酸甘油醋(GMO)为载体主体，辅料为月桂酸聚乙二醇甘油醋系列Gelucire 33/01、Gelucire 35/10、Gelucire37/02、Gelucire39/01、Gelucire 43/01、Gelucire 44/14、Gelucire 46/ 07、Gelucire 48/09、Gelucire 50/02或聚乙二醇系列阳G400、PEG 1000、PEG 6000或吐溫 系列Tween 20、Tween 40、Tween 80中的一种或几种。
[0化5] 实施例1
[0056] -种缓释立方液晶液体硬胶囊，由胶囊壳和胶囊内容物组成，所述胶囊内容物由 W下原料制备而成：
[005引本实施例的=个处方的缓释立方液晶液体硬胶囊的制备包括W下步骤：
[0059 ] 1)取处方量GMO，在40-45 r下水浴加热烙融，得液态GMO;
[0060] 2)在步骤1)所得的液态GMO中加入处方量药物粉末美洛昔康和相应辅料，在40-45 °C下水浴加热揽拌1~6小时，使体系呈均一液态，得液态胶囊内容物；
[0061] 3)趁热将步骤2)所得的液态胶囊内容物灌装在直立硬胶囊壳中，加帽密封，于室 溫下直立静置过夜，即得所述缓释立方液晶液体硬胶囊。
[0062] 将本实施例=个处方所制备的缓释立方液晶液体硬胶囊，按中国药典2010年版 (二部)附录XC第二法进行释放度测定，美洛昔康缓释立方液晶液体硬胶囊的释放度测定， W抑7.2的PBS 900ml为溶剂，转速为10化/min,溫度为37±0.5°C，分别称取上述四个处方 的缓释立方液晶液体硬胶囊各3份，W线圈宽松缠绕使胶囊沉没，置于溶出杯中，于不同时 间点：1、2、4、6、8、12、2地取样5ml，并迅速补加同溫新鲜溶剂，经0.45WI1微孔滤膜滤过，弃去 初滤液，取续滤液测定美洛昔康的药物浓度并计算其累积释放百分率。
[0063] 试验结果如图1所示。聚乙二醇可调节缓释立方液晶液体硬胶囊形成立方液晶的 速度，能加快难溶性药物美洛昔康的释放，同时不会出现明显突释现象。由图1结果可知不 同类型聚乙二醇作为辅料制备得到的美洛昔康缓释立方液晶液体硬胶囊，其中的美洛昔康 药物均无明显突释现象，本实施例利用立方液晶液体硬胶囊使难溶的药物美洛昔康达到缓 释效果。其中聚乙二醇1000与聚乙二醇6000的缓释效果更好，既不会出现明显突释现象，且 释放速度较合适，能使制备得到的美洛昔康缓释立方液晶液体硬胶囊的药物释放更完全。
[0064] 实施例2
[0065] -种缓释立方液晶液体硬胶囊，由胶囊壳和胶囊内容物组成，所述胶囊内容物由 W下原料制备而成：
[0067] 本实施例的四个处方的缓释立方液晶液体硬胶囊的制备方法同实施例1。
[0068] 对本实施所制备的缓释立方液晶液体硬胶囊进行释放度测定，测定方法同实施例 1，试验结果如图2所示。
[0069] 发明人通过大量的实验研究发现:聚乙二醇1000的含量对缓释立方液晶液体硬胶 囊的释放具有较大影响，含量过高会使缓释立方液晶液体硬胶囊中的药物出现一定程度的 突释现象，含量过低影响药物的释放速度和程度。由图2结果可知，本实施例的缓释立方液 晶液体硬胶囊化、Ic与Id均具有较好的缓释效果，且其释放效果远远好于la(没有加辅料聚 乙二醇）的释放效果，当聚乙二醇1000的含量为15 %时制备的缓释立方液晶液体硬胶囊具 有更好的释放效果，既无明显突释现象，又具有合适的释放速度，能使药物释放更完全。
[0070] 实施例3
[0071 ] -种缓释立方液晶液体硬胶囊，由胶囊壳和胶囊内容物组成，所述胶囊内容物由 W下原料制备而成：
[0073] 本实施例的四个处方的缓释立方液晶液体硬胶囊的制备方法同实施例1。
[0074] 对本实施例所制备的缓释立方液晶液体硬胶囊进行释放度测定，测定方法同实施 例I，试验结果如图3所示。
[0075] 由图3结果可知，本实施例的缓释立方液晶液体硬胶囊均具有良好的缓释效果，吐 溫80的加入可进一步显著提高美洛昔康缓释立方液晶液体硬胶囊的药物释放程度，进一步 减少突释现象，但是随着吐溫80加入量的增加，美洛昔康的释药效果没有显著差异。
[0076] 实施例4
[0077] -种缓释立方液晶液体硬胶囊，由胶囊壳和胶囊内容物组成，所述胶囊内容物由 W下原料制备而成：
[0079] 本实施例六个处方的缓释立方液晶液体硬胶囊的制备方法同实施例1。
[0080] 对本实施所制备的缓释立方液晶液体硬胶囊进行释放度测定，测定方法同实施例 1，为评价药物是否突释、药物释放特性W及药物是否基本释放完全，分别测定2,6，12,24h 的释放度，W综合评分P= I Q2-22.10 I + I Q6-40.411 + I Qi2-58.35 I + I Q24-83.73 I 为指标，得分 越低，表明该处方制备的缓释立方液晶液体硬胶囊的药物释放效果越好，结果见表1:处方 4d(美洛昔康2.5%，聚乙二醇1000 15%，吐溫80 2.5%，GM0 80%)制备的缓释立方液晶液 体硬胶囊具有更好的药物释放效果。
[0081] 表1本实施例的缓释立方液晶液体硬胶囊的释放度测定结果
[0083] 实施例5
[0084] -种缓释立方液晶液体硬胶囊，由胶囊壳和胶囊内容物组成，所述胶囊内容物由 W下原料制备而成： 美洛昔康 O 25g GMO Sg
[0085] PEG 1000 1.5g Tweeii 80 0.25g
[0086] 本实施例缓释立方液晶液体硬胶囊的制备方法同实施例1。
[0087] 取本实施例中的缓释立方液晶液体硬胶囊2颗置于5mL西林瓶中，各W蒸馈水、 P化.2的盐酸溶液5血为介质，溫度为(37 ± 0.5 TC，分别在W下时间点:0，0.5，5，60，120min 及24h观察胶囊的外观变化，拍照记录，结果见图4(其中图A的介质为pHl. 2的盐酸，图B的介 质为蒸馈水），其中胶囊2号不含美洛昔康，其它组分与本实施例相同，胶囊4号为本实施例 的缓释立方液晶液体硬胶囊。图4表明本实施例的缓释立方液晶液体硬胶囊在释药过程中 需经历W下动态过程:烙融-吸水-形成立方液晶，W此达到通过立方液晶载体缓慢释放药 物的目的。
[0088] 按照实施例1的方法对本实施例的缓释立方液晶液体硬胶囊进行溶出度试验，分 别在W下时间点：化及2地取出胶囊，由偏光显微镜和小角X射线散射(SAXs)方法对本实施 例的缓释立方液晶液体硬胶囊的释药过程(比及24h)的相转变进行了表征，结果见图5和图 6，SA)(s结果显示:Al四个化agg衍射峰位置ql: 0.9993，q2:0.1215; q3:0.1406; q4:0.1716符 合91: q2: q3: q4 = ^T2:^T3 :^T4 :^^6的比例，其结构为化3111型立方相液晶;42^个化曰旨旨衍射 峰位置91:0.1399，q2:0.2415; q3:0.2788符合91: q2: q3 = 1:^T3 :2，为六角状液晶；即美洛 昔康体系的缓释立方液晶液体硬胶囊释药Ih后迅速形成立方液晶，24h后形成六角状液晶， 表明缓释立方液晶液体硬胶囊的药物释放受液晶载体及其相转变控制，立方液晶起缓释药 物的作用。
[0089] 对本实施例的缓释立方液晶液体硬胶囊的释药曲线进行模型拟合，分别按照零级 方程、一级方程、HigucM方程和Weibull方程进行拟合。各拟合结果见表2。结果表明，美洛 昔康释药体系的缓释立方液晶液体硬胶囊的释药曲线按照化gucM模型拟合方程所得相关 系数r值最大，表明该药物释放体系更符合Higuchi模型，该曲线方程为：y = 17.59t<^'5-2.5284,根据该模型计算本实施例的缓释立方液晶液体硬胶囊在化，6h，12h，24h的药物释 放率分别为22.10%，40.41 %，58.35%，83.73%，说明本发明制备的缓释立方液晶液体硬 胶囊的释药机制W扩散为主，符合骨架型缓释制剂的特点，其释放过程能保持载体的相对 完整，使得该类制剂单体间的释放差异相较其他种类的制剂更小。
[0090] 表2缓释立方液晶液体硬胶囊释药曲线的模型拟合
[0091]
[0092] 将本实施例所制备的美洛昔康缓释立方液晶液体硬胶囊，与市售品（德国勃林格 殷格翰公司的莫比可⑩（7.5mg/片），美洛昔康暂无市售缓释制剂)比较释放度的差异，W释 放度为指标，比较自制制剂缓释立方液晶液体硬胶囊、市售普通制剂莫比可⑧、原料药粉末 胶囊(胶囊W乳糖为赋形剂，按处方量装胶囊，400mg/粒)在释放介质pHl.2盐酸中的体外释 放度，结果见图7。本实施例自制的缓释立方液晶液体硬胶囊与市售普通片剂莫比可黎.及原 料药粉末胶囊进行体外释放度的对比结果表明美洛昔康缓释立方液晶液体硬胶囊具有体 外缓释的效果，药物美洛昔康基本无突释现象。
[0093] 实施例6
[0094] -种缓释立方液晶液体硬胶囊，由胶囊壳和胶囊内容物组成，所述胶囊内容物由 W下原料制备而成：
[0097] 上述两个处方缓释立方液晶液体硬胶囊的制备方法包括W下步骤：
[0098] 1)取处方量GMO，在40-45 °C下水浴加热烙融，得液态GMO;
[0099] 2)在步骤1)所得的液态GMO中加入处方量药物粉末盐酸多西环素和相应辅料，在 40-45 °C下水浴加热揽拌I~6小时，使体系呈均一液态，得液态胶囊内容物；
[0100] 3)趁热将步骤2)所得的液态胶囊内容物灌装在直立硬胶囊壳中，加帽密封，于室 溫下直立静置过夜，即得所述缓释立方液晶液体硬胶囊。
[0101] 将本实施例两个处方所制备的缓释立方液晶液体硬胶囊，按中国药典2010年版 (二部)附录XC第二法进行释放度测定，盐酸多西环素缓释立方液晶液体硬胶囊的释放度测 定，W