作为治疗病毒性感染的药剂的贝前列素异构体的制作方法
【专利说明】作为治疗病毒性感染的药剂的贝前列素异构体
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2013年3月15日提交的USSN 61/798,832的权益和优先权，其通过引 用整体并入本文以用于全部目的。
[0003] 政府支持的声明
[0004] [不适用] 技术背景
[0005] 甲型流感病毒被认为是危害人体健康的最严重的感染性疾病之一，并且任何血清 型为灾难性流行性疾病的潜在药剂。该评估基于鸟类中病毒性感染的严重性和高死亡率以 及与1918年全球性流感大流行的相似性。接种疫苗的公共健康方法具有研发缓慢且特定于 个别血清型的缺点，其不适合针对快速突变的病毒。尽管当前抗病毒疗法是有效的，但已观 察到抗药血清型。我们认识到需要新颖的治疗，其能通过改变受感染的个体对病毒性感染 的应答来降低疾病的死亡率。
[0006] 临床研究已将病毒的致命性归因于"细胞因子风暴"的诱导，在诱导过程中，健康 个体的免疫系统被激活并且释放大量的促炎性细胞因子:如INF- γ、CCL2和IL-6。我们假设 抑制由双链RNA病毒(流感病毒遗传物质的复制形式)诱导的INF-γ、CCL2和IL-6的化合物 应该有利于对流感感染的独立疗法或辅助疗法。
[0007] 季节性和流行性流感病毒株均能感染人类，并且引起人类中严重的疾病和死亡。 将疾病的严重性归因于病毒亚型诱导有效的炎症应答的能力，其已被表征为高细胞因子血 症（Chan等人，（2005)Resp.Res.，6:135) 〇
[0008] 身体抵抗病毒性感染的正常应答是增加炎症性细胞因子的产生，如干扰素 γ (IFN-γ )，所述炎症性细胞因子促进辅助型Tl(Thl)细胞的出现。在流感或其他流感样疾病 (ILI)的重症病例中，细胞因子和/或趋化因子的过度诱导，即高细胞因子血症，可导致能引 起组织损伤和死亡的持续炎症应答。高细胞因子血症的治疗需要降低由于感染而释放的细 胞因子的浓度和调节淋巴细胞对感染的应答(如上所述）。
[0009] 前列腺素类，如前列腺素(PG)和环前列腺素，为来源于C20不饱和脂肪酸的环氧酶 产物。前列腺素在不同的组织和细胞中具有多种作用，包括放松和收缩平滑肌，调整神经递 质的释放，调节胃肠道的分泌物和能动性，调节肾脏中的离子和水的运输，免疫系统调节， 骨重建以及调节血小板聚集、脱粒和形状。它们也涉及细胞凋亡、细胞分化和肿瘤发生 (Narumiya等人，（1999)Physiol .Rev. 79，1193-1226) 〇
[0010] 前列腺素通过它们位于细胞表面的G蛋白偶联受体(GPC)发挥它们的作用。多种前 列腺素受体已被克隆和表征。以前列腺素12(PGI2)为例，多种细胞作用起因于与IP前列腺 素受体的结合。IP受体为Gas偶联的，并且IP激动剂活化腺苷酸环化酶，导致细胞内cAMP的 急性爆发。cAMP具有多种作用，包括活化蛋白激酶A、细胞内钙释放以及激活分裂素蛋白激 酶(MAP激酶)的活化。这些作用包括对许多不同的细胞类型的有效抗炎症作用。调节作用与 IP依赖性细胞内cAMP的上调和NF-kB活性的下调相关。
[0011] 增加细胞因子的产生引起炎症，即，身体帮助抵抗病毒的正常应答。然而，当细胞 因子的产生延长或过多时，它可使呼吸道发炎，使得难以呼吸，这反过来可导致肺炎和急性 呼吸窘迫;并且它可损害其他器官，这可导致严重的威胁生命的并发症。
[0012] 最近已证实了在原发性人肺泡细胞和支气管上皮细胞中诱导细胞因子的所有甲 型流感病毒亚型和其他病毒。细胞因子和趋化因子的水平直接地与接受干扰素治疗的患者 中诱导的流感样症状中所显示的症状的严重性相关（He Itzer等人，（ 2009 ) J· Leuko ·Biol · 85:1036-1043和dejong等人，（2007)Nature Med·，12( 10)) 〇
[0013] 发明概述
[0014]在多个实施方案中，提供抑制过度刺激的细胞因子和趋化因子，特别是干扰素 γ (IFN-γ)的释放的治疗剂。据信所述治疗剂可用于治疗甲型流感、与甲型流感相关的疾病 以及诱导流感样症状的其他病毒感染(例如，引起严重急性呼吸综合征(SARS)的病毒），同 时能被患者良好的耐受。
[0015 ]发现具体的GPCR激动剂，如贝前列素钠，是由病毒RNA所诱导的高细胞因子血症的 有效抑制剂，并且确定该活性归因于在商业可得到的贝前列素钠中所发现的四种异构体之 一。因此，在某些实施方案中，本文所描述的方法针对贝前列素的单一异构体的用途或包含 比通常在贝前列素钠中发现的比例更高比例的异构体的组合物作为用于治疗以细胞因子 风暴的产生/诱导为特征的病理的治疗剂的用途。这样的病理包括，但不限于与诱导高细胞 因子血症相关的人呼吸疾病，如甲型流感病毒，例如Η5Ν1和它的突变;或冠状病毒，例如引 起严重急性呼吸综合征(SARS)的病毒。
[0016] 因此，在某些实施方案中，提供包括对有此需要的对象施用有效量的GPCR受体激 动剂如贝前列素的单一异构体(或主要的异构体)的方法。
[0017] 在多个方面中，本文所考虑的发明可包括，但不必限于以下实施方案中的任一种 或多种：
[0018] 实施方案1:治疗以高细胞因子血症为特征的病理的方法，所述方法包括：向需要 这样治疗的对象施用或使其被施用部分地或完全地抑制所述高细胞因子血症的有效量的 治疗剂。
[0019] 实施方案2:实施方案1所述的方法，其中所述高细胞因子血症的部分或完全抑制 包括IL-6表达的降低。
[0020] 实施方案3:实施方案1-2中任一项所述的方法，其中所述高细胞因子血症的部分 或完全抑制包括IFN- γ表达的降低。
[0021] 实施方案4:实施方案1-3中任一项所述的方法，其中所述高细胞因子血症的部分 或完全抑制包括IL-10表达的降低。
[0022] 实施方案5:实施方案1-4中任一项所述的方法，其中所述高细胞因子血症的部分 或完全抑制包括CCL2表达的降低。
[0023] 实施方案6:实施方案1-5中任一项所述的方法，其中所述疾病是以高细胞因子血 症的诱导为特征的病毒性疾病。
[0024] 实施方案7:实施方案58所述的方法，其中所述病毒性疾病为甲型流感感染。
[0025]实施方案8:实施方案2所述的方法，其中所述病毒性疾病为Η5Ν1或Η5Ν1突变体感 染。
[0026] 实施方案9:实施方案58所述的方法，其中所述病毒性疾病为冠状病毒性感染。
[0027] 实施方案10:实施方案9所述的方法，其中所述病毒性疾病为引起急性呼吸综合征 (SARS)的冠状病毒性感染。
[0028] 实施方案11:实施方案58所述的方法，其中所述病毒性疾病不是流感病毒。
[0029] 实施方案12:实施方案6所述的方法，其中所述病毒性疾病为选自甲型肝炎病毒、 乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒的病毒的感染。
[0030] 实施方案13:实施方案6所述的方法，其中所述疾病为选自冠状病毒、登革病毒和 西尼罗病毒的病毒的感染。
[0031 ]实施方案14:实施方案1-5中任一项所述的方法，其中所述病理为选自移植物抗宿 主疾病(GVHD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、败血症、天花、汉坦病毒肺综合征、兔热病和全 身炎症反应综合征(SIRS)的病理。
[0032] 实施方案15:实施方案1-9中任一项所述的方法，其中所述治疗剂包含与贝前列素 钠(4种异构体制剂)相比在贝前列素异构体中较高比例的贝前列素异构体A(BPS-314d)。
[0033] 实施方案16:实施方案1-9中任一项所述的方法，其中所述贝前列素异构体A(BPS-314d)以所述组合物中任何其他贝前列素异构体的量的至少1.5倍的量存在。
[0034]实施方案17:实施方案10所述的方法，其中所述贝前列素异构体A(BPS-314d)以所 述组合物中任何其他贝前列素异构体的量的至少2倍的量存在。
[0035]实施方案18:实施方案10所述的方法，其中所述贝前列素异构体A(BPS-314d)以所 述组合物中任何其他贝前列素异构体的量的至少3倍的量存在。
[0036] 实施方案19:实施方案1-9中任一项所述的方法，其中所述治疗剂主要包含贝前列 素的不多于三种的异构体。
[0037] 实施方案20:实施方案19所述的方法，其中所述异构体之一为贝前列素异构体A (BPS_314d)〇
[0038] 实施方案21:实施方案19所述的方法，其中所述治疗剂主要包含贝前列素的不多 于两种的异构体。
[0039] 实施方案22:实施方案21所述的方法，其中所述异构体之一为贝前列素异构体A (BPS-314d)〇
[0040] 实施方案23:实施方案1-9中任一项所述的方法，其中所述治疗剂主要包含贝前列 素的单一异构体。
[0041 ]实施方案24:实施方案23所述的方法，其中所述异构体为贝前列素异构体A(BPS-314d)〇
[0042]实施方案25:实施方案1-9中任一项所述的方法，其中所述治疗剂包含贝前列素的 基本上纯的异构体。
[0043]实施方案26:实施方案12所述的方法，其中所述异构体为贝前列素异构体A(BPS-314d)〇
[0044] 实施方案27:实施方案1-26中任一项所述的方法，其中所述治疗剂与抗病毒剂联 合施用。
[0045] 实施方案28 :实施方案27所述的方法，其中所述治疗剂与选自奥司他韦（特敏 福?)、扎那米韦(瑞乐沙?)、金刚烷胺和金刚烷乙胺的抗病毒剂联合施用。
[0046]实施方案29:实施方案28所述的方法，其中所述抗病毒剂为奥司他韦。
[0047]实施方案30:实施方案28所述的方法，其中所述抗病毒剂为扎那米韦。
[0048]实施方案31:实施方案1-30中任一项所述的方法，其中所述治疗剂经选自吸入、透 皮、静脉内、皮下和口服给药的途径施用。
[0049] 实施方案32:实施方案15所述的方法，其中所述治疗剂以约0.0 Olmg/天至约Img/ 天的治疗有效量施用。
[0050] 实施方案33:实施方案32所述的方法，其中所述治疗剂以约0.0 Olmg/天至约 0.3mg/天的治疗有效量施用。
[0051 ] 实施方案34:实施方案15所述的方法，其中所述治疗剂以约O.lyg/kg/天至约300μ g/kg/天的治疗有效量施用。
[0052]实施方案35:用治疗有效量的环前列腺素类似物治疗有此需要的个体中的诱导高 细胞因子血症的病毒性疾病的方法。
[0053]实施方案36:药物制剂，其包含:包含与贝前列素（4种异构体制剂）相比在贝前列 素异构体中较高比例的贝前列素异构体A(BPS-314d)的治疗剂；以及药学上可接受的赋形 剂或载体。
[0054]实施方案37:实施方案18所述的制剂，其中所述贝前列素异构体A(BPS-314d)以所 述组