一种内镜用黏膜下注入材料的配方及制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属高分子材料与医疗器械领域，具体涉及一种内镜用黏膜下注入的透明质 酸钠溶液的配方及其制备工艺。
【背景技术】
[0002] 目前，内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal diss_ection，ESD)是一项广 为接受的切除早期消化道肿瘤的标准微创治疗技术。使用有效的黏膜下注入材料，可充分 隆起病变，形成黏膜下液垫，使得黏膜下层与肌层有效分离，便于手术操作的同时还可减少 出血及穿孔等并发症的发生。故黏膜下注入材料作为确保ESD安全性的决定性因素已成为 内镜黏膜下剥离术(ESD)的重点。
[0003] 基于目前的文献报道，常用的内镜用黏膜下注入材料有:〇.9%生理盐水、3.75% 生理盐水、10 %葡萄糖溶液、20 %葡萄糖溶液、50 %葡萄糖溶液、10 %甘油、5 %果糖、透明质 酸钠、1/1000肾上腺素、美蓝、靛胭脂等，在目前的文献报道中，只是在讨论或综述部分，提 到过ESD中有用透明质酸钠的，但未见内镜用黏膜下注入透明质酸钠的应用方面的单独报 道，也未见黏膜下注入透明质酸钠溶液的配方及其制备方面的报道。
[0004] 透明质酸钠是由（1-P-4)D葡糖醛酸（1-P-3)N-乙酰基-D氨基葡糖的双糖重复单位 组成的粘多糖，其重均分子量从40万到200万不等，不同的重均分子量的透明质酸钠用于不 同的领域，如重均分子量Mw应不小于400 000的用于滴眼剂;重均分子量介于Mw600 000~ 1500 000的用于骨科注射;重均分子量介于MwlOOO 000~2000 000的用于眼科注射。但未 见用内镜用黏膜下注入透明质酸钠的应为多少重均分子量的报道。
[0005] 由于存在不同重均分子量的透明质酸钠，所以，不能将透明质酸钠直接用于黏膜 下注入，因此，也影响了透明质酸钠在内镜黏膜下剥离术中的应用。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于克服现有技术的不足与缺陷，提供一种透明质酸钠溶液的配方 及其制备方法，按此配方制备的透明质酸钠溶液，可直接作为ESD中内镜用黏膜下注入的材 料。
[0007] 具体的，本发明的透明质酸钠溶液，主要成分为透明质酸钠，其在配方中的重量百 分比含量介于〇. lwt%~1 .Owt%，优选0.4wt%。辅料成分:等渗调节剂包括氯化钠、葡萄糖 和氯化钾等，优选氯化钠，其在配方中的重量百分比含量介于0.4wt %~0.9wt %，优选 0.42wt %~0.48wt % ;缓冲剂和pH调节剂优选磷酸氢二钠和磷酸二氢钠，其中，磷酸氢 二钠在配方中的重量百分比含量介于0.08wt %~0.10wt，磷酸二氢钠在配方中的重量百分 比含量介于〇.〇16wt%~0.020wt;着色指示剂选亚甲蓝和靛胭脂，优选亚甲蓝，其在配方中 的重量百分比含量介于〇. 〇〇lwt %~0.0005wt % ;注射用水，应符合中国药典标准要求。
[0008] 本发明的透明质酸钠溶液所用的透明质酸钠，其重均分子量介于Mw500 000~ 1200 000〇
[0009 ]本发明的透明质酸钠溶液，在室温下为无色透明略带粘稠的液体。
[0010] 本发明的透明质酸钠溶液，为经121°C蒸汽灭菌15分钟的无菌液体。
[0011] 本发明的透明质酸钠溶液，其pH值应介于6.0~9.0，优选7.0~8.0。
[0012] 本发明的透明质酸钠溶液，渗透压摩尔浓度应介于280~320m0smol/kg，为等渗溶 液
[0013] 更具体的，本发明的透明质酸钠溶液，其配方及制备方法如下：
[0014] 配方：
[0016] 制备工艺
[0017] (1)按配方设计规定的配比称取透明质酸钠原料、辅料，备用；
[0018] (2)在配料罐内加入规定量的注射用水，加入配方量的氯化钠，搅拌，使其溶解;加 入透明质酸钠，将配料罐内温度升至40°C，继续搅拌30分钟;再依次加入配方量80%的磷酸 氢二钠(无水)和磷酸二氢钠(无水），继续搅拌10分钟；
[0019] (3)取配料罐内液体，测pH值;如果液体的pH值未达到7.0~8.0，用剩余的磷酸氢 二钠(无水)和磷酸二氢钠(无水)调液体的pH值达到7.0~8.0;
[0020] (4)加配方量的亚甲蓝，搅拌5分钟，补加注射用水至全量，定容；
[0021 ] (5)将液体经0 ? 45WI1微孔滤膜过滤；
[0022] (6)测液体pH值和澄明度，合格后灌封于安瓿或玻璃瓶内，121°C蒸汽灭菌15分钟， 即得。
[0023] 依上述工艺制备的透明质酸钠溶液，经按中国药典2015年版四部通则0102注射液 项下内容检验，澄清度、可见异物、不溶性微粒、重金属、无菌、细菌内毒素等，均符合规定。 证明了所述制备方法工艺设计合理，可有效的控制产品质量，使透明质酸钠溶液大批量工 业化生产成为可能。
[0024] 与现有技术相比，本发明的透明质酸钠溶液的有益效果如下：
[0025] 本发明的透明质酸钠溶液，选择了特定重均分子量的透明质酸钠原料，制备的溶 液具有良好的流动性和可注射性。
[0026]本发明的透明质酸钠溶液，采用终产品湿热灭菌达到无菌，可放心使用:单剂量包 装，一次性使用，避免了二次污染。
[0027] 不同于单独使用透明质酸钠，本发明的透明质酸钠溶液，为与血浆渗透压相等的 等渗溶液，在被注入到消化道黏膜下后，黏膜中的细胞既不肿胀，也不皱缩，维持其原来形 状不变，不会影响注入后隆起的黏膜的性状。
[0028] 不同于单独使用透明质酸钠，本发明的透明质酸钠溶液的pH值为7.0~8.0，与人 体血液中的pH值基本一致，在被注入到消化道黏膜下后，不会影响人体的正常代谢活动。
[0029] 不同于单独使用透明质酸钠，本发明的透明质酸钠溶液中添加了着色指示剂，使 溶液注入到消化道黏膜下后，手术操作人员可直接观察着色后的隆起的黏膜，一方面可掌 握和调整注入的溶液量，另一方面，可准确的辨别病灶，给予切除。
【具体实施方式】
[0030] 下面通过具体实施例进一步描述本发明，但不限于这些实施例。
[0031 ] 实施例1
[0032]配方：
[0034] 制备过程：
[0035] 取注射用水适量，注入带搅拌器的反应容器中，开启搅拌，缓缓加入氯化钠，升温 至30°C左右，搅拌至全部溶解;加入透明质酸钠，升温至40°C左右，搅拌20分钟；加入磷酸氢 二钠(无水)和磷酸二氢钠(无水），搅拌1 〇分钟；取料液，测pH值;加入适量磷酸氢二钠(无 水）和磷酸二氢钠（无水），调pH值达到7.5左右，加亚甲蓝，搅拌5分钟，补加注射用水至全 量，定容。保温20分钟。将液体经0.45mi微孔滤膜过滤至灌装液储备罐。取液体测pH值、检查 澄明度、可见异物、不溶性微粒等。检验合格后，灌封于安瓿或玻璃瓶内，121°C蒸汽灭菌15 分钟，即得。该批试验样品批号为20151001。
[0036] 实施例2
[0037] 配方：
[0039] 制备过程：
[0040]取注射用水适量，注入带搅拌器的反应容器中，开启搅拌，缓缓加入氯化钠，升温 至30°C左右，搅拌至全部溶解;加入透明质酸钠，升温至40°C左右，搅拌20分钟；加入磷酸氢 二钠(无水)和磷酸二氢钠(无水），搅拌1 〇分钟；取料液，测pH值;加入适量磷酸氢二钠(无 水）和磷酸二氢钠（无水），调pH值达到7.5左右，加亚甲蓝，搅拌5分钟，补加注射用水至全 量，定容。保温20分钟。将液体经0.45mi微孔滤膜过滤至灌装液储备罐。取液体测pH值、检查 澄明度、可见异物、不溶性微粒等。检验合格后，灌封于安瓿或玻璃瓶内，121°C蒸汽灭菌15 分钟，即得。该批试验样品批号为20151002。
[0041 ] 实施例3
[0042]配方：
[0044] 注射用水
加至1000ml
[0045] 制备过程：
[00