一种布地奈德肠溶缓释胶囊及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物制剂，尤其设及一种布地奈德肠溶缓释胶囊及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 克罗恩病是一种慢性炎症性疾病，病变主要累及肠，主要的症状包括腹泻、腹部绞 痛、发热和肠出血等，目前还不清楚此病的确切病因。通常治疗此病会耗费大量的医疗资 源，而且，目前临床上很难控制运种疾病。布地奈德是一种合成的皮质激素，具有糖皮质激 素的作用，也有微弱的盐皮质激素作用。布地奈德肠溶缓释胶囊是一种新型的肠道局部起 效的布地奈德制剂，它可W明显缓解多数患者通常难W治疗的症状，不仅具有很好的疗效， 而且能很好地被患者耐受。由于克罗恩病是一种急需新治疗药物的疾病，抑A对此药的批准 可W被认为是治疗克罗恩病的一个重要进展。
[0003] 布地奈德肠溶缓释胶囊作为缓释制剂，对药物的释放曲线要求很高，药物释放曲 线的变化将直接影响到药物的治疗效果。运就要求药物的释放曲线能满足相关的质量标 准，不同批次产品的差异小，使不同批次药物的治疗效果相近，达到药物制剂的均一性。布 地奈德原料药属于难溶性药物，不同粒径大小的原料药在溶媒中溶解速率相差较大，而现 有的布地奈德肠溶缓释胶囊制备采用传统工艺，仅从缓释材料等原料药W外的因素考虑， 或者对于原料药粒径分布要求不高，导致药物不同批次之间的释放曲线差异较大。因此，需 要研究改进布地奈德肠溶缓释胶囊。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计不同批次产品的差 异小，达到药物制剂的均一性的布地奈德肠溶缓释胶囊及其制备方法。
[0005] 本发明提供一种布地奈德肠溶缓释胶囊，所述胶囊内容物由下列重量百分比的成 分组成： 药用徽丸丸搔 76. 0-83. 0% 布地奈德 0 5~1.0% 缓释材料 0 h~1.:扣
[0006] 致孔剂 0.致~1 3('(， 增塑剂 1. Q-1.驟 肠溶材料 9.0~-12.0% 防粘剂 4.狂~7. 0% 句
[0007]优选的，本发明布地奈德肠溶缓释胶囊所述胶囊内容物由下列重量百分比的成分 组成： 药用微丸丸破 79. 0-82.0%
[000引 布地奈德 0. 6~0. 9% 缓释材料 0.7~1.2% 致孔剂 0.9~1.2%
[0009] 增塑剂 Ll~1.4% 肠溶材料 9.0~11.臟 防铅剂 4. 5~6. 0% O
[0010] 更优选的，本发明布地奈德肠溶缓释胶囊所述胶囊内容物由下列重量百分比的成 分组成： 药用徽丸丸握 80. 0~81.0% 布地奈德 0. 7-0. 9% 缓辭村料 0.8~1. 1%
[00"] 致孔剂 L O~1. 2% 增塑剂 1,：[~1. 3% 肠溶材料 日.0~10. 0% 防牆剂 5. 0~6. 0% Q
[0012] 所述药用微丸丸忍选自乳糖、薦糖、淀粉或微晶纤维素中的一种或几种。
[0013] 所述缓释材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素和甲基丙締酸共聚物中的一种或几 种。
[0014] 所述致孔剂选自乳糖、聚乙二醇类、薦糖、径丙甲纤维素、聚乙締比咯烧酬、聚山梨 醋80中的一种或几种。
[0015] 所述增塑剂选自巧樣酸=下醋、巧樣酸=乙醋、癸二酸二下醋中的一种或几种。
[0016] 所述肠溶层选自聚丙締酸树脂类、醋酸纤维素献酸醋、聚醋酸乙締苯二甲酸醋中 的一种或几种。
[0017] 所述防粘剂选自滑石粉或硬脂酸儀中的一种或几种。
[0018] 本发明的另一目的是提供了所述一种布地奈德肠溶缓释胶囊的制备方法，该方法 包括下列步骤：
[0019] (I)布地奈德原料粉碎:将布地奈德通过气流粉碎机粉碎至粒径I~2WI1;
[0020] (2)制备布地奈德缓释微丸:将增塑剂、致孔剂、布地奈德与适量纯化水加入高速 剪切机中，剪切2~5min，剪切完倒入烧杯中，烧杯放置于超声仪中，开启超声功能，使用揽 拌器边揽拌边加入缓释材料及适量纯化水，揽拌得到缓释包衣液待用;在流化床投入丸忍， 进行升溫加热，到料溫31~35°C开始包衣，设定进风溫度为37~4rC，物料溫度为31~36 °C，雾化压力为0.1~0.化ar，制备布地奈德缓释微丸；
[0021] (3)制备布地奈德肠溶缓释微丸:在高速剪切机中加入防粘剂及用适量纯化水溶 解的增塑剂，剪切2~5min，剪切完倒入烧杯中，使用揽拌器边揽拌边加入甲基丙締酸-丙締 酸乙醋共聚物水分散体与适量纯化水，揽拌得到肠溶缓释包衣液待用;将步骤(2)制备的布 地奈德缓释微丸置于流化床，设定进风溫度为36~39°C，物料溫度为32~35°C，雾化压力为 0.1~0.化ar，用制得的肠溶缓释包衣液对步骤2)制得的布地奈德缓释微丸包衣，喷雾完毕 后关机，取出包衣的布地奈德肠溶缓释微丸，加入防粘剂，进入烘箱进行老化，老化溫度38 ~45°C，时间8~1她，得到布地奈德肠溶缓释微丸；
[0022] (4)总混:将制得的微丸装入混合机中，混合均匀；
[0023] (5)填充胶囊：补充填充前先试填，检查外观，胶壳有光泽度、无皱皮、梅花头、痕 头、气泡等，检查装量差异^ 7.5%，合格后方可正式生产。
[0024] 由于本发明的原料药布地奈德粒径低于2皿、大于1皿，采用传统揽拌工艺目测发 现有原料药布地奈德悬浮于混悬液之上，产生大量泡沫导致细小粒子大量吸附于泡沫层 中，泡沫不易消除，影响上药均匀度，因此本发明采用超声揽拌法，在微丸上药工序中，将上 药混悬液置于超声仪中，开启超声功能，使用揽拌器边揽拌边上药。本发明在将原料药粒径 严格控制在低于2皿、大于Iwii的条件下，采用超声揽拌法，提高了原料药布地奈德分布的均 一性W及缩小了批件释放差异，不同于W往的布地奈德肠溶缓释胶囊工艺，缩小了批间含 量差异及释放差异。本发明采用的严格控制原料药粒径及超声揽拌法相结合的工艺，从未 见报道，属于首创。
[0025] 传统的原料药粒径采用dl0、d90等方法定义，而运种定义方法始终忽略了在dlO及 d90之外原料药的粒径分布，对于粒径高于d90及低于dlO的颗粒大小并无限制，造成了批间 释放差异。并且，现有的布地奈德肠溶缓释胶囊在微丸上药工序中，混悬液在揽拌时采用的 是常规揽拌技术，当布地奈德原料药粒径很小时，目测发现有原料药悬浮于混悬液之上，导 致揽拌不匀，从而影响微丸上药的均一性，引起药物不同批次之间含量的差异较大。
[0026] 本发明改进了现有技术的缺陷，取得显著效果：
[0027] (1)首先将布地奈德原料药经过气流粉碎机粉碎，经检测如果有原料药高于规定 粒径范围，则继续进行气流粉碎，直至原料药在精确粒径范围为止，使原料药粒径高度接 近，从而降低了原料药在溶媒中的释放差异，缩小了批间差异。本发明方法未见文献报道。
[0028] (2)由于原料药布地奈德粒径1~2皿，采用传统揽拌工艺目测发现有原料药布地 奈德悬浮于混悬液之上，产生大量泡沫导致细小粒子大量吸附于泡沫层中，泡沫不易消除， 影响上药均匀度。因此本发明采用超声揽拌法，在微丸上药工序中，将上药混悬液置于超声 仪中，开启超声功能，使用揽拌器边揽拌边上药，使上药混悬液中原料药分布均一，从而提 高了微丸含量的均一性，缩小了批件释放差异。本发明采用的严格控制原料药粒径及超声 揽拌法相结合的工艺，未见报道，均属于首创。
[0029] 本发明产品质量好，制备工艺简单，宜于工业化生产，有较大的应用价值。
【具体实施方式】
[0030] 下面结合【具体实施方式】对本发明作进一步的描述，并非对保护范围的限制：W下 实施例所用原料和试剂市售得到。
[0031] 实施例1
[0032] 采用本发明方法制备布地奈德肠溶缓释胶囊：
[0033] 1万粒配方:药用微丸丸忍3000g、布地奈德30g、醋酸纤维素40g、薦糖36g、巧樣酸 =下醋50g、聚醋酸乙締苯二甲酸醋350g、滑石粉200g。
[0034] 制备布地奈德:将布地奈德通过气流粉碎机粉碎至粒径1~2WI1。
[0035] 制备布地奈德缓释微丸：将巧樣酸=下醋15g、薦糖36g、布地奈德30g、及纯化水 1000 g加入高速剪切机(型号JRJ300-S)中剪切4min，剪切完倒入烧杯中。烧杯放置于超声仪 (型号化-100S)中，开启超声功能，使用揽拌器边揽拌边加入醋酸纤维素40g及纯化水600g， 制得包衣液，揽拌待用。流化床(型号DPkIIA)中投入药用微丸丸忍3000g，进行升溫加热， 到料溫32°C开始用制得的包衣液包衣。进风溫度设定为39°C，物料溫度设定为33°C，雾化压 力设定为0.15bar。包衣液喷雾完毕制得布地奈德缓释微丸。
[0036] 制备布地奈德肠溶缓释微丸：在上述高速剪切机中加入滑石粉ISOg及用纯化水 100g溶解的巧樣酸S下醋35g。用高速剪切机剪切4min，剪切完倒入烧杯中。使用揽拌器边 揽拌边加入聚醋酸乙締苯二甲酸醋350g与纯化水800g，制得肠溶衣包衣液，揽拌待用。流化 床(型号DPkIIA)进风溫度设定为38°C，物料溫度设定为34°C，雾化压力为0.15bar。将制得 的缓释微丸进行肠溶衣