制。
[0059] 要通过本发明的组合物治疗的患有2型糖尿病的患者可以是患有2型糖尿病的患 者，其中2型糖尿病通过仅用二甲双胍和甘精胰岛素，或仅用二甲双胍和利西拉来治疗不能 充分控制，例如通过治疗至少2或至少3个月。特别地，2型糖尿病在开始用本发明的组合物 治疗时通过仅用二甲双胍和甘精胰岛素，或仅用二甲双胍和利西拉来治疗不能充分控制。
[0060] 在本发明中，本文中描述下述患者，若描述血液葡萄糖浓度的至少一种生理学参 数（即HbAlc值、餐后血浆葡萄糖浓度、餐后血浆葡萄糖偏移或/和空腹血浆葡萄糖浓度)超 过正常血糖值，那么其2型糖尿病没有充分控制。特别地，其2型糖尿病没有充分控制的患者 可以具有：
[0061] (i)范围为7%至10%或甚至更大的HbAlc值，
[0062] (ii)至少2mmol/L的餐后葡萄糖偏移，特别是餐后2小时葡萄糖偏移，
[0063] (iii)至少lOmmol/L的餐后血浆葡萄糖浓度，特别是餐后2小时葡萄糖浓度，或/和
[0064] (iv)至少7. Ommol/L或8. Ommol/L的空腹血衆葡萄糖。
[0065] 要通过本发明的组合物治疗的患有2型糖尿病的患者可以是肥胖患者。在本发明 中，肥胖患者可以具有至少30kg/m2、至少31kg/m 2、至少32kg/m2或至少33kg/m2的体重指数。
[0066] 要通过本发明的组合物治疗的患有2型糖尿病的患者可以具有正常体重。在本发 明中，具有正常体重的患者可以具有在17kg/m 2-25kg/m2、17kg/m2-〈30kg/m2或<30kg/m 2的范 围中的体重指数。
[0067] 要通过本发明的组合物治疗的患者可以是成年患者。患者可以具有至少18岁的年 龄或者可以具有在18-80岁、18-50岁或40-80岁或50-60岁的范围中的年龄。患者可以是至 少50岁龄。患者可以小于50岁。
[0068] 要通过本发明的组合物治疗的患者可以是下述患者，其没有接受抗糖尿病治疗， 例如通过胰岛素或/和相关化合物、二甲双胍或GLP-I激动剂，诸如利西拉来。特别地，要治 疗的患者没有接受GLP-I受体激动剂或/和胰岛素。
[0069] 要通过本发明的组合物治疗的患者可以患有2型糖尿病达至少1年或至少2年。特 别地，在2型糖尿病患者中，在开始用本发明的组合物治疗前至少1年或至少2年已经诊断出 2型糖尿病。
[0070] 2型糖尿病患者在开始用组合物治疗时可以具有至少约9 %、至少8 %、至少约 7.5 %或至少7.0 %的HbA1。值。患者在开始用组合物治疗时还可以具有约7 %至约10 %的 册^值。本发明的实施例1证明了通过利西拉来的治疗导致2型糖尿病中的池^。值降低。
[0071] 在本发明的又一个方面，如本文中描述的组合物可以用于改善患有2型糖尿病的 患者中的HbAic值，如本文中描述的。
[0072] 在本发明的又一个方面，如本文中描述的组合物可以用于改善患有2型糖尿病的 患者中的葡萄糖耐受性，如本文中描述的。本发明的实施例1证明了改善的2小时葡萄糖偏 移。
[0073] 在本发明的又一个方面，如本文中描述的组合物可以用于改善患有2型糖尿病的 患者中的餐后血浆葡萄糖浓度，如本文中描述的。本发明的实施例1证明了改善的餐后2小 时葡萄糖浓度。
[0074] 在本发明的又一个方面，如本文中描述的组合物可以用于改善患有2型糖尿病的 患者中的餐后血浆葡萄糖偏移，特别是餐后2小时葡萄糖偏移，如本文中描述的。
[0075] 在本发明的又一个方面，如本文中描述的组合物可以用于改善患有2型糖尿病的 患者中的空腹血浆葡萄糖浓度，如本文中描述的。
[0076] 在本发明的又一个方面，如本文中描述的组合物可以用于改善平均7点SMPG概况。 本发明的实施例1通过对2型糖尿病患者施用本发明的组合物证明了改善的平均7点SMPG概 况。如本文中使用的，"自身监测血浆葡萄糖(SMPG)"特别指"7点自身监测血浆葡萄糖"。"7 点自身监测血浆葡萄糖"特别指一天测量血浆葡萄糖7次，并且从中计算平均血浆葡萄糖浓 度。"7点自身监测血浆葡萄糖"值特别是平均血浆葡萄糖浓度，包括空腹和餐后条件。特别 地，在早餐前、早餐后(例如早餐后2小时）、午餐前、午餐后(例如午餐后2小时）、晚餐前、晚 餐后(例如晚餐后2小时)和睡觉时进行血浆葡萄糖浓度的测量(也可参见图3)。如本文中描 述的通过本发明的组合治疗可以改善自身监测血浆葡萄糖。
[0077] 在本发明的又一个方面，如本文中描述的组合物可以用于改善患有2型糖尿病的 患者中的体重，如本文中描述的。本发明的实施例1通过施用本发明的组合物证明了体重的 改善。
[0078]在本发明中，正常血糖值是特别地60-140mg/dl (对应于3，3到7，8mM/L)的血液葡 萄糖浓度。特别地，此范围指空腹条件或/和餐后条件下的血液葡萄糖浓度。
[0079] 2型糖尿病患者在用本发明的组合物开始治疗时可以具有至少lOmmol/L、至少 1 2_〇1 /丨,、牵少1 3_〇1 /丨,、牵少1 4_〇1 /丨,、牵少1 ??πιπιο? /丨,、牵少1 fimmol /丨,或牵少 1 7_〇1 /T,的 餐后2小时血浆葡萄糖浓度。这些血浆葡萄糖浓度超过正常血糖浓度。
[0080] 2型糖尿病患者在用本发明的组合物开始治疗时可以具有至少2mmol/L、至少 3_〇1 / 丨,、牵少 4mmo1 / 丨,、牵少 5mmo1 / 丨,、牵少 ?? · 5mmol/L、至少6mmol/L、至少6 · 5mmol/L或至少 7mmol/L的葡萄糖偏移(特别是餐后2小时葡萄糖偏移）。在本发明中，葡萄糖偏移特别是餐 后2小时血浆葡萄糖浓度与进餐测试前30分钟的血浆葡萄糖浓度的差。
[0081] "餐后"是糖尿病学领域技术人员公知的术语。具体地，术语"餐后"描述了在进餐 或/和实验条件下暴露于葡萄糖后的阶段。在健康人中，此阶段以血液葡萄糖浓度升高及随 后的降低为特征。术语"餐后"或"餐后阶段"通常在进餐或/和暴露于葡萄糖后最长至2小时 结束。
[0082] 如本文中公开的2型糖尿病患者在用本发明的组合物开始治疗时可以具有至少 7mmol/L、至少8mmol/L、至少9mmol/L、至少10mmol/L或至少llmmol/L的空腹血衆葡萄糖浓 度。这些血浆葡萄糖浓度在用本发明的组合物开始治疗时超过正常血糖浓度。
[0083] 如本文中公开的2型糖尿病患者在用本发明的组合物开始治疗时可以具有至少 8mmol/L、至少9mmol/L、至少10mmol/L或至少llmmol/L的自身监测血衆葡萄糖浓度。
[0084] 在本发明中，可以以足以诱导治疗效果的量对有此需要的患者施用如本文中描述 的组合物。
[0085] 在本发明中，如本文中描述的组合物可以包含合适的药学可接受载体、佐剂或/和 辅助物质中的至少一种。
[0086] 如本文中描述的组合物可以胃肠外，例如通过注射(诸如通过肌肉内或者通过皮 下注射)施用。合适的注射装置，例如所谓的"笔"是已知的，所述笔含有包含活性成分的药 筒和注射针。
[0087] 本发明的药物组合物可以在如本文中描述的容器(例如，安瓿、管形瓶或"笔"）内 提供以给患者使用。例如，可以在管形瓶内提供作为液体配制剂的药物组合物。从此类管形 瓶中，患者可以将需要的剂量抽取到注射器(特别是一次性注射器)中。
[0088] 如本文中描述的组合物可以以合适的量施用。
[0089 ]本发明的组合物的剂量可以由要施用的组合物的活性剂之一，即由甘精胰岛素的 量或者由利西拉来的量决定。涵盖的是在此情况中，以由组合物的固定剂量比率限定的量 施用组合物的第二活性剂。
[0090] 如本文中描述的组合物的剂量可以由要施用的利西拉来的量决定。
[0091] 在本发明中，如本文中描述的组合物可以以范围为每剂10-15yg利西拉来或每剂 15-20yg利西拉来的量施用。
[0092] 在本发明中，如本文中描述的组合物可以以范围为10-20yg利西拉来，范围为10-? 5yg利 西拉来 ，或 范围为 15-20yg利西拉 来的每 日剂量施用。
[0093] 如本文中描述的组合物可以通过每天注射一次施用。
[0094]本发明的药物组合物可以以0.05-0.5yg/kg体重利西拉来的剂量施用。
[0095] 本发明的组合物的剂量也可以由需要的甘精胰岛素的量决定。例如，要注射的甘 精胰岛素剂量可以是40U以下，或者在10-40U甘精胰岛素或20U-40U甘精胰岛素的范围中。 要注射的甘精胰岛素剂量也可以是60U以下，或者在10U-60U甘精胰岛素或30U-60U甘精胰 岛素的范围中。要注射的甘精胰岛素的每日剂量可以是40U以下，或在10-40U甘精胰岛素或 20U-40U甘精胰岛素的范围中。要注射的甘精胰岛素的每日剂量也可以是60U以下，或者在 10U-60U甘精胰岛素或30U-60U甘精胰岛素的范围中。
[0096] 本发明的组合物可以以0.25-1.5U/kg体重甘精胰岛素的剂量施用。
[0097] 在本发明中，如本文中描述的组合物可以是液体组合物。技术人员已知适合于胃 肠外施用的利西拉来的液体组合物。技术人员还已知适合于胃肠外施用的甘精胰岛素的液 体组合物。本发明的液体组合物可以具有酸性或生理学pH。优选地，酸性pH的范围为pH 1-6·8、ρΗ 3.5-6.8或pH 3.5-5。优选地，生理学pH的范围为pH 2·5-8·5、ρΗ 4.0-8.5或pH 6.0-8.5。可以通过药学可接受稀释酸(通常为HC1)或药学可接受稀释碱(通常为NaOH)调节 pH〇
[0098]本发明的液体组合物可以包含合适的防腐剂。合适的防腐剂可以选自：酚(苯酚）、 间甲酚、苯甲醇和对羟基苯甲酸酯。优选的防腐剂是间甲酚。
[0099]本发明的液体组合物可以包含张力剂。合适的张力剂可以选自甘油、乳糖、山梨糖 醇、甘露醇、葡萄糖、NaCl、含有钙或镁的化合物诸如CaCl2。甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇和 葡萄糖的浓度可以在100-250mM的范围中。NaCl的浓度可以达150mM。优选的张力剂是甘油。 [0 100] 本发明的液体组合物可以包含0.5yg/mL_20yg/mL，优选lμg/ml_5μg/ml的甲硫氨 酸。优选地，液体组合物包含L-甲硫氨酸。
[0101] 本发明的又一个方面涉及治疗如本文中描述的医学适应症、疾病或状况的方法。 例如，所述方法可以包括施用如本文中描述的组合物。所述方法可以是治疗2型糖尿病患 者，或/和治疗与2型糖尿病有关的状况的方法，如本文中描述的。患者可以是如本文中定义 的患者。
[0102] 本发明的又一个方面是用于改善2型糖尿病患者中的血糖控制的方法，所述方法 包括对有此需要的患者施用本发明的组合物。在本发明的方法中，患者可以是本文中定义 的患者。
[0103] 本发明的又一个方面涉及如本文中描述的组合物用于制备用于治疗如本文中描 述的医学适应症、疾病或状况的组合物的用途。例如，本发明的组合物可以用于制备用于治 疗2型糖尿病患者，或/和用于治疗与2型糖尿病有关的状况的组合物。特别地，本发明的组 合物可以用于制备用于...