lis检验测定治疗组之间的显著性肺分数差异，随后通过Dunn's 事后测试评估显著性成对比较。通过方差分析评估与安慰剂治疗的小鼠相比的显著性肺重 量差异，在此之后，使用Newman-Keuls成对比较检验将个别治疗值与PSS对照进行比较。
[0233] 结果:
[0234] 表6和7中列出病毒性感染后第6天获得的肺重量和肺分数。
[0235] 表6.病毒性感染并用贝前列素的不同异构体和贝前列素治疗后第6天与安慰剂治 疗的小鼠相比的肺重量。
[0237]表7.病毒性感染并且用贝前列素的不同异构体和贝前列素治疗后第6天与安慰剂 治疗的小鼠相比的肺分数。
[0239] 实施例7
[0240] 在小鼠致死攻击流感模型中贝前列素的异构体A优越性的证明-减少细菌浸润
[0241] 原理:
[0242] 肺的炎症状态的另一测量是计算肺中炎症细胞的数量。使用通过调整免疫应答而 降低肺炎症的化合物的治疗将降低肺中浸润细胞的数量。
[0243] 程序:
[0244] 使用以下方案分离小鼠的肺细胞。切离每只小鼠的肺组织的一半，并且通过将组 织包裹在塑料片中、然后用IOmL移液管往复滚动而使其均质化。加入2mL的冷DMEM培养基并 且将匀浆收集进15mL圆锥管中。
[0245] 匀浆在400X g下离心2min。收集0.5mL上清液，然后进一步在1000 x g下于室温离 心5min。收集澄清的上清液以用于使用多重免疫分析量化细胞因子。
[0246] 结果:
[0247] 结果在表8中显示。
[0248] 表8.病毒性感染并且用贝前列素的异构体和贝前列素治疗后第6天与安慰剂治疗 的小鼠相比的平均细胞数
[0250] 实施例8
[0251] 在小鼠致死攻击流感模型中贝前列素的异构体A优越性的证明-减少细胞因子释 迤
[0252] 原理:
[0253] 调整免疫系统的治疗的端点为肺中促炎性细胞因子的水平的降低。
[0254] 程序:
[0255] 在小鼠致死攻击流感模型（GEM-12SBIR-2)中，处理所收集的肺之一，并且使用 ELISA测定在所得的上清液中具体的鼠细胞因子的水平（以pg/mL计）。
[0256] 结果:
[0257] 表9中显示贝前列素的个别异构体、贝前列素和安慰剂治疗的小鼠在第6天的促炎 性细胞因子的结果。根据测定，并不是所有细胞因子都降低，表10中显示了肺中细胞因子 IL-12的浓度(pg/mL)。
[0258] 表9.病毒施用后第6天用贝前列素、贝前列素的个别异构体治疗的小鼠和安慰剂 治疗的小鼠的肺细胞因子浓度(pg/mL)。
[0259]
[0260]表10.病毒施用后第6天用贝前列素、贝前列素的个别异构体治疗的小鼠和安慰剂 治疗的小鼠的肺细胞因子浓度(pg/mL)
[0262]应理解，本文所描述的实例和实施方案仅出于说明目的，并且提示本领域技术人 员鉴于此实例和实施方案做出多种修饰或变化，并且涵括在本申请的精神和权限以及所附 的权利要求的范围内。本文所引用的所有的出版物、专利和专利申请通过引用整体并入以 用于全部目的。
【主权项】
1. 治疗以高细胞因子血症为特征的病理的方法，所述方法包括： 向需要这样治疗的对象施用或使其被施用部分地或完全地抑制所述高细胞因子血症 的有效量的治疗剂量。2. 如权利要求1所述的方法，其中所述高细胞因子血症的部分或完全抑制包括IL-6表 达的降低。3. 如权利要求1-2中任一项所述的方法，其中所述高细胞因子血症的部分或完全抑制 包括IFN-γ表达的降低。4. 如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述高细胞因子血症的部分或完全抑制 包括IL-10表达的降低。5. 如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述高细胞因子血症的部分或完全抑制 包括CCL2表达的降低。6. 如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述疾病为以高细胞因子血症的诱导为 特征的病毒性疾病。7. 如权利要求6所述的方法，其中所述病毒性疾病为甲型流感感染。8. 如权利要求7所述的方法，其中所述病毒性疾病为H5N1或H5N1突变体感染。9. 如权利要求6所述的方法，其中所述病毒性疾病为冠状病毒性感染。10. 如权利要求9所述的方法，其中所述病毒性疾病为引起急性呼吸综合征(SARS)的冠 状病毒性感染。11. 如权利要求6所述的方法，其中所述病毒性疾病不是流感病毒。12. 如权利要求11所述的方法，其中所述病毒性疾病为选自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病 毒和丙型肝炎病毒的病毒的感染。13. 如权利要求11所述的方法，其中所述疾病为选自冠状病毒、登革病毒和西尼罗病毒 的病毒的感染。14. 如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述病理为选自移植物抗宿主疾病 (GVHD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、败血症、天花、汉坦病毒肺综合征、兔热病和全身炎症 反应综合征(SIRS)的病理。15. 如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述治疗剂包含与贝前列素钠(4种异 构体制剂)相比在贝前列素异构体中较高比例的贝前列素异构体A(BPS-314d)。16. 如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述贝前列素异构体A(BPS-314d)以所 述组合物中任何其他贝前列素异构体的量的至少1.5倍的量存在。17. 如权利要求16所述的方法，其中所述贝前列素异构体A(BPS-314d)以所述组合物中 任何其他贝前列素异构体的量的至少2倍的量存在。18. 如权利要求16所述的方法，其中所述贝前列素异构体A(BPS-314d)以所述组合物中 任何其他贝前列素异构体的量的至少3倍的量存在。19. 如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述治疗剂主要包含贝前列素的不超 过三种的异构体。20. 如权利要求19所述的方法，其中所述异构体之一为贝前列素异构体A(BPS-314d)。21. 如权利要求19所述的方法，其中所述治疗剂主要包含贝前列素的不超过两种的异 构体。22. 如权利要求21所述的方法，其中所述异构体之一为贝前列素异构体A(BPS-314d)。23. 如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述治疗剂主要包含贝前列素的单一 异构体。24. 如权利要求23所述的方法，其中所述异构体为贝前列素异构体A(BPS-314d)。25. 如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述治疗剂包含贝前列素的基本上纯 的异构体。26. 如权利要求25所述的方法，其中所述异构体为贝前列素异构体A(BPS-314d)。27. 如权利要求1-26中任一项所述的方法，其中所述治疗剂与抗病毒剂联合施用。28. 如权利要求27所述的方法，其中所述治疗剂与选自奥司他韦(特敏福?)、扎那米韦 (瑞乐沙?)、金刚烷胺和金刚烷乙胺的抗病毒剂联合施用。29. 如权利要求28所述的方法，其中所述抗病毒剂为奥司他韦。30. 如权利要求28所述的方法，其中所述抗病毒剂为扎那米韦。31. 如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述治疗剂经选自吸入、透皮、静脉内、 皮下和口服给药的途径施用。32. 如权利要求31所述的方法，其中所述治疗剂以约0.0 Olmg/天至约lmg/天的治疗有 效量施用。33. 如权利要求32所述的方法，其中所述治疗剂以约0 . OOlmg/天至约0.3mg/天的治疗 有效量施用。34. 如权利要求31所述的方法，其中所述治疗剂以约0. lyg/kg/天至约300yg/kg/天的 治疗有效量施用。35. 用治疗有效量的环前列腺素类似物治疗有此需要的个体中的诱导高细胞因子血症 的病毒性疾病的方法。36. 药物制剂，其包含： 治疗剂，包含与贝前列素(4种异构体制剂)相比在贝前列素异构体中较高比例的贝前 列素异构体A(BPS-314d);以及 药学上可接受的赋形剂或载体。37. 如权利要求36所述的制剂，其中所述贝前列素异构体A(BPS-314d)以所述组合物中 任何其他贝前列素异构体的量的至少1.5倍的量存在。38. 如权利要求37所述的制剂，其中所述贝前列素异构体A(BPS-314d)以所述组合物中 任何其他贝前列素异构体的量的至少2倍的量存在。39. 如权利要求37所述的制剂，其中所述贝前列素异构体A(BPS-314d)以所述组合物中 任何其他贝前列素异构体的量的至少3倍的量存在。40. 如权利要求36所述的制剂，其中所述治疗剂主要包含或含有贝前列素的不超过三 种的异构体。41. 如权利要求40所述的制剂，其中所述异构体之一为贝前列素异构体A(BPS-314d)。42. 如权利要求40-41中任一项所述的制剂，其中所述治疗剂主要包含贝前列素的不超 过三种的异构体。43. 如权利要求40-41中任一项所述的制剂，其中所述治疗剂含有贝前列素的不超过三 种的异构体。44. 如权利要求36所述的制剂，其中所述治疗剂主要包含或含有贝前列素的不超过两 种的异构体。45. 如权利要求44所述的制剂，其中所述异构体之一为贝前列素异构体A(BPS-314d)。46. 如权利要求44-45中任一项所述的制剂，其中所述治疗剂主要包含贝前列素的不超 过两种的异构体。47. 如权利要求44-45中任一项所述的制剂，其中所述治疗剂含有贝前列素的不超过两 种的异构体。48. 如权利要求36所述的制剂，其中所述治疗剂主要包含贝前列素异构体A(BPS-314d) 或由其组成。 4 9.如权利要求4 8所述的制剂，其中所述治疗剂主要包含贝前列素异构体A (B P S -314d)〇50. 如权利要求48所述的制剂，其中所述治疗剂由贝前列素异构体A (BPS-314d)组成。51. 如权利要求36所述的制剂，其中所述治疗剂包含基本上纯的贝前列素异构体A (BPS-314d)〇52. 如权利要求36-51中任一项所述的制剂，其中配制所述药剂以用于经选自吸入、透 皮、静脉内、皮下、阴道、直肠和口服给药的途径施用。53. 如权利要求36-52中任一项所述的制剂，其中所述制剂为单位剂量制剂。54. 如权利要求36-53中任一项所述的制剂，其中制剂还包含抗病毒剂。55. 如权利要求54所述的制剂，其中所述抗病毒剂包含选自奥司他韦（特敏福?)、扎那 米韦(瑞乐沙?)、金刚烷胺和金刚烷乙胺的药剂。56. 如权利要求54所述的制剂，其中所述抗病毒剂包括奥司他韦。57. 如权利要求54所述的制剂，其中所述抗病毒剂包括扎那米韦。
【专利摘要】在多个实施方案中，提供贝前列素的单一异构体作为用于治疗与诸如甲型流感病毒和引起-SARS的冠状病毒及其突变诱导的细胞因子风暴相关的病毒性疾病和其他病理的治疗剂的用途。
【IPC分类】A61P31/16, A61K31/5585, A61P31/12, A61K31/343
【公开号】CN105555276
【申请号】CN201480024613
【发明人】达里尔·H·福尔兹, 威廉·J·吉尔福德
【申请人】格穆斯药业股份有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2014年3月12日
【公告号】CA2906528A1, EP2968362A1, US20140275237, WO2014151085A1