含有吡啶基氨基乙酸化合物的药物制剂的制作方法
【专利摘要】本发明的课题在于从数量巨大的吡啶基氨基乙酸化合物中探寻何种化合物具有特别优异的降眼压作用、有可能成为青光眼或高眼压症的治疗剂或预防剂、或者降眼压剂，以及，对探寻到的化合物以何种用法及/或用量施予至患者(主要是人)时能够获得有效的治疗效果或预防效果加以探究。本发明提供一种用于治疗或预防青光眼或高眼压症、或用于降低眼压的药物制剂，所述药物制剂中，(6?{[4?(吡唑?1?基)苄基](吡啶?3?基磺酰基)氨基甲基}吡啶?2?基氨基)乙酸异丙酯或其盐的含量为0.0003～0.01％(w/v)。
【专利说明】
含有邮暗基氨基乙酸化合物的药物制剂
技术领域
[0001] 本发明设及含有(6-{[4-(化挫-1-基）苄基](化晚-3-基横酷基）氨基甲基}邮晚- 2-基氨基）乙酸异丙醋或其盐的药物制剂。
【背景技术】
[0002] (6-{[4-(邮挫-1-基)苄基](化晚-3-基横酷基)氨基甲基}邮晚-2-基氨基）乙酸异 丙醋为下式（1)所示的化合物，其在专利文献1中作为数量巨大的化晚基氨基乙酸化合物之 一被记载。此外，运些数量巨大的化晚基氨基乙酸化合物由于具有EP2激动剂作用（专利文 献2)，因此而被期待具有降眼压作用，它们有可能成为青光眼治疗剂的可能性已被暗示(专 利文献1)。需要说明的是，专利文献1及2的全部记载内容作为本说明书的内容援引于本文 中。
[0003]
[0004] 但是，关于运些数量巨大的化晚基氨基乙酸化合物中的何种化合物具有特别优异 的降眼压作用、可能成为青光眼治疗剂或预防剂并没有具体的记载，并且，关于运些化合物 的含量对降眼压作用具有何种影响也完全没有记载。
[0005] 现有技术文献
[0006] 专利文献
[0007] 专利文献1:美国专利申请公开第2012/0190852号说明书 [000引专利文献2:美国专利申请公开第2011/0054172号说明书
【发明内容】
[0009] 本发明的课题在于，从数量巨大的化晚基氨基乙酸化合物中探寻何种化合物具有 特别优异的降眼压作用、可能成为青光眼或高眼压症的治疗剂或预防剂、或者降眼压剂，W 及，对探寻出的化合物W何种用法及/或用量施予至患者（主要是人)时能够获得有效的治 疗效果或预防效果进行探究。
[0010] 本申请的诸位发明人为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，（6-{[4-(化 挫-1-基)苄基](化晚-3-基横酷基)氨基甲基}邮晚-2-基氨基）乙酸异丙醋或其盐m下，也 称为"本化合物"）具有特别优异的降眼压作用，能够成为青光眼或高眼压症治疗剂或预防 剂、或者降眼压剂。进而还发现:较之本化合物的含量高的情况而言，所述含量低至某种程 度时反而显示出更优异的降眼压作用，w及，令人惊讶地，对人类而言，将本化合物含量为 0.001~0.01 % (w/v)、特别是为0.001~0.003% (w/v)的药剂W每日1次或2次、每次1滴或2 滴的方式滴眼施予时，显示出特别优异的降眼压作用，W运样的用法及/或用量使用时能够 获得有效的治疗或预防效果，从而完成了本发明。此处，"％ (w/Vr表示lOOmL滴眼液中含有 的有效成分(此处为本化合物）、添加剂(表面活性剂等)的质量(g)。例如，所谓〇.〇l%(w/v) 的本化合物，表示lOOmL滴眼液中含有的本化合物的含量为0.0 lg。
[0011] 旨P，本发明可设及W下内容。
[0012] (1) -种用于治疗或预防青光眼或高眼压症的药物制剂，其特征在于，含有0.001 ~0.01%(*八）的（6-{[4-(化挫-1-基）苄基](化晚-3-基横酷基）氨基甲基}化晚-2-基氨 基）乙酸异丙醋或其盐。
[OOU] (2)如（1)所述的药物制剂，含有0.001~〇.〇〇3%(巧八）的（6-{[4-川比挫-1-基）节 基](化晚-3-基横酷基)氨基甲基}化晚-2-基氨基）乙酸异丙醋或其盐。
[0014] (3)如（1)所述的药物制剂，含有0.0011~0.0030%("八）的（6-{[4-川比挫-1-基） 苄基](化晚-3-基横酷基)氨基甲基}化晚-2-基氨基）乙酸异丙醋或其盐。
[001引 （4)如（1)所述的药物制剂，含有0.0011~0.0029% (w/v)的（6-{ [4-川比挫-1-基） 苄基](化晚-3-基横酷基)氨基甲基}化晚-2-基氨基）乙酸异丙醋或其盐。
[0016] (5)如（1)所述的药物制剂，含有0.0013~0.0027%("八）的（6-{[4-川比挫-1-基） 苄基](化晚-3-基横酷基)氨基甲基}化晚-2-基氨基）乙酸异丙醋或其盐。
[0017] (6)如（1)所述的药物制剂，含有0.0015~0.0025%(*八）的（6-{[4-川比挫-1-基） 苄基](化晚-3-基横酷基)氨基甲基}化晚-2-基氨基）乙酸异丙醋或其盐。
[001 引（7)如（1)所述的药物制剂，含有 0.0010%(w/v)、0.0011%(w/v)、0.0012%(w/v)、 0.0013%(w/v)、0.0014%(w/v)、0.0015%(w/v)、0.0016%(w/v)、0.0017%(w/v)、 0.0018 %(w/v)、0.0019 %(w/v)、0.0020 %(w/v)、0.0021 %(w/v)、0.0022 %(w/v)、 0.0023 % (w/v)、0.0024 % (w/v)、0.0025 % (w/v)、0.0026 %(w/v)、0.0027 %(w/v)、 0.0028%("八）、0.0029%("八)或0.0030%("八)的(6-{[4-川比挫-1-基)苄基]川比晚-3-基 横酷基)氨基甲基}化晚-2-基氨基）乙酸异丙醋或其盐。
[0019] (8)如（1)所述的药物制剂，含有 0.0011%(w/v)、0.0012%(w/v)、0.0013%(w/v)、 0.0014%(w/v)、0.0015%(w/v)、0.0016%(w/v)、0.0017%(w/v)、0.0018%(w/v)、 0.0019 %(w/v)、0.0020 %(w/v)、0.0021 %(w/v)、0.0022 %(w/v)、0.0023 %(w/v)、 0.0024 % (w/v)、0.0025 % (w/v)、0.0026 % (w/v)、0.0027 %(w/v)、0.0028 %(w/v)、 0.0029% (w/v)或0.0030% (w/v)的（6-{ [4-(化挫-1-基)苄基]川比晚-3-基横酷基)氨基甲 基}化晚-2-基氨基）乙酸异丙醋或其盐。
[0020] (9)如（1)所述的药物制剂，含有 0.0011%(w/v)、0.0012%(w/v)、0.0013%(w/v)、 0.0014%(w/v)、0.0015%(w/v)、0.0016%(w/v)、0.0017%(w/v)、0.0018%(w/v)、 0.0019 %(w/v)、0.0020 %(w/v)、0.0021 %(w/v)、0.0022 %(w/v)、0.0023 %(w/v)、 0.0024% (w/v)、0.0025 %(w/v)、0.0026 %(w/v)、0.0027% (w/v)、0.0028% (w/v)或 0.0029% (w/v)的（6-{ [4-(化挫-1-基）苄基](化晚-3-基横酷基)氨基甲基}化晚-2-基氨 基）乙酸异丙醋或其盐。
[0021 ] (10)如（1)~(9)中任一项所述的药物制剂，其剂型为滴眼剂。
[0022] (11)如（1)~（10)中任一项所述的药物制剂，其为人用的药物制剂。
[0023] (12)如（1)~（11)中任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂W每日1 次或2次滴眼施予的方式使用。
[0024] (13)如（1)~（12)中任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂W每次1 滴或2滴的滴眼施予的方式使用。
[0025] (14)如（1)~（13)中任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂W每日1 次滴眼施予的方式使用。
[0026] (15)如（1)~（14)中任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂W每次1 滴的滴眼施予的方式使用。
[0027] (16)治疗或预防青光眼或高眼压症的方法，所述方法包括将（1)~（11)中任一项 所述的药物制剂施予至需要治疗或预防青光眼或高眼压症的患者。
[0028] (17)如（16)所述的方法，其中，所述施予为滴眼施予。
[0029] (18)如（16)或（17)所述的治疗或预防青光眼或高眼压症的方法，其特征在于，W 每日1次或2次进行滴眼施予。
[0030] (19)如（16)或（17)所述的治疗或预防青光眼或高眼压症的方法，其特征在于，W 每次1滴或2滴进行滴眼施予。
[0031] (20)如（16)或（17)所述的治疗或预防青光眼或高眼压症的方法，其特征在于，W 每日1次、每次1滴进行滴眼施予。
[0032] 本发明提供用于治疗或预防青光眼或高眼压症、或者用于降低眼压的药物制剂， 其W上述（1)~（15)中记载的用量含有本化合物及/或按照上述（1)~（15)中记载的用法进 行施予，由此对患者(尤其是人)具有优异的降眼压作用。
[0033] 本发明还提供使用该药物制剂W治疗或预防青光眼或高眼压症的方法、W及降低 眼压的方法。
[0034] 本发明还提供使用本化合物W制备用于治疗或预防青光眼或高眼压症、或者用于 降低眼压的药物制剂的方法。
【具体实施方式】
[0035] W下，对本发明的实施方式进行详细说明。
[0036] 本发明的青光眼或高眼压症的治疗剂或预防剂、或者降眼压剂下，统称为"药 剂(medicament)")中含有的（6-{[4-(化挫-1-基）苄基]川比晚-3-基横酷基)氨基甲基}化 晚-2-基氨基）乙酸异丙醋或其盐可按照美国专利申请公开第2012/0190852号说明书(专利 公报1)中记载的方法、本技术领域中通常的方法等进行制造。
[0037] 本发明的药剂中含有的(6-{[4-(化挫-1-基)苄基](化晚-3-基横酷基)氨基甲基} 化晚-2-基氨基）乙酸异丙醋的盐为药理上允许的盐即可，没有特别的限制。具体而言，可举 出盐酸盐、氨漠酸盐、氨舰酸盐、硝酸盐、硫酸盐或憐酸盐等无机酸盐;或乙酸盐、Ξ氣乙酸 盐、苯甲酸盐、草酸盐、丙二酸盐、班巧酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、巧樣酸盐、甲横 酸盐、乙横酸盐、Ξ氣甲横酸盐、苯横酸盐、对甲苯横酸盐、谷氨酸盐或天冬氨酸盐等有机酸 盐等，优选可举出盐酸盐或Ξ氣乙酸盐。
[0038] 在本发明的药剂中含有的（6-{[4-(化挫-1-基)苄基]川比晚-3-基横酷基)氨基甲 基}化晚-2-基氨基）乙酸异丙醋或其盐的含量在0.001~0.01 % (w/v)的范围内即可，没有 特别的限制。具体而言，下限优选为〇.〇〇1%(*八），更优选为0.0011(*八），进一步优选为 0.0013 % (w/v)，特别优选为0.0015 % (w/v)。上限优选为0.01 % (w/v)，更优选为0.005% (w/v)，进一步优选为0.003 % (w/v)，进一步优选为0.0029% (w/v)，特别优选为0.0027 % (w/v)，最优选为0.0025 % (w/v)。更详细而言，含量优选为0.001~0.005 % (w/v)，更优选为 0.001 ~0.003% (w/v)，进一步优选为0.0011 ~0.0030% (w/v)，进一步优选为0.0011 ~ 0.0029% (w/v)，特别优选为0.0013~0.0027% (w/v)，最优选为0.0015~0.0025% (w/v)。 更具体而言，优选为 0.0010%(w/v)、0.0011%(w/v)、0.0012%(w/v)、0.0013%(w/v)、 0.0014%(w/v)、0.0015%(w/v)、0.0016%(w/v)、0.0017%(w/v)、0.0018%(w/v)、 0.0019 %(w/v)、0.0020 %(w/v)、0.0021 %(w/v)、0.0022 %(w/v)、0.0023 %(w/v)、 0.0024 % (w/v)、0.0025 % (w/v)、0.0026 % (w/v)、0.0027 %(w/v)、0.0028 %(w/v)、 0.0029% (w/v)、0.0030% (w/v)、0.005% (w/v)、0.01 % (w/v)。
[0039] 需要说明的是，含有(6-{[4-(化挫-1-基)苄基](化晚-3-基横酷基)氨基甲基}化 晚-2-基氨基）乙酸异丙醋的盐的情况下，意味着：W盐游离的状态计、（6-{[4-(化挫-1-基） 苄基](化晚-3-基横酷基)氨基甲基}邮晚-2-基氨基）乙酸异丙醋的含量为上述范围。
[0040] 本发明的药剂中，根据需要可使用添加剂。作为添加剂，例如，可添加表面活性剂、 缓冲剂、等渗剂、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、高分子量聚合物等。
[0041] 本发明的药剂中，可适当配合能用作药品添加物的表面活性剂。
[0042] 作为表面活性剂的例子，可举出聚氧乙締藍麻油、聚氧乙締氨化藍麻油、聚氧乙締 山梨糖醇酢脂肪酸醋、维生素 E TPGS、聚氧乙締脂肪酸醋、聚氧乙締聚氧丙締二醇、薦糖脂 肪酸醋等。
[0043] 更具体而言，作为聚氧乙締藍麻油，可使用氧化乙締 (ethylene oxide)聚合数不 同的各种聚氧乙締藍麻油，氧化乙締聚合数优选为5~100,更优选为20~50,特别优选为30 ~40,最优选为35。作为聚氧乙締藍麻油的具体例，可举出聚氧乙締(5)藍麻油、聚氧乙締 (9)藍麻油、聚氧乙締（15)藍麻油、聚氧乙締(35)藍麻油、聚氧乙締(40)藍麻油等，最优选为 聚氧乙締(35)藍麻油。
[0044] 作为聚氧乙締氨化藍麻油，可使用氧化乙締的聚合数不同的各种聚氧乙締氨化藍 麻油，氧化乙締的聚合数优选为10~100,更优选为20~80,特别优选为40~70,最优选为 60。作为聚氧乙締氨化藍麻油的具体例，可举出聚氧乙締氨化藍麻油10、聚氧乙締氨化藍麻 油40、聚氧乙締氨化藍麻油50、聚氧乙締氨化藍麻油60等，最优选为聚氧乙締氨化藍麻油 60 〇
[0045] 作为聚氧乙締山梨糖醇酢脂肪酸醋，可举出聚山梨醇醋80、聚山梨醇醋60、聚山梨 醇醋40、聚氧乙締山梨糖醇酢单月桂酸醋、聚氧乙締山梨糖醇酢Ξ油酸醋、聚山梨醇醋65 等，最优选为聚山梨醇醋80。
[0046] 维生素 E TPGS也称为生育酪聚乙二醇1000班巧酸醋。
[0047] 作为聚氧乙締脂肪酸醋，可举出硬脂酸聚控氧（40)醋（polyoxyl stearate 40) 等。
[0048] 作为聚氧乙締聚氧丙締二醇，可举出聚氧乙締（160)聚氧丙締(30)二醇、聚氧乙締 (42)聚氧丙締(67)二醇、聚氧乙締巧4)聚氧丙締(39)二醇、聚氧乙締（196)聚氧丙締(67)二 醇、聚氧乙締(20)聚氧丙締(20)二醇等。
[0049] 作为薦糖脂肪酸醋，可举出薦糖硬脂酸醋等。
[0050] 在本发明的药剂中配合表面活性剂时，表面活性剂的含量可根据表面活性剂的种 类等而适当调整。具体而言，下限优选为0.001%(*八），更优选为0.01%(*八），进一步优选 为0.1%(w/v)，特别优选为0.5%(w/v)，最优选为0.8%(w/v)。上限优选为10%(w/v)，更优 选为5% (w/v)，进一步优选为4% (w/v)，特别优选为3% (w/v)，最优选为2% (w/v)。更详细 而言，含量优选为0.001~10% (w/v)，更优选为0.01~5% (w/v)，进一步优选为0.1~4% (巧八），特别优选为0.5~3%(巧八），最优选为0.8~2%(巧八）。
[0051] 本发明的药剂中，可适当配合能用作药品添加物的缓冲剂。
[0052] 作为缓冲剂的例子，可举出憐酸或其盐、棚酸或其盐、巧樣酸或其盐、乙酸或其盐、 碳酸或其盐、酒石酸或其盐、ε-氨基己酸、氨基下Ξ醇等。更具体而言，作为憐酸盐，可举出 憐酸钢、憐酸二氨钢、憐酸氨二钢、憐酸钟、憐酸二氨钟、憐酸氨二钟等，作为棚酸盐，可举出 棚砂、棚酸钢、棚酸钟等，作为巧樣酸盐，可举出巧樣酸钢、巧樣酸二钢、巧樣酸Ξ钢等，作为 乙酸盐，可举出乙酸钢、乙酸钟等，作为碳酸盐，可举出碳酸钢、碳酸氨钢等，作为酒石酸盐， 可举出酒石酸钢、酒石酸钟等。其中，棚酸或其盐或者巧樣酸或其盐是优选的。
[0053] 在本发明的药剂中配合缓冲剂时，缓冲剂的含量可根据缓冲剂的种类等而适当调 整，其优选为0.001~10% (w/v)，更优选为0.01~5% (w/v)，进一步优选为0.1~3% (w/v)， 最优选为0.2~2% (w/v)。
[0054] 本发明的药剂中，可适当配合能用作药品添加物的等渗剂。
[0055] 作为等渗剂的例子，可举出离子型等渗剂、非离子型等渗剂等。
[0056] 作为离子型等渗剂，可举出氯化钢、氯化钟、氯化巧、氯化儀等，作为非离子型等渗 剂，可举出甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露糖醇等。在本发明的药剂中配合等渗剂时，等渗剂 的含量可根据等渗剂的种类等而适当调整，优选为0.01~10% (w/v)，更优选为0.02~7% (巧八），进一步优选为0.1~5%(巧八），特别优选为0.5~4%(巧八），最优选为0.8~3%(巧/ V)。
[0057] 本发明的药剂中，可适当配合能用作药品添加物的稳定剂。
[005引作为稳定剂的例子，可举出乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸一钢、乙二胺四乙酸二 钢、乙二胺四乙酸四钢、巧樣酸钢等，特别优选为乙二胺四乙酸二钢。乙二胺四乙酸钢可W 是水合物。在本发明的药剂中配合稳定剂时，稳定剂的含量可根据稳定剂的种类等而适当 调整，优选为0.001~1 % (w/v)，更优选为0.005~0.5% (w/v)，最优选为0.01~0.1 % (w/ V)。
[0059] 本发明的药剂中，可适当配合能用作药品添加物的防腐剂。
[0060] 作为防腐剂的例子，可举出苯扎氯胺、苯扎漠锭、节索氯锭、山梨酸、山梨酸钟、对 径基苯甲酸甲醋、对径基苯甲酸丙醋、氯下醇等。在本发明的药剂中配合防腐剂时，防腐剂 的含量可根据防腐剂的种类等而适当调整，优选为0.0001~l%(w/v)，更优选为0.0005~ 0.1 % (w/v)，进一步优选为0.001 ~0.05% (w/v)，最优选为0.005~0.010% (w/v)。
[0061] 本发明的药剂中，可适当配合能用作药品添加物的抗氧化剂。
[0062] 作为抗氧化剂的例子，可举出抗坏血酸、生育酪、二下基径基甲苯、下基径基苯甲 酸、异抗坏血酸钢、没食子酸丙醋、亚硫酸钢等。在本发明的药剂中配合抗氧化剂时，抗氧化 剂的含量可根据抗氧化剂的种类等而适当调整，优选为0.0001~1 % (w/v)，更优选为 0.0005~0.1 % (w/v)，最优选为0.001 ~0.05% (w/v)。
[0063] 本发明的药剂中，可适当配合能用作药品添加物的高分子量聚合物。
[0064] 作为高分子量聚合物的例子，可举出甲基纤维素、乙基纤维素、径甲基纤维素、径 乙基纤维素、径丙基纤维素、径乙基甲基纤维素、径丙基甲基纤维素、簇甲基纤维素、簇甲基 纤维素钢、径丙基甲基纤维素乙酸醋班巧酸醋、径丙基甲基纤维素邻苯二甲酸醋、簇甲基乙 基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙締化咯烧酬、聚乙締醇、簇基乙締基聚合物、聚乙二 醇等。
[0065] 在本发明的药剂中配合高分子量聚合物时，高分子量聚合物的含量可根据高分子 量聚合物的种类等而适当调整，优选为0.001~5% (w/v)，更优选为0.01~l%(w/v)，最优 选为0.1 ~0.5 % (w/v)。
[0066] 本发明的药剂的抑优选为4.0~8.0，更优选为4.5~7.5，特别优选为5.0~7.0，最 优选为5.5~6.5。对于本发明的药剂而言，作为用于调节该抑的pH调节剂，例如，可W添加 盐酸、憐酸、巧樣酸、乙酸、氨氧化钢、氨氧化钟等。
[0067] 本发明的药剂可装入W各种材料制造的容器中保存。例如，可使用聚乙締制、聚丙 締制等的容器，从滴眼的容易性(容器的硬度）、本化合物的稳定性等的观点考虑，优选装入 到聚乙締制的容器中保存。
[0068] 本发明的药剂的剂型只要是可作为药品使用的剂型即可，没有特别限制。具体而 言，可举出滴眼剂、眼科用注射剂、眼软膏等，特别优选为滴眼剂。运些药剂的剂型可按照本
技术领域中通常的方法来制造。另外，本发明的药剂为液体制剂时，溶剂或分散介质优选为 水。
[0069] 作为本发明的药剂的一种方案，不含有其他青光眼治疗剂，并且，不与其他青光眼 治疗剂联合使用。
[0070] 本发明的药剂可W含有一种或多种(优选为1~3种、更优选为一种或两种)其他的 青光眼或高眼压症治疗剂或降眼压剂，作为其他的青光眼治疗剂，没有特别限制。具体而 言，优选为市售的或正在开发的青光眼治疗药剂，更优选为市售的青光眼治疗剂等，特别优 选为作用机理与本化合物不同的市售的青光眼治疗剂等。更具体而言，可举出非选择性交 感神经激动剂、α演体激动剂、α沒体阻滞剂、β受体阻滞剂、畐蚊感神经激动剂、碳酸酢酶抑 制剂、前列腺素类、化0激酶抑制剂等。
[0071] 作为非选择性交感神经激动剂的具体例，可举出地匹福林(dipivefrin)，作为曰2 受体激动剂的具体例，可举出漠莫尼定(brimonidine)、阿可乐定(apraclonidine)，作为α1 受体阻滞剂的具体例，可举出布那挫嗦(bunazosin)，作为β受体阻滞剂的具体例，可举出嚷 吗洛尔（1：;[1]1〇1〇1)、苯巧洛尔化日化]1〇1〇1)、卡替洛尔山日1'1日〇1〇1)、尼普地洛(]119^(1;[101)、 倍他洛尔（betaxolol)、左布诺洛尔（levobunolol)、美替洛尔(metipranolol)，作为副交感 神经激动剂的具体例，可举出毛果芸香碱(pilocarpine)，作为碳酸酢酶抑制剂的具体例， 可举出多佐胺（dorzolamide)、布林挫胺(brinzolamide)、乙酷挫胺（acetazolamide)，作为 前列腺素类的具体例，可举出拉坦前列素（latanoprost)、异丙基乌诺前列酬（isopropyl unoprostone)、比马前列素(bimatoprost)、曲伏前列素（travoprost)，作为化0激酶抑制剂 的具体例，可举出ripasudil。
[0072] 本发明的药剂的用法为足W发挥所期望的药效的用法即可，没有特别限制，可W 根据疾病的症状、患者的年龄、体重、药剂的剂型等适当选择。
[0073] 具体而言，可每日~每周，W每日1~4次(优选每日1~3次、更优选每日1~2 次、特别优选每日1次）、每次用量1~5滴(优选1~3滴、更优选1~2滴、特别优选1滴)进行滴 眼施予。优选地，W每日1次、每次1滴进行滴眼施予。此处，1滴通常为约0.01~约0.1 mL，优 选为约0.015~约0.07mL，更优选为约0.02~约0.05mL，特别优选为约0.03mL。
[0074] 本发明的药剂表示治疗剂或预防剂，更具体而言，表示青光眼治疗剂或预防剂、高 眼压症治疗剂或预防剂、或者降眼压剂。
[0075] 作为本发明中的青光眼，可举出原发性开角型青光眼、继发性开角型青光眼、正常 眼压性青光眼、房水分泌过多性青光眼、原发性闭角型青光眼、继发性闭角型青光眼、虹膜 高權型青光眼、混合型青光眼、发育性青光眼、类固醇性青光眼、剥脱性青光眼、淀粉样变性 青光眼、新生血管性青光眼、恶性青光眼、晶状体囊膜性青光眼、高權虹膜综合征(plateau iris syn化ome)等，优选为原发性开角型青光眼、正常眼压性青光眼、原发性闭角型青光 目艮，本发明的药物制剂对于原发性开角型青光眼特别有效。
[007引实施例
[0077]下文中虽然示出了一些制剂例及临床试验结果，但其仅是为了更好地理解本发明 的目的而示出的，并非对本发明的范围加 W限定。
[007引 制剂例
[0079] W下示出本发明药剂的代表性制剂例。需要说明的是，下述制剂例中，各成分的配 合量为lOOmL制剂中的含量。另外，本化合物A表示(6-{[4-(邮挫-1-基)苄基]川比晚-3-基横 酷基)氨基甲基}化晚-2-基氨基）乙酸异丙醋。
[0080] [制剂例。
[0081 ]滴眼剂（lOOmL 中） 本化合物A 0.002g 刪酸 0.2g 甘油 2.0g 聚山梨醇醋80 〇.5g
[0082] 乙二胺四乙酸二钢 〇.〇5g 苯丸氯镇 0.005g 稀盐酸 适量 氨氣化钢 适量 经纯化的水 适量
[008；3][制剂例 2]
[0084]滴眼剂（lOOmL 中） 本化合物A 0.002g 麟酸二氨铜 〇.2g 甘油 2.0g 维生素 ETPGS 〇.8g
[0085] 乙二胺四公酸二钥 〇.〇5g 苯扎氯镇 0.005g 稀盐酸 适量 氨氣化铜 适量 经纯化的水 适量
[0086] [制剂例引
[0087] 滴眼剂（lOOmL 中） 本化合轉A 0.002呂 粹橡酸王納 〇.2g 甘油 2.0呂
[008引聚氧乙娇氨化蕉麻油60 0.3g 乙二胺四乙酸二钢 0.05呂 苯扎氯镇 0.005g 稀盐酸 适量 氨氧化納 适量
[0089] 经纯化的水 适量
[0090] 需要说明的是，可对前述制剂例1~3中本化合物A及/或添加剂的种类及/或配合 量进行适当调整来得到期望获得的药剂。
[0091] 1.临床试验(1)
[0092] 1-1.滴眼剂的制备
[0093] 制备表1所示的滴眼剂1~2及安慰剂滴眼剂。
[0094] [表1]
[0095]
[0096] 1-2.试验方法
[0097] W原发性开角型青光眼患者（人类患者，26人)或高眼压症患者（人类患者，18人） 作为对象，W每日1次、每次1滴(约0.03ml)，持续4周每天向双眼滴入滴眼剂1、滴眼剂2或安 慰剂滴眼剂。
[0098] 1-3.试验结果及讨论
[0099] 针对滴眼剂1及滴眼剂2,算出自最后一次滴眼起经16小时后时较之滴眼开始前 (基线）的平均眼压变化(mmHgKW与安慰剂滴眼剂的该平均眼压变化之差的形式算出）。结 果如表2所示。
[0100] [表 2]
[0101]
[0102] 由表2可见，虽然滴眼剂1(0.003%)及滴眼剂2(0.01%)均显示出了降眼压作用， 但本化合物A的含量为0.003% (w/v)时显示出更优异的降眼压作用。与本领域技术人员的 预想相反，本化合物A的含量明显更少的滴眼剂呈现了更高的降眼压作用。
[0103] 2.临床试验(2)
[0104] 2-1.滴眼剂的制备
[0105] 制备表3所示的滴眼剂3~6及安慰剂滴眼剂。但是，滴眼剂3中的本化合物A为 0.0003% (w/v)，因此，为本发明的参考例。
[0106] [表 3]
[0107]
[0108] 2-2.试验方法
[0109] W原发性开角型青光眼患者（人类患者，37人)或高眼压症患者（人类患者，39人） 作为对象，W每日1次、每次1滴(约0.03ml)持续4周每天向双眼滴入滴眼剂3~6或安慰剂滴 眼剂。
[0110] 2-3.试验结果及讨论
[0111] 针对滴眼剂3~6,算出自最后一次滴眼起经16小时后时较之滴眼开始前(基线）的 平均眼压变化(mmHg)(W与安慰剂滴眼剂的该平均眼压变化之差的形式算出）。结果如表4 所示。
[0112] [表 4]
[0113]
[0114] 由表4可见，滴眼剂4~6均显示出较之滴眼剂3更高的降眼压作用。由此可见，如滴 眼剂4~6运样本化合物A的含量为0.001~0.003% (w/v)时，显示出特别优异的降眼压作 用。此外，在副作用方面，也能够充分满足作为药品的条件。
【主权项】
1. 一种用于治疗或预防青光眼或高眼压症的药物制剂，其特征在于，含有0.001~ 0.01%(?八）的（6-{[4-(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基） 乙酸异丙酯或其盐。2. 如权利要求1所述的药物制剂，含有0.001~0.003%(?八)的(6-{[4-(吡唑-1-基)苄 基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸异丙酯或其盐。3. 如权利要求1所述的药物制剂，含有0.0011~0.0030%(?八)的（6-{[4-(吡唑-1-基） 苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸异丙酯或其盐。4. 如权利要求1所述的药物制剂，含有0.0011~0.0029%(?八)的（6-{[4-(吡唑-1-基） 苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸异丙酯或其盐。 5 ·如权利要求1所述的药物制剂，含有0 · 0013~0 · 0027% (w/v)的（6-{ [4-(吡唑-1-基） 苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸异丙酯或其盐。6. 如权利要求1所述的药物制剂，含有0.0015~0.0025% (w/v)的（6-{ [4-(吡唑-1-基） 苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸异丙酯或其盐。7. 如权利要求1所述的药物制剂，含有0.0010%(w/v)、0.0011%(w/v)、0.0012%(w/ v)n0.0013%(w/v)n0.0014%(w/v)n0.0015%(w/v)n0.0016%(w/v)n0.0017%(w/v)n 0.0018% (w/v) ^0.0019% (w/v) ^0.0020% (w/v) ^0.0021% (w/v) ^0.0022% (w/v) ^ 0.0023% (w/v) ^0.0024% (w/v) ^0.0025% (w/v) ^0.0026% (w/v) ^0.0027% (w/v) ^ 0.0028%(￥八）、0.0029%(￥八)或0.0030%(￥八）的（6-{[4-(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基 磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸异丙酯或其盐。8. 如权利要求1所述的药物制剂，含有0.0011 % (w/v)、0.0012 % (w/v)、0.0013 % (w/ v)n0.0014%(w/v)n0.0015%(w/v)n0.0016%(w/v)n0.0017%(w/v)n0.0018%(w/v)n 0.0019% (w/v) ^0.0020% (w/v) ^0.0021% (w/v) ^0.0022% (w/v) ^0.0023% (w/v) ^ 0.0024% (w/v) ^0.0025% (w/v) ^0.0026% (w/v) ^0.0027% (w/v) ^0.0028% (w/v) ^ 0.0029% (w/v)或0.0030% (w/v)的（6-{ [4-(吡唑-I-基)苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲 基}吡啶-2-基氨基）乙酸异丙酯或其盐。9. 如权利要求1所述的药物制剂，含有0.0011 % (w/v)、0.0012 % (w/v)、0.0013 % (w/ v)n0.0014%(w/v)n0.0015%(w/v)n0.0016%(w/v)n0.0017%(w/v)n0.0018%(w/v)n 0.0019% (w/v) ^0.0020% (w/v) ^0.0021% (w/v) ^0.0022% (w/v) ^0.0023% (w/v) ^ 0.0024% (w/v)、0.0025% (w/v)、0.0026% (w/v)、0.0027% (w/v)、0.0028% (w/v)或 0.0029% (w/v)的（6-{ [4-(吡唑-I-基）苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨 基）乙酸异丙酯或其盐。10. 如权利要求1~9中任一项所述的药物制剂，其剂型为滴眼剂。11. 如权利要求1~10中任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂以每日1次 或2次滴眼施予的方式使用。12. 如权利要求1~11中任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂以每次1滴 或2滴的滴眼施予的方式使用。13. 如权利要求1~12中任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂以每日1 次、每次1滴的滴眼施予的方式使用。14. 一种治疗或预防青光眼或高眼压症的方法，其特征在于，将权利要求1~10中任一 项所述的药物制剂以每日1次或2次进行滴眼施予。15. -种治疗或预防青光眼或高眼压症的方法，其特征在于，将权利要求1~10中任一 项所述的药物制剂以每次1滴或2滴进行滴眼施予。16. -种治疗或预防青光眼或高眼压症的方法，其特征在于，将权利要求1~10中任一 项所述的药物制剂以每日1次、每次1滴进行滴眼施予。
【文档编号】A61P27/06GK105899209SQ201580003994
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2015年1月8日
【发明人】N·沙姆斯, H-A·克朗, 川田久, 川端敬子
【申请人】参天制药株式会社