缓释立方液晶液体硬胶囊及其制备方法【
技术领域：
】[0001]本发明设及缓释
技术领域：
，特别是设及一种缓释立方液晶液体硬胶囊及其制备方法。【
背景技术：
】[0002]口服缓控释制剂具有广泛的市场，是国内外医药产品发展的重要方向，与制剂工业生产紧密联系，有望实现治疗效果与产业效果的双赢。[0003]口服固体缓控释制剂的剂型主要为片剂和胶囊，缓释胶囊根据其囊壳中填充物剂型不同可分为复合颗粒胶囊、片忍胶囊、缓释小丸胶囊、骨架型颗粒胶囊等。近年来，随着制药工业的发展和制药技术的进步，缓释硬胶囊在传统填充技术的基础上出现了新的概念，充液胶囊就是一种新型胶囊制剂，它W固体剂型液体释放的方式成为"液体和半固体制剂的理想容器"。药物通过充液胶囊，也称半固体基质（SemiSolidMatrix,SSM)填充胶囊，可实现缓释，运是由于药物与适当赋形剂混合后，使填充物具有合适的粘度、HLB值或其他特性，从而获得设计的缓释特性。充液硬胶囊作为一种新的剂型，在药学界及药品生产领域得到了越来越广泛的关注和认可。[0004]硬胶囊的释放特性取决于填充物的性质，脂质立方液晶是一种新型药物载体，因具有独特的结构和缓释药物的性质，近年来在国内外引起了药学界的研究兴趣。[0005]立方状液晶是溶致液晶体系中的一个相形态，具有独特的内部结构，它具有两条互不相通的水道(aqueouschannel),其中一条与外部相连通，另一条则封闭，该体系W立方晶格为结构单元，在空间上=维延伸，具有双连续的网络结构，即脂质双分子层扭折成具有=维、循环排列和最小表面积特点的紧密结构，类似"蜂窝状"结构。其双水道及巨大膜表面积使之能容纳和分散不同极性、尺寸和剂量的分子，根据立方液晶的结构特点，提出W之用作药物载体，具有多样化的药物包裹性，水道可W包封水溶性药物，脂质双分子层膜可W包裹脂溶性药物。[0006]但是目前立方液晶黏度很大，作为口服制剂，不利于制备成最终剂型，也不利于分剂量。现有的口服的立方液晶制剂，主要制备成立方液晶的前体溶液，处方中通常含有一定量的有机溶剂来溶解药物和基质，封装于软胶囊里。有机溶剂对人体胃肠道有强刺激性，对软胶囊壁有腐蚀作用，使得制剂稳定性下降，容易发生倾泻。因此，立方液晶口服制剂的工业化生产难度较大。【
发明内容】[0007]基于此，本发明的目的在于提供一种适于工业化生产的缓释立方液晶液体硬胶囊。[000引实现上述发明目的的具体技术方案如下：[0009]-种缓释立方液晶液体硬胶囊，其特征在于，由胶囊壳和胶囊内容物组成，所述胶囊内容物由W下重量百分比的组分组成：[0010]药物2.0-10.0%[0011]单油酸甘油醋70.0-93.0%[0012]辅料5.0-25.0%;[0013]所述药物为脂溶性药物或水溶性药物；所述辅料为Gelucire33/01、Gelucire35/10、Gelucire37/02、Gelucire39/01、Gelucire43/01、Gelucire44/14、Gelucire46/07、Gelucire48/09、Gelucire50/02、聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇6000、吐溫20、吐溫40、吐溫80中的一种或几种。[0014]在其中一些实施例中，所述脂溶性药物为美洛昔康，所述水溶性药物为盐酸多西环素。[0015]在其中一些实施例中，所述辅料为Gelucire39/01、Gelucire43/01、聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇6000、吐溫80中的一种或几种。[0016]在其中一些实施例中，所述脂溶性药物为美洛昔康，所述辅料为聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇6000或吐溫80中的一种或几种。[0017]在其中一些实施例中，所述胶囊内容物由W下重量百分比的组分组成：[001引美洛昔康2.0-8.0%[0019]单油酸甘油醋72.5-90%[0020]辅料7.5-22.5%。[0021]在其中一些实施例中，所述胶囊内容物由W下重量百分比的组分组成：美洛昔康2.5-5.()%单油酸甘油醋77.5-80.0%[0022]聚乙二醇100014.5-15.5%吐温802.0-3.0%。[0023]在其中一些实施例中，所述水溶性药物为盐酸多西环素，所述辅料为Gelucire39/Ol和/或Gelucire43/01。[0024]在其中一些实施例中，所述胶囊内容物由W下重量百分比的组分组成：[00巧]盐酸多西环素2.5-7.5%[00%]单油酸甘油醋77.5-92.5%[0027]辅料5.0-17.0%。[0028]在其中一些实施例中，所述胶囊内容物由W下重量百分比的组分组成：[00巧]盐酸多西环素4-6%[0030]单油酸甘油醋79-81%[0031]Gelucire39/0114-16%。[0032]本发明的另一目的在于提供一种上述缓释立方液晶液体硬胶囊的制备方法。[0033]具体技术方案如下：[0034]-种上述缓释立方液晶液体硬胶囊的制备方法，包括W下步骤：[0035]1)将单油酸甘油醋在40-45°C下水浴加热烙融，得液态单油酸甘油醋；[0036]2)在步骤1)所得的液态单油酸甘油醋中加入药物和相应辅料，在40-45°C下水浴加热揽拌I~6小时，使体系呈均一液态，得液态胶囊内容物；[0037]3)趁热将步骤2)所得的液态胶囊内容物灌装在直立硬胶囊壳中，加帽密封，于室溫下直立静置过夜，即得所述缓释立方液晶液体硬胶囊。[0038]经过发明人长期的经验积累和大量的实验研究得到本发明的缓释立方液晶液体硬胶囊，通过选择合适的辅料，调节单油酸甘油醋、药物W及辅料的合理配比，使其胶囊内容物具有溫敏特性，在36°CW上为液态，储存溫度(25°C)下为固体，因此可经稍微加热烙融，灌装至硬胶囊中，制备得到口服固体制剂一缓释立方液晶液体硬胶囊;发明人创造性的将立方液晶运一药物载体与液体灌装硬胶囊技术相结合，将立方液晶W烙融状液体的前体形式制备成硬胶囊，其胶囊内容物在室溫下为固体，在体内烙融、吸水再转变成立方液晶，通过立方液晶控制药物的释放，从而克服了立方液晶粘度大等难W制成适宜口服制剂的障碍。[0039]本发明的缓释立方液晶液体硬胶囊，其胶囊内容物在室溫下为固体，有利于储存和包装;在体溫下(36°C及W上)烙融、吸水、并且在吸水一个小时内其胶囊内容物由烙融状液体的前体形式转变成立方液晶，立方液晶可容纳不同性质的药物，与过量水稳定共存，同时可W起到缓释药物W及提高药物稳定性的作用，使水溶性及脂溶性药物均可成功达到24小时的体外缓释效果，为水溶性及脂溶性药物的缓释提供新的制剂手段。[0040]本发明的缓释立方液晶液体硬胶囊，原料易得，制备工艺简单，适于工业化生产，可适用于各种不同性质的药物，为立方液晶的口服提供了制剂成型的途径。【附图说明】[0041]图1为实施例1的美洛昔康立方液晶液体硬胶囊的药物释放曲线图，（n=3);[0042]图2为实施例2的美洛昔康立方液晶液体硬胶囊的药物释放曲线图，（n=3);[0043]图3为实施例3的美洛昔康立方液晶液体硬胶囊的药物释放曲线图，（n=3);[0044]图4为实施例5和实施例8的缓释立方液晶液体硬胶囊在pHl.2的盐酸溶液中(A)W及蒸馈水中（B)的外观变化图，a~f分别对应时间点为0，0.5，5，60，120min和24h的变化图；[0045]图5为实施例5的缓释立方液晶液体硬胶囊的内容物释放后偏光显微镜照片，其中，Al:释放化，A2:释放2地；[0046]图6为实施例5的缓释立方液晶液体硬胶囊的内容物释放后小角衍射图，其中，Al:释放化，A2:释放2地；[0047]图7为实施例5的缓释立方液晶液体硬胶囊与市售普通片剂莫比可愈及原料药粉末胶囊的药物体外释放度比较图（n=3)，图中MLXpowder代表原料药粉末胶囊、MLX化blet代表市售普通片剂莫比可⑥,MLXoptimizedformula代表实施例5的缓释立方液晶液体硬胶囊；[004引图8为实施例6的盐酸多西环素缓释立方液晶液体硬胶囊的药物释放曲线图，（n=3);[0049]图9为实施例7的盐酸多西环素缓释立方液晶液体硬胶囊的药物释放曲线图，（n=3);[0050]图10为实施例8的缓释立方液晶液体硬胶囊的内容物释放后偏光显微镜照片，其中，BI:释放化，B2:释放12h;[0051]图11为实施例8的缓释立方液晶液体硬胶囊的内容物释放后小角衍射图，其中，BI:释放化，B2:释放12h;[0052]图12为实施例8的缓释立方液晶液体硬胶囊与市售盐酸多西环素普通片剂及原料药粉末胶囊的药物体外释放度比较图(n=3)，图中DOXYpowder代表原料药粉末胶囊、DOXYtablet代表市售盐酸多西环素普通片剂，DOXYoptimizedformula代表实施例8的缓释立方液晶液体硬胶囊。【具体实施方式】[0053]W下将结合具体实施例和附图对本发明的缓释立方液晶液体硬胶囊及其制备方法做进一步详细的说明，但不限制本发明。[0054]W下实施例中W盐酸多西环素为水溶性药物，W美洛昔康为脂溶性药物，W单油当前第1页1 2 3