一种组合物及其在抗骨质疏松药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及有机合成和药物化学领域，具体设及组合物、制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002] 骨质疏松是一种全身性的、代谢性的骨疾病，其特征是骨量减少和丢失，骨脆性和 骨折危险性增加。随着人口的老龄化，骨质疏松的发病率也随着迅速增加，已经成为危害人 类健康的重要疾病，并给全球带来了巨大的社会和经济负担。尽管国内外相关专家学者对 此病的防治十分重视，但该病尚缺乏有效的治疗药物。
[0003] 目前临床上常用的防治骨质疏松的药物包括雌激素替代药物，双麟酸盐类，选择 性雌激素受体调节剂，维生素 D，甲状旁腺素和人重组甲状旁腺激素（1-34)等。双憐酸盐类 药物虽然效果不错，但可导致颂骨坏死、肌肉骨骼痛和肾功能衰竭等严重不良反应;激素替 代疗法虽然是防治绝经后骨质疏松的重要方法，但长期使用有导致乳腺癌、子宫内膜癌的 潜在危险且发生血栓的风险也增加;而选择性雌激素受体调节剂可W使血栓性事件明显增 加。其他药物或价格昂贵，或远期疗效不确切，均不够理想。由于骨质疏松是一种慢性病，需 要长期服药，因此价格便宜，毒副作用小的中草药已成为研究治疗骨质疏松的热点之一。
[0004] 骨质疏松的治疗目前已有的药物存在毒性大、安全性低的问题，从天然产物中寻 找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物有重 要价值。
[000引本发明设及的化合物I是一个2011年发表（Fan-Yu Meng et al.， 2011.Schiglautone A,a New Tricyclic Triterpenoid with a Unique 6/7/9-Fused Skeleton from the Stems of Schisandra glaucescens.Organic Letters 13(2011) 1502-1505)的化合物，我们对化合物I进行了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物 III和化合物IV，并用化合物HI和化合物IV制备了组合物并对该组合物抗骨质疏松活性进 行了评价，其具有抗骨质疏松活性。
【发明内容】
[0006]本发明公开了一个新的组合物，该组合物由化合物HI和化合物IV组成，该组合物 中化合物HI和化合物IV的质量百分数分别为95 %和5 %。
[0008] 本发明公开的组合物可W制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
[0009] 本发明提供组合物的抗骨质疏松新用途。
[0010] 本发明通过体内实验发现组合物在制备抗骨质疏松药物中的应用。
[0011] 进一步，所述的骨质疏松是由于雌激素缺乏导致。
[0012] 本发明通过体内试验发现组合物有显著的预防骨质疏松的作用。组合物能够抑制 去卵巢引起的骨转化率增强和骨质破坏，同时可W提高血巧浓度，有利于骨的沉积。是一种 理想的防治骨质疏松的药物。
[0013] W下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加 W限定。
【具体实施方式】
[0014] 实施例1化合物Schiglautone A的制备
[0015] 化合物Schiglautone A(I)的制备方法参照!^in-Yu Meng等人发表的文献(Fan-化 Meng et al.,2011.Schiglautone A,a New Tricyclic Triterpenoid with a Unique 6/ 7/9-Fused Skeleton from the Stems of Schisandra glaucescens.Organic Letters 13(2011 )1502-1505)的方法。
[0017]实施例2 Schiglautone A的0-漠乙基衍生物（II)的合成
[001引将化合物I(502mg，l.OOmmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四下基漠化锭（TBAB) (0.08邑），1，2-二漠乙烧(7.520邑，40.0011111101)和61111的50%氨氧化钢溶液。混合物在35摄氏 度揽拌化。她之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烧萃取两次，合并有机相溶液。然后 对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涂3次，再用无水硫酸钢干燥，最后减压浓缩去除溶 剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为:石油酸/丙酬=100:1.0，v/v)，收 集栋色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的栋色粉末(508mg，71%)。
[0019] Ih NMR(500MHz，DMS0-d6)Sl3.40(s，lH)，6.10(s，lH)，5.63(s，lH)，5.53(s，lH), 3.85(d，J = 11.2Hz，4H)，3.52(d，J=10.8Hz，4H)，2.96(s，lH)，2.20(s，lH)，2.16(s，2H)， 2.00(s，lH)，1.84(d，J=13.9Hz，4H)，1.69(s，lH)，1.58(dd，J = 22.2,8.5Hz，4H)，1.51(s， lH),1.47(s,lH),1.26(dd J = 9.1,4.4Hz,4H), 1.21 (s,lH), 1.08-0.98(m,4H), 0.96-0.94 (m，9H)，0.94-0.85(m，6H).
[0020] "C NMR(125MHz，DMS0-d6)S211.46(s),209.14(s),170.06(s),161.12(s), 143.51 (s),132.01(s),127.77(s),85.96(s),82.40(s),70.19(s),69.10(s),57.14(s),52.73 (s)，51.90(s)，45.77(s)，40.67(s)，38.57(s)，38.32(s)，35.04(s)，33.55(s)，33.27(s), 29.85(s),28.98(s),26.71(s),25.50(s),24.05(s),22.31(s),21.06(s),20.56(s),20.00 (s),18.69(s),18.Il(S),15.07(s).
[00^] HRMS(ESI)m/z[M-扣-calcd for C34也巧r206:715.2032;found 715.2027.
[0023] 实施例3 Schiglautone A的0-(吗嘟基）乙基衍生物（III)的合成
[0024] 将化合物II(358mg，0.5mmo 1)溶于20mL乙腊当中，向其中加入无水碳酸钟(345mg， 2.51111]1〇1)，舰化钟（1681]1旨，1.〇1111]1〇1)和吗嘟（34841]1旨，4〇1111]1〇1)，混合物加热回流411。反应结束 后将反应液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烧萃取2次，合并有机相。依次用水和饱和食盐 水洗涂合并之后的有机相，再用无水硫酸钢干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗 品用硅胶柱层析纯化(流动相为:石油酸/丙酬= 100:0.5，v/v)，收集黄色集中洗脱带并挥 去溶剂即得到化合物HI的栋色粉末(247.5mg，68 % )。
[002引 Ih NMR(500MHz，DMS0-d6)Sl5.28(s，lH)，6.10(s，lH)，5.55(s，lH)，5.30(s，lH), 3.53(s，細），3.46(d，J = 4.5Hz，4H)，2.98(s，lH)，2.52(d，J = l.細z，4H)，2.45(s，8H)，2.28 (s,2H),2.16(s,lH),1.87-1.77(m,5H),1.78(s,lH),1.67(s,lH),1.59(s,lH),1.57-1.50 (m，3H)，1.46(s，lH)，1.31(s，lH)，1.26(dd，J=19.5，10.甜z，4H)，1.04-0.92(m，10H)，0.89 (s，3H)，0.87(d，J = 20.0Hz，3H)，0.82(s，3H).
[0026] "C NMR(125MHz，DMS0-d6)S211.29(S)，208.87(S)，169.90(S)，160.93(S)，143.32 (s),131.85(s),127.58(s),85.77(s),82.24(s),66.79(s),66.55(s),65.94(s),56.97 (s),54.25(s),52.72(s),52.54(s),51.71(s),45.61(s),40.48(s),38.38(s),38.16(s), 34.85(s),33.36(s),29.67(s),28.80(s),26.53(s),25.32(s),23.87(s),22.13(s),20.88 (s),20.38(s),19.82(s),18.51(s),17.93(s),14.89(s).
[0027] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for C4抽69化08:729.5054;found:729.5051。
[00巧]实施例4 Schiglautone A的0-(二径乙胺基）乙基衍生物的合成 [0030]将化合物11(358111邑，0.51111]1〇1)溶于151111^乙腊，加入无水碳酸钟（0.345邑，2.51111]1〇1)， 舰化钟(0. 〇84g，0.5mmo 1)和二乙醇胺（1.0514g，1 Ommo 1)，混合物加热回流化。反应结束后 将反应液倒入冷水中，用二氯甲烧萃取=次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涂，无 水硫酸钢干燥，减压浓缩去除溶剂。产物用硅胶柱层析纯化(石油酸/丙酬100:1，v/v)，得到 Schiglautone A的0-(二径乙胺基）乙基衍生物的淡黄色固体(0.199g,52% )。
[003。 Ih NMR(500MHz，DMS0-d6)Sl7.77(s，lH)，6.00(s，lH)，5.40(s，lH)，5.20(s，lH), 3.37(d，J=17.8Hz，4H)，3.28(s，W)，2.87(s，lH)，2.51(d，J = 6.5Hz，4H)，2.43(s，8H)， 2.24(s，2H)，2.06(d，J=12.7Hz，2H)，1.76-1.68(m，5H)，1.57(s，lH)，1.53-1.39(m，細）， 1.36(s，lH)，1.24(s，lH)，1.20-1.14(m，3H)，l.ll(s，lH)，0.94-0.82(m，10H)，0.80(s，3H)， 0.76(s，3H)，0.72(d J = 20.0Hz，3H).