用于治疗神经变性疾病的新方法

用于治疗神经变性疾病的新方法
【专利摘要】本发明涉及可用于治疗神经变性疾病诸如肌萎缩侧索硬化的二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂。
【专利说明】
用于治疗神经变性疾病的新方法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年11月22日提交的美国临时专利申请61 /908，019的优先权权益， 通过引用以其全部内容并入本文中。
技术领域
[0003] 本发明涉及神经变性疾病的治疗领域。更具体地，本发明涉及可用于治疗神经变 性疾病诸如肌萎缩侧索硬化的二氢乳清酸脱氢酶(DH0DH)抑制剂。
[0004] 肌萎缩侧索硬化(ALS)是一种进行性神经变性病症，涉及脑和脊髓中大运动神经 元的损失。其特征在于进行性衰弱、萎缩和痉挛状态，导致在发病5年内瘫痪和呼吸衰竭。家 族性ALS占所有ALS病例的10 % ;这些病例中大约25 %是由于Cu/Zn超氧化物歧化酶基因 (S0D1)的突变造成的。迄今为止，已在S0D1基因中鉴定到10种以上不同的突变，这些突变覆 盖了全部5个外显子。S0D1是主要的细胞质的酶，其催化超氧离子分解成氧和过氧化氢，所 述过氧化氢继而被谷胱甘肽过氧化物酶或过氧化氢酶降解形成水。许多证据表明，突变型 S0D1蛋白通过获得的相反功能而具有神经毒性，该功能可引起氧化性病理状态和蛋白聚 集，伴有谷氨酸代谢、线粒体功能、轴突运输和钙稳态的继发紊乱。突变型S0D1蛋白在小鼠 体内高水平的转基因表达产生运动神经元疾病表型，并且发病年龄和疾病持续时间依赖于 拷贝数，这一观察有力证实了突变型S0D1具有毒性。
[0005] 迄今为止，几乎没有治疗干预可以改变转基因 ALS小鼠的运动神经元表型。因此， 有必要开发用于治疗神经变性疾病诸如ALS的新疗法。

【发明内容】

[0006] 本发明至少部分基于以下发现：二氢乳清酸脱氢酶(DH0DH)抑制剂可有效治疗神 经变性疾病诸如ALS。本发明的特征在于使用DH0DH抑制剂治疗患有或具有患神经变性疾病 (例如，ALS)风险的受试者的方法。本发明的特征还在于用于治疗患有或具有患神经变性疾 病(例如，ALS)风险的受试者的组合物。
[0007] 在多个方面，本发明提供用于治疗受试者的ALS的方法。在实施方案中，所述方法 涉及向受试者给予治疗有效量的二氢乳清酸脱氢酶(DH0DH)抑制剂。
[0008] 在多个方面，本发明提供用于延缓患有或具有患肌萎缩侧索硬化(ALS)风险的受 试者死亡的方法。在实施方案中，所述方法涉及向受试者给予治疗有效量的二氢乳清酸脱 氢酶(DH0DH)抑制剂。
[0009] 在实施方案中，DH0DH抑制剂的给药减缓ALS的进展、降低与ALS相关的症状强度、 延迟与ALS相关的症状发作、减少与ALS相关的体重减轻、逆转与ALS相关的体重减轻、延迟 死亡或其组合。ALS的症状是熟知的。所述症状包括但不限于影响精细运动(fine motor)功 能、大运动(gross motor)功能、延髓功能、呼吸功能及其组合的症状(例如肌肉颤搐、肌无 力、肌肉控制、走路、讲话、进食、吞咽、写作、爬楼梯、切食物、床上翻身、流涎、穿衣、保持卫 生、呼吸、呼吸困难、端坐呼吸、呼吸功能不全及其组合）。
[0010]在一些实施方案中，DH0DH抑制剂的给药预防或延迟呼吸衰竭的发作。在进一步的 实施方案中，所述方法延迟与呼吸衰竭相关的死亡。
[0011 ] 在多个方面，DH0DH抑制剂是小分子化合物（chemical compound)、抗体、核酸分 子、多肽或其片段。在实施方案中，DH0DH抑制剂抑制嘧啶核苷酸的生物合成。在实施方案 中，DH0DH抑制剂与DH0DH结合(例如，特异性结合）。
[0012 ] DH0DH抑制剂可以是本领域已知的任何DH0DH抑制剂，包括本文所述的任何DH0DH。 在实施方案中，DH0DH抑制剂是底物样抑制剂;异噁唑甲酰苯胺或3-羟基-2-氰基丁烯酰苯 胺;基于三唑并嘧啶的抑制剂;三氟甲基苯基丁烯酰胺衍生物;基于乙氧基芳族酰胺的抑制 剂;环状脂肪族或芳族羧酸酰胺;芳族喹啉羧酰胺衍生物;2-苯基喹啉-4-羧酸衍生物;芳基 羧酸酰胺衍生物;环戊烯二羧酸酰胺衍生物;三联苯基羧酸酰胺衍生物;环丙烷羰基衍生 物;联芳基羧基酰胺(biaryl carboxyamide)衍生物;联苯-4-基氨基甲酰基噻吩/环戊稀羧 酸衍生物;氨基-苯甲酸衍生物、N-芳基氨基亚甲基丙二酸酯衍生物;4-羟基香豆素、灭酸或 N-(烷基羰基)邻氨基苯甲酸衍生物;烷基-5-苯并咪唑噻吩-2-羧酰胺衍生物;氨基烟酸或 异烟酸衍生物;或其盐。
[0013]本发明涉及由以下结构式表示的化合物(Z)-2-氰基-3-羟基-丁-2-烯酸_(4'_三 氟甲基苯基)-酰胺(特立氟胺(teriflunomide))，
[0015] 其中使用所述组成治疗患有神经变性疾病诸如ALS的受试者的方法。特立氟胺，一 种具有抗炎性质的免疫调节剂，其抑制二氢乳清酸脱氢酶，即一种参与嘧啶从头合成的线 粒体酶。它是一种白色至几乎白色的粉末，其略溶于丙酮，微溶于聚乙二醇和乙醇，极微溶 于异丙醇和几乎不溶于水。
[0016] 本发明还涉及由以下结构式表示的化合物，
[0018]其中使用所述组成治疗患有神经变性疾病诸如ALS的受试者的方法。
[0019] 在实施方案中，DH0DH抑制剂是(Z)-2-氰基-3-羟基-丁-2-烯酸_(4'_三氟甲基苯 基)_酰胺或其盐。
[0020]在多个方面，本发明提供用于延缓患有或具有患肌萎缩侧索硬化(ALS)风险的人 类受试者死亡的方法。在实施方案中，所述方法涉及向受试者给予治疗有效量的（Z) -2-氰 基-3-羟基-丁-2-烯酸酸_(4'_三氟甲基苯基)_酰胺(特立氟胺)或其盐。在一些相关的实施 方案中，特立氟胺预防或延迟呼吸衰竭的发作。在一些相关的实施方案中，特立氟胺延迟与 呼吸衰竭相关的死亡。
[0021] 在上述方面和实施方案中，受试者可具有患ALS的风险或可已诊断患有ALS。在一 些实施方案中，受试者可不表现出ALS症状。
[0022] 在上述方面和实施方案中，ALS可以是家族性ALS或散发性ALS。
[0023]在上述方面和实施方案中，受试者可以是哺乳动物（例如，人）。在实施方案中，受 试者是成人。在一些实施方案中，受试者是女性。在其它实施方案中，受试者是男性。
[0024] 在上述方面和实施方案中，DH0DH抑制剂可通过任何途径（例如，口服、局部、通过 吸入、通过注射等）向受试者给予。所述方法和途径在本文中详细描述。在实施方案中， DH0DH抑制剂通过口服给药。
[0025] 确定本发明中使用的有效量在本领域技术人员的范围内。在一些实施方案中，所 述方法涉及向受试者给予约7mg至约14mg的DH0DH抑制剂。在相关的实施方案中，所述方法 涉及向受试者给予7mg的DH0DH抑制剂。在其它实施方案中，所述方法涉及向受试者给予 14mg的DH0DH抑制剂。在一些实施方案中，所述方法涉及向受试者给予约0.00lmg/kg至约 100mg/kg的DH0DH抑制剂。在进一步的实施方案中，DH0DH抑制剂每日给药一次。
[0026] 在多个方面，上述方法和实施方案可涉及给予至少一种另外的药物以治疗与ALS 相关的症状。
[0027] 在多个方面，本发明提供在本文所述的至少一种方法中使用的二氢乳清酸脱氢酶 (DH0DH)抑制剂。
[0028] 在多个方面，本发明提供含有在本文所述的至少一种方法中使用的二氢乳清酸脱 氢酶(DH0DH)抑制剂的组合物。在相关的实施方案中，所述组合物还含有药用载体、稀释剂 或赋形剂。在又一实施方案中，所述组合物还含有至少一种另外的药物以治疗与ALS相关的 症状。
[0029] 在多个方面，本发明提供含有在本文所述的至少一种方法中使用的二氢乳清酸脱 氢酶(DH0DH)抑制剂的试剂盒。在相关的实施方案中，所述组合物还含有至少一种另外的药 物以治疗与ALS相关的症状。
[0030] 本发明的另外目的和优点将部分在以下描述中阐明，并且部分将由该描述而显而 易见，或可通过实施本发明获知。本发明的目的和优点将通过本文公开的要素和组合的方 式实现和获得，包含在所述权利要求书中指出的那些。应了解，前述一般叙述和以下详述均 仅为例示性的和说明性的，而并非限制请求保护的发明。附图并入本文中且构成本说明书 的一部分，其说明本发明的若干实施方案，以及所述附图与描述内容一起用于解释本发明 的原理。
[0031] 定义
[0032]为了便于理解本发明，对一些术语和短语定义如下。
[0033]如本文所用的，单数形式"一个(a)"、"一种(an)"和"所述(the)"包括复数形式，除 非上下文另有明确说明。
[0034]除非明确规定或从上下文显而易见，如本文所用的术语"或"被理解为包括性的。 [0035]术语"包括"在本文用于表示短语"包括但不限于"，并与后者互换地使用。
[0036] 如本文所用的术语"包含（comprises)"、"包含（comprising)"、"含有 (containing)"、"具有（having)"等可具有美国专利法指定的意义并且可表示"包括 (includes)"、"包括（including)"等；"基本上由…组成(consisting essentially of)" 或"基本上由...构成(consists essentially)"同样具有美国专利法指定的意义并且该术 语是开放性的，允许存在超出所叙述的内容，只要所叙述的基本或新颖的特征不会由于存 在超出所叙述的内容而改变即可，但排除现有技术实施方案。
[0037] "药物"表示任何小分子化合物、抗体、核酸分子、或多肽或其片段。
[0038] "改善(ameliorate)"表示减少、抑制、减弱、减小、阻滞或稳定疾病或其症状的发 展或进展。
[0039] "改变(alteration)"表示如通过本领域已知的标准方法(诸如本文描述的方法） 检测的基因或多肽的表达水平或活性的变化(增加或减少）。如本文所用的，改变包括表达 水平的5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、 75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或更多。
[0040] 如本文所用的，术语"氨基"表示具有氮原子和1至2个氢原子的自由基。因此，术语 氨基通常是指伯胺和仲胺。就此而言，如本文和所附权利要求书中所用的，叔胺由通式RR' N-表示，其中R和R'为可相同或可不同的碳基。然而，术语"氨基"在本文中通常可用于描述 伯胺、仲胺或叔胺并且本领域技术人员将能够根据本公开使用该术语的上下文而容易地确 定所述氨基。
[0041] "类似物"表示不同但具有类似的功能或结构特征的分子。例如，多肽类似物保留 对应的天然存在的多肽的至少一些生物活性，同时相对于天然存在的多肽具有增强类似物 的功能的某些生物化学修饰。所述生物化学修饰可增加类似物的蛋白酶抗性、膜渗透性或 半衰期，而不改变例如与配体的结合。类似物可包括非天然氨基酸。
[0042] 如本文所用的术语"芳族环"或"芳基"表示单环或多环的芳族环或包含碳和氢原 子的环基团。适合的芳基的实例包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、奧基和萘基 以及与苯稠合的碳环部分，诸如5,6,7,8_四氢萘基。芳基可以是未经取代的或任选地经一 个或多个取代基取代，例如，如本文针对烷基所述的取代基(包括但不限于烷基(优选低级 烷基或经一个或多个卤素取代的烷基）、羟基、烷氧基(优选低级烷氧基）、烷基硫基、氰基、 卤素、氨基、硼酸基团（-B(0H) 2)和硝基）。在某些实施方案中，芳基是单环，其中所述环包含 6个碳原子。
[0043] 关于手性中心的命名法，术语"d"和"1"构型由IUPAC命名法（IUPAC Recommendations)定义。关于术语非对映异构体、外消旋体、差向异构体和对映异构体的使 用，这些将在它们通常的上下文中用于描述制品的立体化学。
[0044] "胶体二氧化硅"是亚显微的烟雾硅胶，也称为热解硅胶。其为非晶状、细颗粒、低 密度和高表面积的硅胶。主要粒度为5nm至50nm。所述颗粒为无孔的且具有50m2/g至600m2/ g的表面积。其可例如以来自Evonik Industries[Evonik Degussa GmbH，Inorganic Materials,WeissfrauenstraPe 9,60287Frankfurt，Germany ]的商品名 Aeorsil 200Pharma或Cabot Corporation(总部位于Boston，Massachusetts，U. S · A)的商品名CAB-0-SIL M-5P/5DP获得。
[0045] "化合物"表示任何小分子化合物、抗体、核酸分子、或多肽或其片段。
[0046] "降解产物"是指在单位剂型制备之后产生的任何基于药物的物质。如本领域已知 的，使用反相HPLC技术对萃取的样品进行杂质和降解产物的分析。
[0047] "检测"是指识别待检测的分析物的存在、缺乏或量。
[0048] 所谓"可检测的标记物"表示一种组成，当连接到感兴趣的分子时，使后者变成可 由光谱、光化学、生物化学、免疫化学或化学手段检测到的。例如，有用的标记物包括放射性 同位素、磁珠、金属珠、胶粒、荧光染料、高电子密度试剂、酶（例如，如通常在ELISA中所用 的）、生物素、异羟基洋地黄毒甙元或半抗原。
[0049] 术语"非对映异构体"是指具有两个或多个不对称中心并且其分子不是彼此呈镜 像的立体异构体。
[0050] 术语"二氢乳清酸脱氢酶抑制剂"和"DH0DH抑制剂"可互换使用并且是指减少细胞 中的胞内啼啶库(pyrimidine pool)的试剂。例如，所述试剂可通过降低二氢乳清酸脱氢酶 活性(例如，减少二氢乳清酸氧化为乳清酸)来抑制嘧啶核苷酸的生物合成。
[0051] "疾病"表示损害或干扰细胞、组织或器官正常功能的任何病症或障碍。疾病的实 例包括神经变性病状，包括ALS。
[0052] "有效量"表示相对于未治疗的患者而言改善疾病的症状所需的药物的量。用于实 施本发明以治疗性处置疾病的一种或多种活性化合物的有效量取决于给药方式、受试者的 年龄、体重和一般健康状况而变化。最终地，主治医生或兽医会决定适当的量和给药方案。 所述量被称为"有效"量。
[0053]术语"对映异构体"是指一种化合物的两种彼此呈不能重叠的镜像的立体异构体。 两种对映异构体的等摩尔混合物称为"外消旋混合物"或"外消旋体"。
[0054]术语"卤代烷基"旨在包括如以上所定义的经卤素单_、二-或多取代的烷基，例如， 氟甲基和三氟甲基。
[0055 ]术语"卤素"是指-F、-C1、-Br或-1 〇
[0056] 术语"杂芳基"是指芳族5-8元单环、8-12元二环或11-14元三环环系，如果是单环 则具有1-4个环杂原子，如果是二环则具有1-6个杂原子，或如果是三环则具有1-9个杂原 子，所述杂原子选自〇、N或S，并且剩余环原子是碳。杂芳基可以任选地经一个或多个取代基 取代，例如，如本文针对芳基所述的取代基。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、苯 并二氧杂环戊烯基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、喹啉基、 吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、异喹啉基、吲唑基、 苯并噁唑基、苯并呋喃基、吲嗪基、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻 二唑基、苯并噁二唑基和吲哚基。
[0057] 如本文所用的术语"杂原子"表示除了碳或氢之外的任何元素的原子。杂原子的实 例包括氮、氧、硫和磷。术语"异构体"或"立体异构体"是指具有相同的化学构成，但原子或 基团的空间排布不同的化合物。
[0058] 如本文所用的术语"杂环的"是指在环状结构内含有除了碳之外的至少一个原子 (例如，S、0、N)的有机化合物。这些有机化合物中的环状结构可以是芳族的，或者在某些实 施方案中是非芳族的。杂环部分的一些实例包括但不限于吡啶、嘧啶、吡咯烷、呋喃、四氢呋 喃、四氢噻吩和二噁烷。
[0059] 术语"羟基"表示-OH。
[0060] 术语"异构体"或"立体异构体"是指具有相同的化学构成，但原子或基团的空间排 布不同的化合物。
[0061 ]术语"同位素衍生物"包括化合物的衍生物，其中所述化合物中的一个或多个原子 被原子的相应同位素替换。例如，含有碳原子(C12)的化合物的同位素衍生物将是其中化合 物的碳原子被C 13同位素替换的同位素衍生物。
[0062] 如本文所用的，术语"神经保护剂"是指可预防、改善或减慢神经元变性和/或神经 元细胞死亡的进展的任何药物。
[0063] "药用碱加成盐"是（例如，化合物特立氟胺的）任何无毒的有机或无机碱加成盐。 形成合适盐的示例性无机碱包括氢氧化钾、氢氧化钠、L-赖氨酸或氢氧化钙。
[0064] 术语"多环基(polycyclyl)"或"多环基团（polycyclic radical)"是指两个或更 多个环的基团（例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基），其中两个或更多个碳被 两个邻接的环共用，例如，所述环是"稠环"。通过非相邻的原子连接的环称为"桥"环。多环 的每个环可以经如上文所述的所述取代基取代，例如，卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基 氧基、烷氧基幾基氧基、芳基氧基幾基氧基、駿酸醋基团、烷基幾基、烷氧基幾基、氣基幾基、 烷基硫幾基、烷氧基、憐酸酯基团、勝酸酯基、亚勝酸酯基、氛基、氣基(包括烷基氣基、^烧 基氣基、芳基氣基、^芳基氣基和烷基芳基氣基）、醜基氣基(包括烷基幾基氣基、芳基幾基 氣基、氣基甲醜基和脈基）、脉基、亚氣基、硫氣基、烷基硫基、芳基硫基、硫代駿酸醋基团、硫 酸酯基团、磺酸酯基、氨基磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷 基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。
[0065] 如本文所用的术语"多晶型"是指本发明的化合物或其络合物的固体晶型。相同化 合物的不同多晶型可表现出不同的物理、化学和/或光谱性质。不同的物理性质包括但不限 于稳定性(例如，对热或光）、可压缩性和密度(在配制和产品制造方面重要）以及溶出度(其 可影响生物利用度）。稳定性的不同可由化学反应性（例如，差式氧化（differential oxidation)，使得一种剂型当包括一种多晶型时比包括另一种多晶型褪色更快)或力学特 征(例如，存储时破碎为动力学上有利的多晶型的片剂转化成热力学上更稳定的多晶型)或 两者(例如，一种多晶型的片剂在高湿度时更容易断裂)的变化引起。多晶型的不同物理性 质可影响它们的加工。
[0066] 术语"前药"包括具有可在体内代谢的部分的化合物。通常，前药在体内通过酯酶 或其它机制代谢为活性药物。前药及其应用的实例是本领域熟知的(参见，例如，Berge等人 (1977) J.Pharm.Sci.66:1-19)。可以在化合物的最终分离和纯化时原位制备前药，或通过 将经纯化的化合物以其游离酸形式或羟基分开地与合适的酯化剂进行反应。通过用羧酸进 行处理，可以将羟基转化成酯类。前药部分的实例包括经取代的和未经取代的、支化或非支 化的低级烷基酯部分(例如，丙酸酯类）、低级烯基酯类、二-低级烷基-氨基低级烷基酯类 (例如，二甲基氨基乙酯）、酰基氨基低级烷基酯类(例如，乙酰氧基甲酯）、酰氧基低级烷基 酯类(例如，特戊酰氧基甲酯）、芳基酯类(苯基酯）、芳基-低级烷基酯类(例如，苄基酯）、经 取代的（例如，经甲基、卤素或甲氧基取代基取代的）芳基和芳基-低级烷基酯类、酰胺类、低 级烷基酰胺类、二-低级烷基酰胺类以及羟基酰胺类。优选的前药部分是丙酸酯类和酰基酯 类。也包括在体内通过其它机制转化成活性形式的前药。
[0067] 此外，横跨碳-碳双键的立体化学的表示也与通常的化学领域相反，其中"Ζ"是指 常被称为"顺式"（相同侧）的构象而"Ε"是指常被称为"反式"（相反侧）的构象。本发明的化 合物包括这两种构型，顺式/反式和/或Ζ/Ε。
[0068]如本文所用的术语"预防（prevent)"、"预防（preventing)"、"预防（prevention)、 "预防性处置(prophylactic treatment)"等是指减少障碍或病症在受试者中的发展的可 能性，该受试者没有障碍或病症，但有发展障碍或病症的风险或者容易发展障碍或病症。 [0069] "减少"或"增加"表示相对于参考，分别至少约5 %、10 %、15 %、20 %、25 %、30 %、 35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、 98%、99%或100%的负的或正的改变。
[0070] "参考"表示标准或对照状况。
[0071] "受试者"表示哺乳动物，包括但不限于人类或非人类哺乳动物，诸如牛、马、犬、羊 或猫。
[0072] 术语"硫氢基(sulfhydry 1)" 或"疏基(thiol)" 表示-SH。
[0073]如本文所用的术语"互变异构体"是指通过互变异构化容易地进行相互转化的有 机分子的异构体，其中氢原子或质子在该反应中迀移，在一些情况下伴随着单键与相邻双 键的转换。
[0074] 如本文所用的术语"治疗(treat)"、"治疗（treating)"、"治疗(treatment)等是指 减少或改善障碍和/或与其相关的症状。如所描述的改善表示减少、抑制、减弱、减小、阻滞 或稳定疾病的发展或进展。应理解，尽管不能排除，治疗障碍或病症并不要求完全地消除所 述障碍、病症或与其相关的症状。
[0075]通常，特立氟胺的推荐剂量可以是每日一次口服7mg或14mg。
[0076] 短语"组合疗法"包括给予本文所述的用于治疗神经变性疾病的药物和第二种治 疗剂，作为旨在由这些治疗剂的共同作用提供有益功效的特定治疗方案的一部分。组合的 有益功效包括但不限于由治疗剂的组合引起的药物代谢动力学或药效学共同作用。这些治 疗剂的组合给药通常经所定义的时期（通常为分钟、小时、天或周，取决于选择的组合)进 行。"组合治疗"通常不旨在涵盖作为顺便地和任意地造成本发明的组合的单独单一治疗方 案的一部分的两种或更多种这些治疗剂的给药。"组合治疗"旨在包括以依序的方式给予这 些治疗剂，即，其中各治疗剂在不同时间给药，以及这些治疗剂或至少两种治疗剂以实质上 同时的方式给药。实质上同时给药可通过例如向受试者给予具有固定比率的各治疗剂的单 一胶囊，或各治疗剂的多个单一胶囊而实现。例如，本发明的一种组合在相同或不同时间包 含本文所述的用于治疗神经变性疾病的药物和至少一种另外的治疗剂(例如，用于治疗所 述疾病的症状的药物，包括但不限于抗谷氨酸能药物(antiglutamergic agent)、神经保护 剂、抗炎药、抗细胞凋亡剂、线粒体辅助因子、抗氧化剂、铜螯合药物、环氧合酶抑制剂等）， 或其可配制成单一、共同配制的包含两种化合物的药物组合物。作为另一实例，本发明的组 合(例如，本文所述的用于治疗神经变性疾病的药物和至少一种另外的治疗剂)配制成可在 相同或不同时间给药的单独的药物组合物。各治疗剂的依序或实质上同时给药可以任何适 当途径，包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌内途径以及通过粘膜组织(例如，鼻、口、阴 道以及直肠)直接吸收而起效。治疗剂可通过相同途径或不同途径给药。例如，特定组合的 一个组分可通过静脉内注射给药，同时组合的其它组分可口服给药。组分可以任何治疗有 效的序列给药。短语"组合"包括可用作组合治疗的一部分的化合物或非药物疗法的组。
[0077] 除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域普通的技 术人员通常理解相同的含义。尽管与本文描述的那些相似或等同的任何方法和材料可用于 实践和测试本发明，现对示例方法、设备和材料进行描述。本文引用的所有技术和专利出版 物以其整体通过引用并入本文。本文不存在应理解为承认本发明没有资格早于那些在本发 明前的公开。
[0078] 当适合时，所有数字指代，例如pH、温度、时间、浓度和分子量，包括范围，是通过 0.1或1.0的增量变化(+ )或(_)的近似值。应理解，尽管不总是明确规定，所有的数字指代之 前均有术语"约"。还应理解，尽管不总是明确规定，本文描述的试剂仅是示例性的且其等价 物是本领域已知的。
[0079] 本文的变量的任何定义中化学基团列表的叙述包括如任何单独基团或所列基团 的组合的该变量的定义。本文变量或方面的实施方案的叙述包括以任何单独实施方案或与 任何其它实施方案或其部分组合的方式的实施方案。
[0080] 本文提供的任何组合物或方法可与本文提供的一种或多种任何其它组合物和方 法组合。
[0081] 本文公开的化合物的其它特征和优点通过以下某些实施方案的详细描述将是显 而易见的。
【附图说明】
[0082]图1是显示特立氟胺治疗后，特立氟胺显著减慢有症状的ALS小鼠的疾病进展的图 表。将1 Omg/kg的特立氟胺或媒介物(对照)通过口服管饲法给予82天龄的SOD 1-G93A小鼠 （N =14只雄性/组）。对照小鼠有127天的中位存活期，并且特立氟胺治疗延长中位存活期至 134天(ρ〈·005)。
[0083]图2Α和2Β是显示特立氟胺改善有症状的ALS小鼠的存活和功能结果的图表。将 20mg/kg的特立氟胺或媒介物(对照)通过口服管饲法给予82天龄的雄性和雌性S0D1-G93A 小鼠（N=14只小鼠/性别/组）。如图2A所示，特立氟胺治疗使中位存活期从130天增加至 146.5天(ρ〈·04)。握力性能测试用于评估握力。如图2B所示，对照小鼠随疾病进展握力损失 46.14-67.38%。相反，特立氟胺治疗减缓雄性和雌性S0D1-G93A小鼠的肌肉力量损失，雄性 和雌性小鼠分别为-20.14 %和-24.06 %。
[0084] 图3Α和3Β是显示淋巴细胞减少不会改变ALS小鼠的疾病过程的图表。S0D1-G93A小 鼠用媒介物或W19 (-种抗CD52小鼠抗体)治疗。如图3Α所示，用W19治疗减少外周Β细胞、CD4 +细胞、CD8+细胞和ΝΚ细胞。然而，淋巴细胞减少对S0D1-G93A小鼠的存活结果无显著影响。如 图3Β所示，对照小鼠和W19治疗小鼠分别具有125和126天的中位存活期(ρ =. 7575)。
【具体实施方式】
[0085] 如下所述，本发明基于以下发现:二氢乳清酸脱氢酶(DH0DH)抑制剂可有效治疗神 经变性疾病诸如ALS。本发明的特征在于使用DH0DH抑制剂治疗患有或具有患神经变性疾病 (例如，ALS)风险的受试者的方法。本发明的特征还在于用于治疗患有或具有患神经变性疾 病(例如，ALS)风险的受试者的组合物。
[0086] 肌萎缩侧索硬化(ALS)是一种严重的神经性疾病，其导致肌无力、残疾和最终死 亡。在一位著名的棒球运动员于1939年被诊断出它后，ALS通常被称为卢伽雷氏病。在美国， ALS和运动神经元疾病(MND)有时可互换使用。在世界范围内，每100，000人中有1至3人出现 ALS。在绝大多数病例中，其被称为散发形式，一90%至95% -医生仍不知道为什么会出现 ALS。约5%-10%的ALS病例是遗传的。ALS通常以手臂或腿部的肌肉抽搐和无力开始，或以 言语不清开始。最终，ALS影响控制运动、说话、吃饭和呼吸所需的肌肉的能力。ALS的早期迹 象和症状包括:难以抬起你的脚和脚趾的前部(足下垂），腿、脚或脚踝无力，手无力或笨拙， 言语不清或吞咽困难，肌肉痉挛和你的手臂、肩膀和舌头抽搐。该病经常开始于手、脚或四 肢，然后扩散到身体的其它部位。随着疾病进展，肌肉进行性地变得更弱，直到他们瘫痪。它 最终会影响咀嚼、吞咽、说话和呼吸。不限于理论，在ALS中，控制肌肉运动的神经细胞逐渐 死亡，所以肌肉进行性地减弱并开始变得衰弱。10例ALS中高达1例是遗传的。但其余的似乎 随机发生。
[0087] ALS最终使呼吸所需的肌肉麻痹。ALS病人死亡的最常见原因是呼吸衰竭，通常在 症状开始后三至五年内。当控制吞咽的肌肉受到影响时，ALS受试者可发生营养不良和脱 水。他们还具有将食物、液体或分泌物吸入肺部的高风险，其可引起肺炎。一些ALS受试者经 历记忆和决断问题，且一些最终被确诊为称为额颞痴呆的痴呆症的形式。
[0088] 本发明还涉及DH0DH抑制剂在ALS受试者中的应用。二氢乳清酸脱氢酶(DH0DH)是 催化二氢乳清酸氧化成乳清酸的酶，其是嘧啶从头生物合成的第四步。迄今为止，DH0DH抑 制剂已用于癌症、寄生虫感染、病毒感染和自身免疫性疾病(例如，多发性硬化）的治疗。参 见Bratt，D.G. (1999)Expert 0pin.Ther.Pat.9:41-54;Christopherson，R· I ·等人（2002) Acc.Chem.Resh. 35:961-971 ;L0ffler,M·等人（2005)Trends Mol .Med. 11:430-437 ;Vyas， V.K.等人（2011 )Mini-Rev.Med.Chem. 11:1039-1055;和Munier-Lehmann，H.等人（2013) J.Med.Chem. 56: 3148-3167。本发明涉及DHODH抑制剂对神经变性疾病诸如ALS的受试者有 效的发现。
[0089] ALS受试者可以是具有遗传性ALS(家族性ALS)的受试者，或者可以是具有非遗传 性ALS(散发性ALS)的受试者。使用DH0DH抑制剂治疗ALS受试者可在ALS症状发作前开始(例 如在遗传形式的ALS患者中），或者可在ALS症状发作后开始。ALS受试者可改善或预防的ALS 症状是肌肉抽搐、肌无力、肌肉控制、言语不清、呼吸衰竭以及ALS受试者的寿命。ALS的早期 迹象和症状可用如本文所例举的DH0DH抑制剂治疗，包括以下结构所例举的特立氟胺(Z)-2-氰基-3-羟基-丁-2-烯酸_(4'_三氟甲基苯基)-酰胺(特立氟胺）。早期症状包括:难以抬 起脚和脚趾的前部(足下垂），腿、脚或脚踝无力，手无力或笨拙，言语不清或吞咽困难，肌肉 痉挛以及手臂、肩膀和舌头抽搐。
[0091 ]也考虑由以下结构式表示的化合物在本文所公开的方法中的应用：
[0093] 其中使用所述组成治疗患有神经变性疾病，诸如ALS的受试者的方法。
[0094] 尽管现将描述本公开的具体实施方案，但应理解，所述实施方案仅是示例性的且 仅用于说明多种可能的具体实施方案中的一小部分，其可代表本公开主旨的应用。考虑到 本公开的权益，各种变化和修改对于本领域技术人员将是显而易见的且被认为在所附权利 要求书所进一步定义的本公开的精神和范围内。
[0095] 二氢乳清酸脱氢酶抑制剂
[0096]二氢乳清酸脱氢酶(DH0DH)是催化二氢乳清酸氧化成乳清酸的酶，其是嘧啶从头 生物合成的第四步。迄今为止，DH0DH抑制剂已用于癌症、寄生虫感染、病毒感染和自身免疫 性疾病（例如多发性硬化）的治疗。参见Bratt，D.G. (1999)Expert 0pin.Ther.Pat.9:41-54;Christopherson，R·I·等人（2002)Acc·Chem·Resh·35:961-971 ;L?ffle丨.，M·等人（2005) Trends Mol .Med. 11:430-437;Vyas，V.K.等人（2011 )Mini-Rev.Med.Chem. 11:1039-1055; 和 Mun i er-Lehmann，H.等人（2013)J. Med. Chem .56:3148-3167。
[0097] 例如，喹啉衍生物布喹那（Brequinar)对L1210鼠白血病表现出抗癌活性。参见 Andre son L .W.等人（1989)Cancer Commun · 1: 381-387;和Chen，S .F ·等人（1986) Cancer Res.46:5014-5019。还已报道，布喹那通过尿苷核苷酸库的组织特异性调节来增强鼠结肠 38肿瘤模型中5-氟尿啼啶的抗肿瘤活性。参见Pizzorno，G.等人（1992)Cancer Res . 52 : 1660-1665。
[0098] DH0DH抑制剂作为抗寄生虫抗生素的应用也已被提出。例如，DH0DH抑制剂可用于 对抗幽门螺杆菌（Hel icobacter py lor i )(参见，例如，Marcinkeviciene等人（2000) Biochem · Pharmaco 1 · 60:339;和 Haque，T · S ·等人（2002) J · Med · Chem · 45:4669-4678)和恶性 疱原虫（Plasmodium falciparum)(参见，例如，HeikkiHT·等人（2007) J.Med. Chem. 50: 186-191; Heikki丨E，.T·等人（2006)Bioorg.Med· Chem.Lett · 16:88-92;Cassera，M.B·等人 (2011 )Curr. Top .Med. Chem. 11:2103-2115;和Phillips，Μ· A.等人（2010)Infect .Disord.: Drug Targets 10:226-239)〇
[0099] DH0DH抑制剂可用作抗真菌剂（参见，例如，Gustafson，G.等人（1996) Curr.Genet. 30:159-165)或用于治疗病毒介导的疾病(参见，例如，US6,841，561)。
[0100] 此外，DH0DH抑制剂可用于治疗移植排斥、类风湿性关节炎、银肩病以及自身免疫 性疾病，包括多发性硬化。参见Kovarik，J ·Μ·等人（2003)Expert Opin · Emerg · Drugs 8:47-62；Aliison,A.C.(1993)Transplantation Proc.25(3)Suppl.2:8-18)；Makowka,L.(1993) lmmunolog.Rev. 136:51_70;Davis J.P.等人（1996)Biochemistry 35:1270_1273;Boyd，B· 等人（2005)Drugs Future 30:1102-1106;0'Connor，P.W.等人（2006)Neurology 66:894-9000;Palmer，A.M. (2010)Curr.0pin· Invest.Drugs 11:1313-1323;和Claussen，M.C.等人 (2012)142:49-56。
[0101]令人惊讶地，现已发现DH0DH抑制剂对神经变性疾病诸如ALS是有效的。
[0102]由于DH0DH抑制剂以及用于制备和使用DH0DH抑制剂的方法是本领域熟知的，因此 在本文所述的方法中使用任何DH0DH抑制剂在本领域技术人员的范围内。以下描述提供本 发明的几个实施方案，且应理解这些实施例不限制本发明。
[0103] 在多个方面，DH0DH抑制剂是底物样抑制剂(例如，与底物或反应产物相关的嘧啶 或与泛醌辅助因子相关的醌）（参见Batt，D.G. (1999)Exp.0pin.Ther .Patents 9:41-54;和 Defrees，S.A.等人（1988)Biochem.Pharmacol .37 : 3807-3816);金鸡纳酸衍生物（参见 Dexter，D.L.等人（1985)Cancer Res.45:5563-5568;EP 133244;US 4680299;US 5032597; EP 339485;US 4861783;W0 9119498;和WO 9742953);异噁唑甲酰苯胺或3-羟基-2-氰基丁 烯酰苯胺（参见 Munier-Lehmann，H.等人（2013) J.Med. Chem. 56:3148-3167);基于三唑并嘧 啶的抑制剂（参见Phillips，Μ·Α·等人（2008)J.Med.Chem. 51:3649-3653;Guj jar，R.等人 (2009)J.Med.Chem.52:1864-1872; Phillips，Μ· A.等人（2010)111&(^1〇118〇18(^(16『8-Drug Targets 10:226-239;和Deng，X ·等人（2009) J · Biol · Chem· 284: 26999-27009);三氟 甲基苯基丁烯酰胺衍生物(参见Davies，M.等人(2009) J .Med. Chem. 52:2683-2693);基于乙 氧基芳族酰胺的抑制剂(参见Heikkila，T.等人(2007)116(1.〇16111.50 :186-191);环状脂肪 族或芳族羧酸酰胺衍生物（参见Baumgartner，R ·等人（2006) J · Med · Chem · 49:1239-1247;和 Leban，J.等人（2004)Bioorg .Med. Chem. Lett · 14: 55-58);芳族喹啉羧酰胺衍生物（参见 Papageorgiou，C ·等人（2001) J ·Med · Chem· 44:1986-1992); 2-苯基喹啉-4-羧酸衍生物（参 见Boa，A.N.等人(2005) 13:1945-1967);芳基羧酸酰胺衍生物(参见Vyas.，V.K.等人(2012) Ind.J. Chem. 51B: 1749-1760);环戊烯二羧酸酰胺衍生物（参见Leban，J.等人（2005) Bioorg · MecL Chem · Lett · 15:4854-4857);三联苯基羧酸酰胺衍生物（参见 Sutton，A · E ·等人 (2001 )42:547-557;和 Hurt，D.E.等人（2006)Bioorg.Med.Chem.Lett. 16:1610-1615);环丙 烷羰基衍生物（参见 Kuo，P · Y ·等人（2006 )Bioorg · Med · Chem · Lett · 16:6024-6027);联芳基 羧基酰胺衍生物（参见Heikkila，T.等人（2006)Bioorg.Med.Chem.Lett.16:88-92);联苯-4 -基氨基甲酰基噻吩/环戊烯羧酸衍生物（参见L e b a η，J .等人（2 0 0 6 ) Bioorg. Med .Chem. Lett. 16:267-270);氨基-苯甲酸衍生物（McLean，L.R.等人（2010) Bioorg.Med.Chem.Lett.20:1981-1984) ;N_芳基氨基亚甲基丙二酸酯衍生物（参见Cowen， D.等人（2010)Bioorg. Med .Chem .Lett .20 :1284-1287) ;4-羟基香豆素、灭酸或 N-(烷基羰 基)邻氨基苯甲酸衍生物(参见Fritzson，I.等人(2010)Chem.Med.Chem.5:608-617);烷基_ 5-苯并咪唑噻吩-2-羧酰胺衍生物（参见Booker，M.L.等人（2010) J. Biol. Chem. 285:33054-33064;和Patel，V ·等人(2008)J · Biol · Chem· 283:35078-35085);或氨基烟酸或异烟酸衍生 物（参见国际专利公开号W02008077639)。参见Vyas，V.K.等人（2011)Mini-Reviews Med.Chem.11:1039-1055。
[0104] 在实施方案中，DH0DH抑制剂是底物样抑制剂。在一些实施方案中，DH0DH抑制剂是 5_氮杂-二氢乳清酸(酯）；顺式-5-甲基二氢乳清酸(酯）；乳清酸(酯）；螺巴比妥酸(酯）、乙 内酰脲、拉帕醇、二氯稀丙基指甲花醌(dichloroallyl lawsone)、BW58c或阿托伐醌。在一 些实施方案中，DH0DH抑制剂是
[0107]在实施方案中，DH0DH抑制剂是金鸡纳酸衍生物。在一些实施方案中，DH0DH抑制剂 是布喹那、布喹那类似物或布喹那衍生物。参见Slobada，A.E.等人（1991) J. Rheumatol. 18: 855-860; Ito，T.等人（1997)0rgan Biol .4:43-48;Nakajima，H.等人（1997)0rgan Biol .4: 49-57;Pitts，W. J·等人（1998)Bioorg.Med· Chem. Lett · 8: 307-312; Jacobson，I · C·等人 (1998)216th ACS Meeting 0RGN132;Batt，D.G.等人（1998)8:1745-1750;W0 9429478;US 4639454；JP803163A；EP 305952；EP 379145；US 4918077；US 5002954；W0 9200739；W0 9506640;US 5371225;EP 721942;JP 10231289;JP 6306079 A2;和US 5523408。在相关的 实施方案中，DHODH抑制剂是



[0114]在实施方案中，DH0DH抑制剂是异噁唑甲酰苯胺、3-羟基-2-氰基丁烯酰苯胺或其 类似物 / 衍生物。参见 Munier-Lehmann，H.等人（2013)夂]^(1.〇16111.56:3148-3167;1(11〇4.八· 等人（1996) J.Med · Chem. 39:4608-4621; Albert，R.等人（1998)Bioorg .Med · Chem. Lett · 8: 2203-2208 ;Bertolini，G.等人（1997) J.Med. Chem.40:2011-2016 ;Papageorgiou，C.等人 (1997)25:233-238;Ren，S.等人（1998)15:286-295;DE 2524929;W0 9117748;EP 538783; EP 257882；EP 259972；EP 484223；EP 646578；EP 551230；EP 533573；EP 632017；EP 652214;EP 606175;EP 767167;EP 573318;EP 829470;或TO 9424095。在一些实施方案中， DHODH抑制剂是

[0117] 在实施方案中，DH0DH抑制剂是基于三唑并嘧啶的抑制剂。参见Phillips，M. A.等 人（2008)J.Med.Chem. 51:3649-3653 ;Guj jar，R.等人（2009) J.Med. Chem. 52:1864-1872; Phillips，M.A.等人（2010)Infectious Disorders-Drug Targets 10:226-239;和Deng，X. 等人（2009) J. Biol. Chem. 284:26999-27009。在一些实施方案中，DHODH 抑制剂是

[0120]在实施方案中，DH0DH抑制剂是三氟甲基苯基丁烯酰胺衍生物。参见Davies，M.等 人(2009) J.Med. Chem. 52:2683-2693。在一些实施方案中，DH0DH 抑制剂是
〇
[0122]在实施方案中，DH0DH抑制剂是基于乙氧基芳族酰胺的抑制剂。参见Heikkila，T. 等人(2007)J.Med.Chem.50:186-191。在一些实施方案中，DH0DH抑制剂是
ο
[0124]在实施方案中，DH0DH抑制剂是环状脂肪族或芳族羧酸酰胺衍生物。参见 Baumgartner，R.等人（2006)J.Med.Chem.49: 1239-1247 ;和Leban，J.等人（2004) Bioorg · Med · Chem · Lett · 14:55-58。在一些实施方案中，DH0DH 抑制剂是

[0127]在实施方案中，DH0DH抑制剂是芳族喹啉羧酰胺衍生物。参见Papage〇rgi〇u，C.等 人(2001)J.Med.Chem.44:1986-1992。在一些实施方案中，DH0DH 抑制剂是
[0129] 在实施方案中，DH0DH抑制剂是2-苯基喹啉-4-羧酸衍生物。参见Boa，A.N.等人 (2005)13:1945-1967。在一些实施方案中，DH0DH抑制剂是
[0131] 在实施方案中，DH0DH抑制剂是芳基羧酸酰胺衍生物。参见Vyas.，V.K.等人(2012) Ind.J.Chem.51B:1749-1760。
[0132] 在实施方案中，DH0DH抑制剂是环戊烯二羧酸酰胺衍生物。参见Leban，J.等人 (2005)Bioorg .Med · Chem. Lett · 15:4854-4857。在一些实施方案中，DH0DH 抑制剂是
[0134]在实施方案中，DH0DH抑制剂是三联苯基羧酸酰胺衍生物。参见Sutton，A. E.等人 (2001 )42:547-557;和 Hurt，D.E.等人（2006)Bioorg .Med .Chem. Lett .16:1610-1615。在一 些实施方案中，DHODH抑制剂是
[0136] 在实施方案中，DH0DH抑制剂是环丙烷羰基衍生物。参见Kuo，P.Y.等人（2006) Bioorg · Med · Chem · Lett · 16:6024-6027。在一些实施方案中，DH0DH 抑制剂是
[0139]在实施方案中，DH0DH抑制剂是联芳基羧基酰胺衍生物。参见Heikki la，T .等人 (2006)Bioorg · Med · Chem · Lett · 16:88-92。在一些实施方案中，DH0DH 抑制剂是
：6
[0141]在实施方案中，DH0DH抑制剂是联苯-4-基氨基甲酰基噻吩/环戊烯羧酸衍生物。参 见 Leban，J.等人（2006)81〇〇邙.]^(1.〇16111.1^?.16:267-270。在一些实施方案中，0!100!1抑 制剂是

Cl
[0144] 在实施方案中，DHODH抑制剂是氨基-苯甲酸衍生物。参见McLean，L.R.等人(2010) Bioorg .Med · Chem. Lett · 20:1981-1984。在一些实施方案中，DH0DH 抑制剂是
[0146]在实施方案中，DH0DH抑制剂是N-芳基氨基亚甲基丙二酸酯衍生物。参见Cowen，D. 等人（2010)Bioorg.MecL Chem. Lett .20:1284-1287。在一些实施方案中，DHODH 抑制剂是
[0148]在实施方案中，DH0DH抑制剂是4-羟基香豆素、灭酸或N-(烷基羰基)邻氨基苯甲酸 衍生物。参见Fritzson，I ·等人（2010)Chem.Med. Chem. 5:608-617。在一些实施方案中， DH0DH抑制剂是

[0151]在实施方案中，DH0DH抑制剂是烷基-5-苯并咪唑噻吩-2-羧酰胺衍生物。参见 Booker，M.L.等人（2010) J. Biol .Chem. 285: 33054-33064;和Patel，V.等人（2008) J. Biol. Chem. 283:35078-35085。在一些实施方案中，DH0DH 抑制剂是
[0153]在实施方案中，DH0DH抑制剂是氨基烟酸或异烟酸衍生物。参见国际专利公开 W02008077639。在一些实施方案中，DH0DH抑制剂是

[0156] 在实施方案中，DH0DH抑制剂是由以下结构式表示的(Z)-2_氰基-3-羟基-丁-2-烯 酸-(4 ' -三氟甲基苯基)-酰胺(特立氟胺），
[0157] 特立氟胺是化合物(Z) -2-氰基-3-羟基-丁-2- 〇 烯酸_(4'_三氟甲基苯基)-酰胺的通用名。特立氟胺可以其化学制备的方式使用，或者可以 经受改变颗粒的物理性质的方法。例如，可以通过本领域已知的任何方法研磨物质。所述方 法的非排他性实例包括机械研磨和喷射研磨。从制备特立氟胺的化学方法直接得到的或者 在研磨操作之后得到的颗粒优选提供Ιμπι至100μπι范围内的平均粒度。所述固体药物组合物 的制备中有利地使用1 μπι至1 ΟΟμL?，特别是约1 %至10 %重量比的特立氟胺的所述特立氟胺 颗粒。特立氟胺的合成已经被公开，并且通过本领域技术人员熟知的方法实现。例如，1999 年11月23日提交的美国专利5，990，141公开了合成方法。特立氟胺展现出治疗作用的剂量 范围可取决于其严重程度、患者、所述患者患有的其它潜在疾病状况、以及可同时向所述患 者给予的其它药物而不同。通常，特立氟胺将在约〇.〇〇lmg/kg患者体重/天至约100mg/kg患 者体重/天的剂量展现出其治疗活性。
[0158] 在实施方案中，DH0DH抑制剂是由以下结构式表示的化合物，
[0160] 在实施方案中，DH0DH抑制剂是顺式-4-羧基-6-(巯基甲基)-3,4,5,6_四氢嘧啶-2 (1H)-酮；2-乙酰基-6-溴-1-苯基-2，3，4，8-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚；2-氰基-3-环丙 基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基磺酰基）苯基]-2-丙烯酰胺；2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基亚磺酰基)苯基]-2-丙烯酰胺；（ + )_顺式-6-氧代-4-硫基-1，4-氮杂磷杂环己烷-2_羧酸P-氧化物；（ + )_反式-6-氧代-4-硫基-1，4-氮杂磷杂环己烷-2-羧酸P-氧化物;3,5_ DHBA(3，5-二羟基苯甲酸）；N3-苄基-1-(4-氯苯基)-N5-苯基-1H-吡唑-3，5-二甲酰胺；1-(4-氯苯基)-N5-苯基-N3-(吡啶-3-基甲基)-1Η-吡唑-3，5-二甲酰胺;2-[N-(4-联苯基)氨 基甲酰基]-1-环戊烯-1-羧酸;3'-甲氧基-2'，5'，6'_三甲基-4'-[6-(3-甲基-2-丁烯基氨 基)吡啶-3-基]-4-(3-甲基-2-丁烯基氧基)联苯-3-醇;2'，5'_二甲氧基-3'，6'_二甲基ΙΟ-甲基-2-丁烯基氧基 )-4'-[6-(3_ 甲基-2-丁烯基氧基) 吡啶-3-基] 联苯-3-醇； 3'-甲氧 基-2'，5'，6'_三甲基-4-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-4'-[6-(3_甲基-2-丁烯基氧基)吡啶-3-基]联苯-3-醇；2-[N-[2,3,5,6-四氟-3'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]氨基甲酰基]-1-环戊 烯-1-羧酸;2-[N-(2,3,5,6-四氟-2'-甲氧基联苯-4-基)氨基甲酰基]-1-环戊烯-1-羧酸； 2- [N-(3,5-二氟-2'-甲氧基联苯-4-基)氨基甲酰基]-1-环戊烯-1-羧酸;2-[N-[3,5-二氟-3'_(三氟甲氧基)联苯-4-基]氨基甲酰基]-1-环戊烯-卜羧酸；3-羟基-2-[N-[2,3,5,6-四 氟-3 ' -(三氟甲氧基)联苯-4-基]氨基甲酰基]-1 -环戊烯-1 -羧酸;5-羟基-2- [ N- [ 2，3，5，6-四氟-3'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]氨基甲酰基]-1-环戊烯-1-羧酸；2-[N-(3'_乙氧基-3， 5_二氟联苯-4-基)氨基甲酰基]-3-羟基-1-环戊烯-1-羧酸;2-[N-( 3 ' -乙氧基-3，5-二氟联 苯-4-基)氨基甲酰基]-5-羟基-1 -环戊烯-1 -羧酸;3-羟基-2- [ N- (2 '，3，5-三氟联苯-4-基） 氨基甲酰基]-1-环戊烯-1-羧酸;5-羟基-2-[N-(2'，3,5-三氟联苯-4-基)氨基甲酰基]-1-环戊烯-1-羧酸;2-[N-( 2-氯-2'-甲氧基联苯-4-基)氨基甲酰基]-3-羟基-1-环戊烯-1-羧 酸;2- [ N- (2-氯-2 ' -甲氧基联苯-4-基)氨基甲酰基]-5-羟基-1 -环戊烯-1 -羧酸;2- [ N- (2 ' -氯-3，5-二氟联苯-4-基)氨基甲酰基]-3-羟基-1-环戊烯-1-羧酸;2-[N-(2 ' -氯-3，5-二氟 联苯-4-基)氨基甲酰基]-5-羟基-1-环戊烯-1 -羧酸;2- [N- (3-氟-3 ' -甲氧基联苯-4-基)氨 基甲酰基]-3-羟基-1-环戊烯-1-羧酸;2-[N-(3-氟-3'-甲氧基联苯-4-基)氨基甲酰基]-5-羟基-1-环戊烯-1-羧酸;3-[N-(4-联苯基)氨基甲酰基]噻吩-2-羧酸;3-[N-(2'_乙氧基-3， 5_二氟联苯-4-基)氨基甲酰基]噻吩-2-羧酸;3-[N-(2,3,5,6-四氟-2'-甲氧基联苯-4-基） 氨基甲酰基]噻吩-2-羧酸;3-[N-( 2-氯-2 甲氧基联苯-4-基)氨基甲酰基]噻吩-2-羧酸； 3- [ N- [ 3，5-二氟-3 ' -(三氟甲氧基)联苯-4-基]氨基甲酰基]噻吩-2-羧酸;4- [ N- (2-氯-2 ' -甲氧基联苯-4-基)氨基甲酰基]噻吩-3-羧酸;4- [N- (2 乙氧基-3，5-二氟联苯-4-基)氨基 甲酰基]噻吩-3-羧酸;4-[N-( 3-氟-3 ' -甲氧基联苯-4-基)氨基甲酰基]噻吩-3-羧酸;4-[N-(4-联苯基)氨基甲酰基]噻吩-3-羧酸;2- [N- (4-联苯基)氨基甲酰基]呋喃-3-羧酸;2-丙酰 氨基-5-[2-(三氟甲基）苯基硫基]苯甲酸；2-丙酰氨基-5-[2-(三氟甲基）苄基氧基]苯甲 酸;2-丙酰氨基-5-[2-(三氟甲基)苯氧基甲基]苯甲酸;2-丙酰氨基-5-[2-(三氟甲基)苯氧 基]苯甲酸;4-[N-[2,3,5,6-四氟-3'-(三氟甲氧基）联苯-4-基]氨基甲酰基]-2,5-二氢噻 吩-3-羧酸;N-[4-[(E)-2-苯基乙烯基]苯基]-D-脯氨酰胺盐酸盐;N-[4-[2-[4-(三氟甲氧 基)苯基]乙炔基]苯基] _D_腫氨酰胺盐酸盐;N_[ 4-[2-(4-苄基苯基）乙炔基]苯基]-D-腫氨 酰胺盐酸盐;N-(4-辛基苯基)-D-脯氨酰胺盐酸盐;N-[4-(环己基甲基硫基)苯基]-D-脯氨 酰胺盐酸盐；5-[4'_(异丙基氨基）-2,5-二甲基联苯-4-基亚甲基]噻唑烷-2，4_二酮；5-[4'_(异丁基氨基)-2,5_二甲基联苯-4-基亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮;5-[2'_氟-4'-(异丙 基氨基)-2，5-二甲基联苯-4-基亚甲基]噁唑烷-2，4-二酮;5-[ 2 氟-4 '-(2-呋喃基甲基氨 基)-2，5-二甲基联苯-4-基亚甲基]噁唑烷-2，4-二酮;6-[ 2-氟-4-(异丙基氨基)苯基]-N-异丙基萘-2-甲酰胺;6-[2_氟-4-(异丙基氨基)苯基]萘-2-羧酸;7-[2_氟-4-(异丙基氨基） 苯基]-N-异丙基-8-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺;N-环戊基-6-[ 2-氟-4-(异丙基 氨基)苯基]萘-2-甲酰胺;N-环丙基-6-[2-氟-4-(异丙基氨基)苯基]萘-2-甲酰胺;2(R)_ [6-[2_氟-4-(异丙基氨基）苯基]萘-2-甲酰氨基]丙酸甲酯;6-[2_氟-4-(异丙基氨基）苯 基]-N-异丙基-1，5-二甲氧基萘-2-甲酰胺；2-[2_氟-4-(异丙基氨基)苯基]-N-异丙基喹 啉-6-甲酰胺;2-( 2，3，5，6-四氟-3 ' -甲氧基联苯-4-基氨基)吡啶-3-羧酸;2-( 3，5-二氟-2-甲基联苯-4-基氨基)吡啶-3-羧酸;5-环丙基-2- [ 3，5-二氟-3 ' -(三氟甲氧基)联苯-4-基氨 基]吡啶-3-羧酸;2- (2 氯-3，5-二氟联苯-4-基氨基)-5-环丙基吡啶-3-羧酸;2-( 2 ' _氯_ 3，5-二氣_2_甲基联苯_4_基氨基)R比啶_3_駿酸;5_[2_( 2，4_二氯苯基）乙烯基]_2_(丙酰氨 基)苯甲酸;5-[2-(2_氯-4-氟苯基）乙烯基]-2-(丙酰氨基)苯甲酸;5-[2-[4_氯-2-(三氟甲 基)苯基]乙烯基]-2-(丙酰氨基)苯甲酸;5-环丙基-2-[6-苯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基氨 基]苯甲酸;5-环丙基-2-[5-甲基-6-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-基氨基]苯甲酸;2-[6_ (2-氟苯基)-5-甲基吡啶-3-基氨基]-5-甲基苯甲酸;2-[6-(2_氯苯基)吡啶-3-基氨基]-5-环丙基苯甲酸；2-[2-(2_氯苯基）嘧啶-5-基氨基]-5-环丙基苯甲酸;N-[2'_氯-3-(三氟甲 基)联苯-4-基]-2-氰基-3-羟基-2-丁烯酰胺;2-氰基-N- (2 '，3-二氯联苯-4-基)-3-羟基-2-丁稀酰胺;2-氰基-3-羟基-N_(2 '，3，6 ' -二氯联苯-4-基)_2_丁稀酰胺;2_[3，5-二氟-2-甲基-3 ' -(三氟甲氧基)联苯-4-基氨基]吡啶-3-羧酸；2- (3，5-二氟-2 ' -甲基联苯-4-基氨 基)吡啶-3-羧酸;5-[ 3-氟-3'-(三氟甲氧基)联苯-4-基氨基]-2-甲基吡啶-4-羧酸;5-环丙 基-2-(5-氟-3'-甲氧基-2-甲基联苯-4-基氨基)吡啶-3-羧酸;2-(环丙基甲酰氨基)-5-[N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)氨基]苯甲酸;2-[2-[5-(2_氯苯基)呋喃-2-基亚甲基]肼基]苯甲 酸;2-[3-(3,5_二氯苯基)脲基]苯甲酸;2-(联苯-4-基氨基)-5-甲氧基苯甲酸;5-[2(E)_苯 基乙烯基]-2-丙酰氨基苯甲酸;5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟苯基)嘧啶-5-基氨基]苯甲酸钠 盐;5-环丙基_2_[2_(2，6-二氣苯基)啼啶_5_基氨基]苯甲酸氨丁二醇盐;2_(3，5-二氣-3 ' -甲氧基联苯-4-基氨基）吡啶-3-羧酸N-甲基-D-葡萄糖胺盐；2-[3'_乙氧基-3-(三氟甲氧 基)联苯-4-基氨基]吡啶-3-羧酸N-甲基-D-葡萄糖胺盐;2-( 3，5-二氟-2-甲基联苯-4-基氨 基)吡啶-3-羧酸氨丁三醇盐;2-(3,5_二氟-3'-甲氧基联苯-4-基氨基)吡啶-3-羧酸氨丁三 醇盐;2-(3,5-二氟-3'-甲氧基联苯-4-基氨基)吡啶-3-羧酸1^-精氨酸盐;2-(2,3,3'，5,5'， 6_六氟联苯-4-基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-4-羧酸；6-甲基-2-(2，2 '，3，5，6-五氟联苯-4-基)-1Η-苯并咪唑-4-羧酸；1，5-二甲基-2-(2，3，5，6-四氟联苯-4-基)-1Η-苯并咪唑-7-羧 酸;2-(2 '，3-二氟联苯-4-基)-5-甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸；2-(2 氟联苯-4-基)-5-甲 基-1H-苯并咪唑-7-羧酸;6-甲基-2-(2，3，5，6-四氟联苯-4-基)-1Η-苯并咪唑-4-羧酸;5-(蒽-9-基甲基)六氢嘧啶_2,4,6_三酮;5-[4-(苄基氧基)-2-羟基亚苄基]六氢嘧啶-2,4,6-三酮;5-(芘-1-基甲基)六氢嘧啶-2,4,6-三酮;5-(菲-9-基甲基)六氢嘧啶-2,4,6-三酮；δα-硝基呋喃-2-基甲基) 六氢嘧啶-2,4,6-三酮; 5-(5-硝基呋喃-2-基亚甲基) 六氢嘧啶-2， 4,6_三酮；5-[3-(5_硝基呋喃-2-基)-2-丙烯基]六氢嘧啶_2,4,6_三酮；5-[3-(5_硝基呋 喃-2-基)-2-亚丙烯基]六氢嘧啶-2，4，6-三酮;6-氟-2-(4-苯氧基苯基）喹啉-4-羧酸；2-[N-( 3 ' -丁氧基-3-氯-5-氟联苯-4-基)氨基甲酰基]苯甲酸;2-[N-( 3 ' -乙氧基-3，5-二氟联 苯-4-基)氨基甲酰基]苯甲酸;2- [ N- (3-氯-5-氟-3 丙氧基联苯-4-基)氨基甲酰基]苯甲 酸;2-[N-(3-氯-5-氟-3'-异丁氧基联苯-4-基)氨基甲酰基]苯甲酸;2-[N-(3'_ 丁氧基-3， 5_二氟联苯-4-基)氨基甲酰基]苯甲酸;2-[N-[3-氯-3'-(环戊基氧基)-5-氟联苯-4-基]氨 基甲酰基]苯甲酸;4- (2-氰基-3-羟基-2-戊烯酰基氨基)-2 '，4 二氟联苯-2-羧酸甲酯;2-[N-(3-氟-3'-甲氧基联苯-4-基)氨基甲酰基]-1-环戊烯羧酸N-甲基-D-葡萄糖胺盐;2-[N-(3-氟-3 甲氧基联苯-4-基)氨基甲酰基]-1-环戊烯羧酸二乙胺盐;4-羟基-N- [ 2，3，5，6-四氟-3'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]-1，2,5-噁二唑-3-甲酰胺;5-[3-(4_氯苯基)-3-氧代 丙-1-烯-1-基]-2-羟基苯甲酸;4-[(萘-2-基亚甲基)氨基]苯酚；1-[2-[ (3-氯-4-甲基苯 基)氨基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]乙酮;4-苯基-2-(5,6,7，8_四氢萘-2-基氨基)-1,3-噻 唑-5-羧酸乙酯;2-[ (3，4-二甲基苯基)氨基]-4-苯基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯;2-[ (3-氯-4-甲基苯基)氨基]-4-苯基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯;2- [(3-氟-4-甲基苯基)氨基]-4-苯基-1， 3-噻唑-5-羧酸乙酯；2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基氨基）-4-苯基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯；2-(2-萘基氨基)-4-氧代-4，5-二氢呋喃-3-羧酸乙酯;2-( 2-萘基氨基)-4-氧代-4，5-二氢噻 吩-3-羧酸乙酯;N-( 1，3-苯并噻唑-2-基）-3-(三氯甲基）苯甲酰胺;N-(l，3-苯并噻唑-2-基)-3-羟基-4-甲氧基苯甲酰胺;N-(l，3-苯并噻唑-2-基)-3-氟苯甲酰胺;N-(l，3-苯并噻 唑-2-基)-2,4_二氯苯甲酰胺;Ν-(4,6-二甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-乙氧基苯甲酰胺； 3-甲氧基-N-(6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺;2-[ [ [4-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]亚肼基]甲基]苯酚;2-[[(4_苯基-1，3-噻唑-2-基)亚肼基]甲基]苯甲醛;2-[N-[4-(4-溴苯基）-1,3-噻唑-2-基]乙烷亚肼基]苯酚；3-[ [4-(3-羟基苯基)-1,3-噻唑-2-基]亚肼 基]茚满-1-酮;2-[[[4-(4_氯苯基)-1，3_噻唑-2-基]亚肼基]甲基]苯酚;4-(4-溴苯基)-2-[2-(2-呋喃基亚甲基)肼基]-1,3-噻唑；2-乙氧基-4-[[ (5-甲基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基） 亚肼基]甲基]苯酚;或6-氟_2-[ 2-甲基-4-苯氧基-5-(丙-2-基)苯基]喹啉-4-羧酸。
[0161] 在实施方案中，DH0DH抑制剂是来氟米特(5-甲基-N- [ 4-(三氟甲基)苯基]异噁唑-4_甲酰胺）；原儿茶酸(3,4_二羟基苯甲酸）；ManitimuS(2-氰基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基） 苯基]庚-2-烯-6-炔酰胺）；AB-22405或ABR-224050(Chelsea Therapeutics;Active Biotech);ASLAN_003或LAS_186323(Almirall;ASLAN Pharmaceuticals);Vidofludimus (2-[N-(3-氟-3'-甲氧基联苯-4-基)氨基甲酰基]-1-环戊烯-1-羧酸）；2-氰基-N-(4-氰基 苯基)-3-环丙基-3-羟基丙稀酰胺；1〇-氣-3-(2-氣苯基)-6,7-二氢_5!1-苯并[6,7]环庚并 [l，2-b]喹啉-8-羧酸;N-[2-氟-2'，5'_二甲基-4'-[6-(3-甲基-2-丁烯基氧基)吡啶-3-基] 联苯-4-基]-N-(3-甲基-2-丁烯基)胺;LAS-187247(Almirall);4-(2-氰基-3-羟基-2-戊烯 酰基氨基） _4' -氣联苯_2_駿酸甲酯；或RP_7047(Rhizen Pharmaceuticals; Incozen) 〇
[0162]治疗方法
[0163] 本发明包括用于治疗患有或具有患肌萎缩侧索硬化(ALS)风险的受试者的方法。
[0164] 在多个方面，本发明提供通过向受试者给予治疗有效量的二氢乳清酸脱氢酶 (DH0DH)抑制剂以治疗受试者ALS的方法。
[0165] 在多个方面，本发明提供通过向受试者给予治疗有效量的二氢乳清酸脱氢酶 (DH0DH)抑制剂以延迟死亡的方法。
[0166] 在实施方案中，DH0DH抑制剂给药减缓ALS的进展、降低与ALS相关的症状的强度、 延迟与ALS相关的症状的发作、降低与ALS相关的体重减轻、逆转与ALS相关的体重减轻、延 迟死亡或其组合。
[0167] 在实施方案中，DH0DH抑制剂给药预防或延迟呼吸衰竭的发作。在一些实施方案 中，所述方法延迟与呼吸衰竭相关的死亡。
[0168] 在多个方面，本发明提供通过向受试者给予治疗有效量的（Z)-2_氰基-3-羟基-丁-2-烯酸_(4'_三氟甲基苯基)_酰胺(特立氟胺)或其盐以延迟人类受试者的死亡的方法。 在一些相关的实施方案中，特立氟胺预防或延迟呼吸衰竭的发作。在一些相关的实施方案 中，特立氟胺延迟与呼吸衰竭相关的死亡。
[0169] 药物组合物
[0170] 本发明提供含有至少一种本文所述的用于治疗神经变性疾病的药物的组合物。在 实施方案中，该药物组合物含有药用载体、赋形剂或稀释剂，它们包括任何药学药物，这些 药物本身不诱导产生对接受该组合物的受试者有害的免疫反应，并且可以给予它们而无过 度毒性。如本文所用的，术语"药用的"是指由联邦或州政府的监管机构批准，或者美国药 典、欧洲药典中或其它公认药典中列出的用于在哺乳动物中，更特别是在人类中使用。这些 组合物可用于治疗和/或预防神经变性疾病。对药用载体、稀释剂和其它赋形剂的全面讨论 呈现于 Remington's Pharmaceutical Sciences(第20版，Mack Publishing Co.2000)中， 通过引用将其并入本文中。该药物组合物的配制应适合于给药方法。在实施方案中，该药物 组合物适于给予人类，并且可以是无菌的、非微粒的和/或无热原的。
[0171]药用载体、赋形剂或稀释剂包括但不限于盐水、缓冲盐水、右旋糖、水、甘油、乙醇、 无菌等渗水性缓冲液及其组合。这些组合物中还可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂，诸如月 桂基硫酸钠与硬脂酸镁，以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂以 及抗氧化剂。药用抗氧化剂的实例包括但不限于：（1)水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、盐酸 半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；（2)油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸 酯、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及⑶金属螯合 剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
[0172] 在实施方案中，该药物组合物是以固体形式(诸如适合于重构的冻干粉剂）、液体 溶液、悬浮液、乳液、片剂、丸剂、胶囊、缓释制剂或粉末剂提供。在实施方案中，该药物组合 物是以液体形式供给，例如，在指示了该药物组合物中的活性成分的量和浓度的密封容器 内。在相关的实施方案中，该药物组合物的液体形式是在熔封容器中供给。
[0173] 用于配制本发明的药物组合物的方法是常规的并且是本领域熟知的（参见 Remington's)。本领域技术人员可以容易地配制具有所希望特征(例如，给药途径、生物安 全性和释放分布等)的药物组合物。
[0174] 用于制备这些药物组合物的方法包括将活性成分与药用载体和任选的一种或多 种辅助成分缔合的步骤。这些药物组合物可以通过将活性成分与液体载体、或精细分散的 固体载体、或两者均匀且紧密地结合，然后如果必要的话，使产品成形来制备。用于制备这 些药物组合物(包括制备多层剂型）的另外的方法描述于Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(第9版，Lippincott Williams&Wilkins)中，通过引用 将其并入本文中。
[0175] 制剂
[0176] 特立氟胺制剂。
[0177] "特立氟胺"还称为(Z) -2-氰基-3-羟基-丁-2-烯酸_(4 三氟甲基苯基)_酰胺。特 立氟胺可以其化学制备的方式使用，或者可以经受改变颗粒的物理性质的方法。例如，可以 通过本领域已知的任何方法研磨物质。所述方法的非排他性实例包括机械研磨和喷射研 磨。从制备特立氟胺的化学方法直接得到的或者在研磨操作之后得到的颗粒优选提供Ιμπι 至10Ομπι范围内的平均粒度。所述固体药物组合物的制备中有利地使用1 μπι至1 ΟΟμπι，特别是 约1 %至10 %重量比的特立氟胺的所述特立氟胺颗粒。
[0178] 特立氟胺可以是固体药物组合物，其包含：
[0179] a)约1 %至30 %重量比的特立氟胺或其药用碱加成盐，
[0180] b)约5%至20%重量比的崩解剂，
[0181] c)约0%至40%重量比的粘合剂，
[0182] d)约0.1 %至2 %重量比的润滑剂和
[0183] e)余下的百分比包含稀释剂，
[0184] 条件是所述固体药物组合物不含有胶体二氧化硅。
[0185] 制剂可以是固体药物组合物，其包含约1%至30%重量比(w:w)的特立氟胺或其药 用碱加成盐、约5 %至20 %重量比的崩解剂、约0 %至40 %重量比的粘合剂、约0.1 %至2 %重 量比的润滑剂且余下的百分比包含稀释剂，条件是所述固体药物组合物不含有胶体二氧化 硅。第二个方面是固体药物组合物，其包含约1%至20%重量比的特立氟胺或其药用碱加成 盐、约5 %至20 %重量比的崩解剂、约0 %至30 %重量比的粘合剂、约0.1 %至2 %重量比的润 滑剂、约1%至20%重量比的酸性反应化合物且余下的百分比包含稀释剂。第三个方面是固 体药物组合物，其包含约1 %至20 %重量比的特立氟胺或其药用碱加成盐、约5 %至20 %重 量比的崩解剂、约0 %至30 %重量比的粘合剂、约0.1 %至2 %重量比的润滑剂、约1 %至20 % 重量比的酸性反应化合物、约0.1%至0.5%重量比的胶体二氧化硅且余下的百分比包含稀 释剂。
[0186] 特立氟胺可以是固体药物组合物，其包含治疗有效量的特立氟胺或其药用碱加成 盐，其中该固体药物组合物不含有胶体二氧化硅。其还可以在固体药物组合物中，该药物组 合物包含约2%至15%重量比的特立氟胺和显示与上文b)至e)下所定义的相同量的其它组 分崩解剂、粘合剂、润滑剂和稀释剂。其还可以是固体药物组合物，该药物组合物包含约7% 至15%重量比的崩解剂和显示与上文 a)和c)至e)下所定义的相同量的其它组分特立氟胺、 粘合剂、润滑剂和稀释剂。制剂可以是固体药物组合物，其包含约15%至35%重量比的粘合 剂和显示与上文a)、b)、d)和e)下所定义的相同量的其它组分特立氟胺、崩解剂、润滑剂和 稀释剂。
[0187] 特立氟胺固体药物组合物可以是包含约0，1%至1，0%重量比的润滑剂和显示与 上文a)至c)和e)所定义的相同量的其它组分特立氟胺、崩解剂、粘合剂和稀释剂。
[0188] 崩解剂的实例是羧甲基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、微晶纤维素、粉状纤维 素、交联羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、波拉克林钾、海藻酸钠、淀粉羟乙酸钠，或一种或多 种所述崩解剂的混合物。粘合剂的实例是阿拉伯胶、羧甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基 丙基纤维素、糊精、明胶、瓜儿胶、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、甲基纤维素、海藻酸钠、 预胶化淀粉、淀粉诸如马铃薯淀粉、玉米淀粉或谷物淀粉和玉米蛋白，或一种或多种所述粘 合剂的混合物。润滑剂的实例是硬脂酸钙、棕榈酰硬脂酸甘油酯、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、 硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石、硬脂酸锌和硬脂酸镁，或一种或多种所述润滑剂的混合物。 稀释剂的实例是纤维素、乙酸纤维素、葡聚糖结合剂(dextrates)、糊精、右旋糖、果糖、1-0-α-D-吡喃葡糖基-D-甘露醇、棕榈酰硬脂酸甘油酯、氢化植物油、高岭土、乳糖醇、乳糖、乳糖 一水合物、麦芽糖醇、甘露醇、麦芽糖糊精、麦芽糖、预胶化淀粉、氯化钠、山梨糖醇、淀粉、蔗 糖、滑石和木糖醇，或一种或多种所述稀释剂的混合物。
[0189] 固体药物组合物可以是包含2 %至15 %重量比的特立氟胺、7 %至15 %重量比的选 自微晶纤维素或淀粉羟乙酸钠中的一种或多种的崩解剂、15%至35%重量比的选自羟丙基 纤维素或玉米淀粉中的一种或多种的粘合剂、〇，1%至1，〇%重量比的选自硬脂酸镁的润滑 剂且余下的百分比包含选自乳糖一水合物的稀释剂。
[0190] 此外，该固体药物组合物可包含：
[0191] A)约1 %至20 %重量比的特立氟胺或其药用碱加成盐，
[0192] B)约5 %至20 %重量比的崩解剂，
[0193] C)约0 %至30 %重量比的粘合剂，
[0194] D)约0.1 %至2 %重量比的润滑剂，
[0195] E)约1 %至20 %重量比的酸性反应化合物且
[0196] F)余下的百分比包含稀释剂。
[0197] 此外，该制剂可以是固体药物组合物，其包含约2%至15%重量比的特立氟胺和显 示与上文B)至F)下所定义的相同量的其它组分崩解剂、粘合剂、润滑剂、酸性反应化合物和 稀释剂。该制剂可以是固体药物组合物，其包含约7%至15%重量比的崩解剂和显示与上文 A)和C)至F)下所定义的相同量的其它组分特立氟胺、粘合剂、润滑剂、酸性反应化合物和稀 释剂。其可以是固体药物组合物，其包含约15%至30%重量比的粘合剂和显示与上文A)、B) 和D)至F)下所定义的相同量的其它组分特立氟胺、崩解剂、润滑剂、酸性反应化合物和稀释 剂。其可以是固体药物组合物，其包含约〇，1%至1，〇%重量比的润滑剂和显示与上文A)至 C)、E和F)下所定义的相同量的其它组分特立氟胺、崩解剂、粘合剂、酸性反应化合物和稀释 剂。其可以是固体药物组合物，其包含约3%至20%重量比的酸性反应化合物和显示与上文 A)至D)和F)下所定义的相同量的其它组分特立氟胺、崩解剂、粘合剂、润滑剂和稀释剂。
[0198] 酸性反应化合物的实例是柠檬酸、乙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊 二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯基乙 酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对甲苯磺酸和磺酸(诸如甲磺酸和2-羟基乙磺酸），或 一种或多种所述酸性反应化合物的混合物。
[0199] 特立氟胺与所述崩解剂、粘合剂、润滑剂和稀释剂成分混合，以在最终混合物中获 得根据本发明的特立氟胺和所述其它组分的浓度，并且最终与酸性反应化合物混合。此外， 该制剂可以是包含如上定义的组分A)至F)的固体药物组合物，当水被吸收至所述药物组合 物中或将少量水加入所述药物组合物中时，显示pH在4.5至2.0。在本发明的另一实施方案 中，包含如上定义的成分A)至F)的固体药物组合物显示pH在约pH 3至约pH 2<φΗ测定通过 将一个片剂混悬于约lml纯净水中进行。上清液的pH用pH灵敏探针测定。
[0200]在另一实施方案中，该制剂可以是固体药物组合物，其包含治疗有效量的特立氟 胺或其药用碱加成盐，其中所述固体药物组合物的pH小于约4.5,特别是约4.5至约2.0,更 特别是约3至约2。
[0201 ]该固体药物组合物可以是：
[0202] A)约1 %至20 %重量比的特立氟胺或其药用碱加成盐，
[0203] B)约5 %至20 %重量比的崩解剂，
[0204] C)约0 %至30 %重量比的粘合剂，
[0205] D)约0 · 1 %至2 %重量比的润滑剂，
[0206] E)约1 %至20 %重量比的酸性反应化合物，
[0207] F)约0.1 %至0.5 %重量比的胶体二氧化硅且
[0208] G)余下的百分比包含稀释剂。
[0209] 其可以是固体药物组合物，其包含约2%至15%重量比的特立氟胺和显示与上文 B)至G)下所定义的相同量的其它组分崩解剂、粘合剂、润滑剂、酸性反应化合物、胶体二氧 化硅和稀释剂。其可以是固体药物组合物，其包含约7%至15%重量比的崩解剂和显示与上 文A)和C)至G)下所定义的相同量的其它组分特立氟胺、粘合剂、润滑剂、酸性反应化合物、 胶体二氧化硅和稀释剂。其可以是固体药物组合物，其包含约15%至30%重量比的粘合剂 和显示与上文A)、B)和D)至G)下所定义的相同量的其它组分特立氟胺、崩解剂、润滑剂、酸 性反应化合物、胶体二氧化硅和稀释剂。其可以是固体药物组合物，其包含约〇，1%至1，〇% 重量比的润滑剂和显示与上文A)至C)、E和G)下所定义的相同量的其它组分特立氟胺、崩解 剂、粘合剂、酸性反应化合物、胶体二氧化硅和稀释剂。其可以是固体药物组合物，其包含约 3%至20%重量比的酸性反应化合物和显示与上文A)至D)及F)和G)下所定义的相同量的其 它组分特立氟胺、崩解剂、粘合剂、润滑剂、胶体二氧化硅和稀释剂。其可以是固体药物组合 物，其包含约0.2%至0.4%重量比的胶体二氧化硅和显示与上文A)至E)和G)下所定义的相 同量的其它组分特立氟胺、崩解剂、粘合剂、润滑剂、酸性反应化合物和稀释剂。其可以是固 体药物组合物，其包含约0.3%重量比的胶体二氧化硅和显示与上文A)至E)和G)下所定义 的相同量的其它组分特立氟胺、崩解剂、粘合剂、润滑剂、酸性反应化合物和稀释剂。
[0210] 特立氟胺与所述崩解剂、粘合剂、润滑剂、胶体二氧化硅和稀释剂成分混合，以在 最终混合物中获得根据本发明的特立氟胺和所述其它组分的浓度，并且最终与酸性反应化 合物混合。在本发明的另一实施方案中，当水被吸收至所述药物组合物中或将少量水加入 所述药物组合物中时，包含如上定义的组分A)至G)的固体药物组合物显示pH在4.5至2.0。 在本发明的另一实施方案中，包含如上定义的成分A)至G)的固体药物组合物显示pH在约pH 3至约pH 2。
[0211] 在提供适于单位剂量制剂形式的特立氟胺制剂中，根据本发明的固体药物组合物 中特立氟胺和其它组分可以粉末形式混合。该混合可以使用本领域已知的任何混合技术进 行。所述混合可使用高剪切混合机、v-混合机(或其它双筒混合机）、bin混合机或Turbula混 合振摇机来进行。混合通常先不加入润滑剂进行一段确保完全混合的充分时间。然后，通常 在加入润滑剂之后另外混合一小段时间（约1-10分钟）。一旦混合物制成，则通过本领域已 知的操作来制备单位剂量形式。在一方面，单位剂量形式用旋转式压片机或胶囊充填机制 备。然后，如此制备的剂量形式可任选用薄膜来包衣，所述薄膜设计用于提供易吞咽性、专 利或识别外观和/或保护所述剂量形式。
[0212] 或者，制备固体药物组合物中特立氟胺和其它组分的湿法制粒的另外方法包括以 下步骤：
[0213] (a)将特立氟胺与稀释剂和任选地一些或所有最终组合物所需的其余赋形剂混 合。这些其它赋形剂可包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、酸性反应化合物和胶体二氧化硅；
[0214] (b)在步骤(a)的物质剪切时加入制粒溶剂。优选的制粒溶剂包括水、乙醇、异丙醇 及其组合。如本领域已知，其它成分可加入到所述制粒溶剂中。所述添加剂的实例是粘合 剂、酸性反应化合物、润湿剂、稳定剂和缓冲剂。所述溶剂可以本领域已知的任何技术应用。 应用溶剂同时赋予剪切的优选方法包括高剪切制粒、低剪切制粒、流化床制粒和挤出制粒；
[0215] (c)任选地，步骤(b)中的物质可被研磨、磨碎或过筛。然后将该湿物质干燥，优选 使用空气干燥、流化床干燥、烘箱干燥或微波干燥。所述干燥优选在不超过约60 °C的干燥温 度进行；
[0216] (d)任选地，然后将该物质研磨或过筛；
[0217] (e)然后将该物质与其它赋形剂共混;和
[0218] (f)任选地，将该组合物制成单位剂量形式，优选片剂或胶囊。
[0219] 然后，如此制备的剂量形式可任选用薄膜来包衣，所述薄膜设计用于提供易吞咽 性、专有或识别外观和/或保护所述剂量形式。
[0220] 在另一实例中，所述固体药物组合物可包含治疗有效量的特立氟胺或其药用碱加 成盐，其中在约25°C和约65%的相对湿度下储存约12个月后，所述固体药物组合物含有不 超过约0.1 %，或特别是不超过约0.05%重量比的2-氰基-N_(4-三氟甲基-苯基)_乙酰胺。
[0221] 在另一实例中，所述固体药物组合物包含治疗有效量的特立氟胺或其药用碱加成 盐，其中在约25°C和约65%的相对湿度下储存约36个月后，所述固体药物组合物含有不超 过约0.3%，或特别是不超过约0.2%，或更特别是不超过约0.05%重量比的2-氰基-N-(4-二氟甲基 -苯基)_乙酰胺。
[0222] 在另一实例中，所述固体药物组合物包含治疗有效量的特立氟胺或其药用碱加成 盐，其中在约30°C和约65%的相对湿度下储存约12个月后，所述固体药物组合物含有不超 过约0.3%，特别是不超过约0.1 %，或更特别是不超过约0.05%重量比的2-氰基-N-(4-三 氟甲基-苯基)-乙酰胺。
[0223] 在另一实例中，所述固体药物组合物包含治疗有效量的特立氟胺或其药用碱加成 盐，其中在约30°C和约65%的相对湿度下储存约36个月后，所述固体药物组合物含有不超 过约1 %，或特别是不超过约0.5 %，或更特别是不超过约0.05 %重量比的2-氰基-N-(4-三 氟甲基-苯基)-乙酰胺。
[0224] 在另一实例中，所述固体药物组合物包含治疗有效量的特立氟胺或其药用碱加成 盐，其中在约30°C和约75%的相对湿度下储存约12个月后，所述固体药物组合物含有不超 过约0.3%，特别是不超过约0.1 %，或更特别是不超过约0.05%重量比的2-氰基-N-(4-三 氟甲基-苯基)-乙酰胺。
[0225] 递送方法
[0226] 本发明的药物组合物可以通过口服或非口服方式（例如，局部、经皮或通过注射） 向受试者给予。所述给药模式以及用于制备在其中使用的适当的药物组合物的方法描述于 Gibaldi's Drug Delivery Systems in Pharmaceutical Care(第1片反，American Society of Health-System Pharmacists)，通过引用并入本文中。
[0227] 在实施方案中，所述药物组合物是以固体形式口服给予。
[0228] 适合用于口服给予的药物组合物可以是胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用香料 基，通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶）、粉末剂、颗粒，或作为在水性或非水性液体中的溶 液或悬浮液，或作为水包油或油包水液体乳液，或作为酏剂或糖浆，或作为软锭剂(使用惰 性基，诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为口洗剂等的形式，每一个含有预先确 定量的本文所述的一种或多种化合物、其衍生物或者其药用盐或前药作为一种或多种活性 成分。所述活性成分还可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂给予。
[0229] 在用于口服给予的固体剂型(例如，胶囊、片剂、丸剂、糖衣片、粉末剂、颗粒等）中， 该活性成分是与一种或多种药用载体、赋形剂或稀释剂(诸如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或 任何以下项进行混合：（1)填充剂或增容剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅 酸；（2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶； (3)增湿剂，诸如甘油；（4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐 以及碳酸钠；（5)溶液阻滞剂，诸如石蜡；（6)吸收加速剂，诸如季铵化合物；（7)润湿剂，例如 乙酰基醇和单硬脂酸甘油酯；（8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；（9)润滑剂，诸如滑石、硬脂 酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；以及（10)着色剂。在胶囊、片剂 以及丸剂的情况下，这些药物组合物还可以包含缓冲剂。类似类型的固体组合物还可以使 用以下物质来制备:软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，以及赋形剂，诸如乳糖（lactose)或 乳糖(milk sugar)，以及高分子量聚乙二醇等。
[0230]片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分进行压制或模制来制备。压制片剂可 以使用以下物质来制备:粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素）、润滑剂、惰性稀释剂、防 腐剂、崩解剂(例如，淀粉乙醇酸钠或交联的羧甲基纤维素钠）、表面活性剂和/或分散剂。模 制片剂可以通过在合适的机器中将粉状活性成分与惰性液体稀释剂的混合物进行模制来 制备。这些片剂和其它固体剂型，诸如糖衣片、胶囊、丸剂以及颗粒，可以任选地进行评分或 用包衣或壳(诸如肠溶包衣和其它本领域熟知的包衣)来制备。
[0231] 还可以使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素（以提供希望的释放分布）、其它聚 合物基质、脂质体和/或微球配制这些药物组合物以提供活性成分在其中的缓慢的、延长的 或受控的释放。这些药物组合物还可以任选地含有遮光剂并且可以是仅释放一种或多种活 性成分的组合物，或优选是胃肠道的某一部分释放，任选地，以延迟方式释放。包埋组合物 的实例包括聚合物质和蜡类。该活性成分还可以是与本领域熟知的一种或多种药用载体、 赋形剂或稀释剂(如果适当的话)的微胶囊化形式(参见，例如，Remington's)。
[0232] 在实施方案中，药物组合物是以液体形式口服给予。用于活性成分口服给予的液 体剂型包括药用乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了该活性成分，该液体剂型可 以含有在本领域内通常使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂，稳定剂和乳化剂，诸如乙 醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3_ 丁二醇、油类(例如，棉 籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油）、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨 聚糖的脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀释剂，这些液体药物组合物可以包括辅助剂，诸 如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂等。
[0233] 除了一种或多种活性成分外，悬浮液可以含有助悬剂，诸如但不限于乙氧化异硬 脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和西黄蓍 胶，及其混合物。
[0234] 在实施方案中，这些药物组合物是通过非口服方式给予，诸如通过局部施用、经皮 施用、注射等。在相关的实施方案中，这些药物组合物是通过注射、输注或植入(例如，静脉 内、肌内、关节内、皮下等)来肠胃外给予。
[0235] 用于肠胃外用途的组合物可以单位剂型存在(例如，在安瓿中或在含有若干剂量 的小瓶中），并且其中可以加入合适的防腐剂。所述组合物的形式可以是溶液、悬浮液、乳 液、输注装置、用于植入的递送装置，或者它可以存在为在使用前用水或另一合适的媒介物 重构的干粉。还可以采用一种或多种共媒介物，诸如乙醇。除了一种或多种活性成分，这些 组合物可以含有合适的肠胃外可接受的载体和/或赋形剂或者一种或多种活性成分可以并 入到用于控释的微球、微胶囊、纳米颗粒、脂质体等中。此外，这些组合物还可以含有助悬 剂、增溶剂、稳定剂、pH调节剂和/或分散剂。
[0236] 这些药物组合物可以是无菌注射剂形式。这些药物组合物可通过例如经细菌拦截 滤器过滤，或者通过在使用前即刻加入可溶于灭菌水或一些其它灭菌可注射介质中的以灭 菌固态组合物形式存在的灭菌剂来灭菌。为了制备这样的组合物，将活性成分溶解或悬浮 于肠胃外可接受的液体媒介物中。示例性的媒介物和溶剂包括但不限于水;通过加入适量 的盐酸、氢氧化钠或合适的缓冲液调整到合适的pH值的水;1，3_ 丁二醇;林格溶液(Ringer' s solution)和等渗氯化钠溶液。该药物组合物还可以含有一种或多种防腐剂(例如对羟基 苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯）。为了改进溶解度，可以添加溶解 增强剂或增溶剂，或该溶剂可含有10-60 % w/w的丙二醇等。
[0237] 这些药物组合物可以含有一种或多种药用无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、 悬浮液或乳液，或者无菌粉末剂，它可以在使用前即刻重构为无菌的可注射溶液或分散液。 所述药物组合物可以含有抗氧化剂;缓冲剂;抑菌剂;溶质，它赋予该配制品与预期接受者 的血液的等渗性;助悬剂;增稠剂;防腐剂;等。
[0238] 可以在本发明的药物组合物中采用的合适的水性以及非水性载体的实例包括水、 乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等），及其合适的混合物，植物油，诸如橄榄油，以 及可注射的有机酯，诸如油酸乙酯。例如可以通过使用包衣材料，诸如卵磷脂，在分散液的 情况下通过维持所需要的颗粒大小，以及通过使用表面活性剂，来维持适当的流动性。在一 些实施方案中，为了延长活性成分的效果，希望的是减缓来自皮下或肌内注射的化合物的 吸收。这可以通过使用晶体的液体悬浮液或具有差的水溶性的无定形材料来完成。然后该 活性成分的吸收率取决于其溶出度，反过来，溶出度可以取决于结晶大小和晶体形式。可替 代地，通过将该化合物溶解或悬浮于油媒介物中，来完成肠胃外给予的活性成分的延迟吸 收。此外，可以通过包含延迟吸收的试剂(诸如单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射的药物形 式的延长吸收。
[0239] 控释的肠胃外组合物可以是水性悬浮液、微球、微胶囊、磁性微球、油溶液、油悬浮 液、乳液的形式，或者该活性成分可以并入一种或多种生物相容性的载体、脂质体、纳米颗 粒、植入物或输注装置。
[0240] 用于制备微球和/或微胶囊的材料包括但不限于可生物降解的/生物易蚀的聚合 物，诸如羟乙酸乳酸聚酯(polyglactin)、聚-(氰基丙烯酸异丁酯）、聚（2-羟基乙基-L-谷氨 酰胺)和聚(乳酸）。
[0241] 配制控释的肠胃外配制品时可以使用的生物相容载体包括碳水化合物诸如葡聚 糖、蛋白质诸如白蛋白、脂蛋白或抗体。
[0242] 用于植入物的材料可以是非可生物降解的（例如，聚二甲基甲硅氧烷)或可生物降 解的(例如，聚(己内酯）、聚(乳酸）、聚（乙醇酸)或聚(邻酯））。
[0243] 在实施方案中，一种或多种活性成分是通过气溶胶给予。这是通过制备水性气溶 胶、脂质体制剂或含有该化合物的固体颗粒来完成。可以使用非水性(例如，氟碳推进剂)悬 浮液。该药物组合物还可以使用声波喷雾器来给予，该声波喷雾器可以使该试剂对剪切的 暴露最小化，而这种剪切可以导致该化合物降解。
[0244] 普通地，水性气溶胶是通过将一种或多种活性成分与常规的药用载体和稳定剂一 起配制水性溶液或悬浮液来制造。这些载体和稳定剂随该具体化合物的要求而变化，但典 型地包括非离子表面活性剂(吐温类、普流罗尼类或聚乙二醇）、无毒蛋白（如血清白蛋白）、 脱水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸(诸如甘氨酸）、缓冲剂、盐类、糖类或糖醇类。气溶胶 通常从等渗溶液制备。一种或多种活性成分的用于局部或经皮给予的剂型包括粉剂、喷雾 剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂等。如适当的，一种或多种活性成分可 以在无菌条件下与药用载体，以及与任何防腐剂、缓冲剂或推进剂进行混合。
[0245] 适合在本发明中使用的经皮贴剂公开于Transdermal Drug De 1 i very : Developmental Issues and Research Initiatives (Marcel Dekker Inc ·，1989)以及美 国专利4,743,249;4,906，169;5，198,223 ;4,816,540;5,422，119;和5,023,084中，通过引 用将其并入本文中。该经皮贴剂还可以是任何本领域熟知的经皮贴剂，包括经阴囊贴剂。所 述经皮贴剂中的药物组合物可以含有本领域熟知的一种或多种吸收增强剂或皮肤渗透促 进剂(参见，例如，美国专利4，379，454和4，973，468，通过引用将其并入本文中）。用于在本 发明中使用的经皮治疗系统可以基于离子导入法、扩散，或这两种作用的组合。
[0246] 经皮贴剂具有附加的优点：提供一种或多种活性成分至身体的受控递送。所述剂 型可以通过将一种或多种活性成分溶解或分散于适当介质中来制造。吸收增强剂还可以用 以增加该活性成分跨皮肤的流量。此流量速率可以通过提供速率控制膜或将一种或多种活 性成分分散在聚合物基质或凝胶中来进行控制。
[0247] 所述药物组合物可以是以下形式:乳膏、软膏、洗剂、搽剂、凝胶、水凝胶、溶液、悬 浮液、黏着剂、喷雾剂、糊剂、硬膏以及其它种类的经皮药物递送系统。这些组合物还可以包 括药用载体或赋形剂，诸如乳化剂、抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、增湿剂、穿透增强剂、螯合 剂、凝胶形成剂、软膏基、香料以及皮肤保护剂。
[0248] 乳化剂的实例包括但不限于天然存在树胶，例如阿拉伯树胶或西黄蓍胶;天然存 在磷脂，例如大豆卵磷脂和脱水山梨糖醇单油酸酯衍生物。抗氧化剂的实例包括但不限于 丁羟基茴香醚(BHA)、抗坏血酸及其衍生物、生育酚及其衍生物和半胱氨酸。
[0249] 防腐剂的实例包括但不限于对羟基苯甲酸酯类，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基 苯甲酸丙酯以及氯化苄烷铵。
[0250] 增湿剂的实例包括但不限于甘油、丙二醇、山梨糖醇和脲。
[0251] 渗透增强剂的实例包括但不限于丙二醇、DMS0、三乙醇胺、N，N_二甲基乙酰胺、N， N-二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮及其衍生物、四氢糠醇、丙二醇、二甘醇单乙基或单甲基醚连 同单月桂酸丙二醇酯或月桂酸甲酯、桉油精、卵磷脂、Transcutof以及Azone'
[0252] 螯合剂的实例包括但不限于EDTA钠、柠檬酸和磷酸。凝胶形成剂的实例包括但不 限于聚羰乙烯、纤维素衍生物、膨润土、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮。
[0253] 除了一种或多种活性成分，本发明的软膏、糊剂、乳膏以及凝胶可以含有赋形剂 (诸如动物和植物脂肪）、油类、蜡类、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、 膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
[0254] 粉末剂和喷雾剂可以含有赋形剂，诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰 胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可以额外含有常用的推进剂，诸如氯氟烃以及挥发性 的未取代的烃类，诸如丁烷或丙烷。可注射的贮库(depot)形式是通过在可生物降解聚合物 (诸如多乳酸化合物-聚乙交酯）中形成一种或多种本发明的化合物的微胶囊基质来制造 的。取决于化合物对聚合物的比率以及所采用的具体聚合物的性质，化合物的释放率可以 受到控制。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚（邻酯）和聚(酸酐）。贮库型可注射制剂 还可以通过将药物截留于与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
[0255] 皮下植入物是本领域熟知的并且适合在本发明中使用。皮下植入方法优选是非刺 激性的和机械弹性的。该植入物可以是骨架型、1C存型(reservoir type)，或其杂合体。在 骨架型装置中，该载体材料可以是多孔的或无孔的、固体的或半固体的、以及对该或这些活 性化合物是可透过的或不可透过的。该载体材料可以是可生物降解的或可以在给予后缓慢 溶蚀。在一些情况下，该基质是非可降解的，而是依赖于该活性化合物扩散通过该基质来使 该载体材料降解。可替代的皮下植入方法利用贮存装置，其中该或这些活性化合物被速率 控制膜包围，例如不依赖组分浓度的膜(具有零级动力学）。由被速率控制膜包围的基质组 成的装置也适合使用。贮存类型和骨架型装置都可以含有多种材料，诸如聚二甲基甲硅氧 烷(例如Silastic?)或其它硅酮橡胶。基质材料可以是不溶解性的聚丙烯、聚乙烯、聚氯乙 烯、乙酸乙基乙烯酯、聚苯乙烯和聚甲基丙烯酸酯，以及棕榈酰硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油 酯和山嵛酸甘油酯类型的甘油酯。材料可以是疏水的或亲水的聚合物并且任选地含有增溶 剂。
[0256] 皮下植入装置可以是用任何合适的聚合物制造的缓释胶囊，例如描述于美国专利 5,035,891和4,210,644中的，通过引用将其并入本文中。
[0257] -般而言，为了提供对药物化合物的释放和经皮透过的速率控制，至少四种不同 方法是适用的。这些方法是:膜控系统(membrane-moderated system)、受控粘合扩散系统 (adhesive diffusion-controlled system)、基质分音夂类型系统（matrix dispersion-type system)和微库系统(microreservoir system)。应理解，通过使用这些方法的合适 混合可以获得受控释放的经皮和/或局部组合物。在膜控系统中，该活性成分存在于贮库 中，该贮库完全由浅隔间封装，该浅隔间从药物不可透过的层压板(诸如金属塑料层压板） 以及速率控制聚合膜(诸如微孔或无孔聚合膜，例如，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物)模制而来。 该活性成分是通过该速率控制聚合膜而释放。在该药物贮库中，该活性成分可以被分散在 固体聚合物基质中或悬浮于不可滤出的粘稠液体基质，诸如硅酮流体中。在该聚合膜的外 表面上，施加粘合聚合物薄层以达到该经皮系统与皮肤表面的紧密接触。在实施方案中，该 粘合聚合物是低过敏原性的并且与该活性药物物质相容的pa聚合物。
[0258] 在受控粘合扩散系统中，该活性成分的贮库通过以下来形成:直接将该活性成分 分散在粘合聚合物中并且然后通过例如溶剂浇铸，将含有该活性成分的粘合剂散布在药物 基本上不可透过的金属塑料衬背平板上以形成薄的药物贮库层。基质分散类型系统的特征 在于:该活性成分的贮库是通过基本上均匀地将该活性成分分散在亲水的或亲脂的聚合物 基质中来形成。然后将含药物聚合物模制成盘，该盘具有基本上良好界定的表面积和受控 的厚度。该粘合聚合物沿圆周伸展以形成围绕该盘的粘合剂带。微贮库系统可以被认为是 贮库与基质分散类型系统的组合。在这一情况下，该活性物质的贮库是通过以下来形成:首 先将药物固体悬浮在水溶性聚合物的水性溶液中，然后将该药物悬浮液分散在亲脂聚合物 中以形成大量不可滤出的药物贮库微小球。可以配制任何以上所述的受控释放、延长释放 以及持续释放组合物来在约30分钟至约1周内、在约30分钟至约72小时内、在约30分钟至24 小时内、在约30分钟至12小时内、在约30分钟至6小时内、在约30分钟至4小时内以及在约3 小时至10小时内释放该活性成分。在实施方案中，一种或多种活性成分的有效浓度是在将 这些药物组合物向受试者给予后，在受试者中持续4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、16 小时、24小时、48小时、72小时或更长。
[0259] 剂量
[0260] 当本文所述的药物作为药物给予人类或动物时，可以将它们以其本身给予或作为 含有与药用载体、赋形剂或稀释剂组合的活性成分的药物组合物进行给予。
[0261] 本发明的药物组合物中的活性成分的给予的实际剂量水平和时间过程可以变化， 以获得一种量的活性成分，该量对于具体患者、组合物以及给予模式而言有效达到希望的 治疗响应，而对该患者没有毒性。通常，本发明的药物或药物组合物是以足以减少或消除与 神经变性疾病相关的症状的量给予。
[0262] 在实施方案中，药物的剂量为患者可容忍且不发展严重或不可接受的副作用的最 大量。
[0263] 特立氟胺展现出治疗作用的剂量范围可取决于其严重程度、患者、所述患者患有 的其它潜在疾病状况、以及可同时向所述患者给予的其它药物而不同。通常，特立氟胺将在 约0.001mg/kg患者体重/天至约100mg/kg患者体重/天的剂量展现出其治疗活性。有效量的 确定很好地处于本领域技术人员的能力内，尤其在根据本文提供的详细公开下。通常，药物 的有功效的或有效的量是通过以下来进行确定:首先给予低剂量的一种或多种药物，然后 递增地增加该给予量或剂量直至在治疗的受试者中观察到希望的效果(例如，减少或消除 与神经变性疾病相关的症状），同时具有最小的或可接受的毒副作用。用于确定本发明的药 物组合物的给予的适当剂量与给药方案的适用方法描述于例如Goodman和Goodman等人， Oilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(第11版，McGraw-Hill 2005)和 Remington's。
[0264] 人类剂量最初可以通过从动物（例如，小鼠）中使用的化合物的量进行推断来确 定，如本领域技术人员认识到的，与动物模型相比来修改对人类的剂量是本领域中的惯例。
[0265] 组合疗法
[0266] 还可以将本文所述的药物和药物组合物与另一种治疗性分子组合给予。该治疗性 分子可以是用于治疗神经变性疾病或其症状的任何化合物。所述化合物的实例包括但不限 于抗谷氨酸能药物、神经保护剂、抗炎药、抗细胞凋亡剂、线粒体辅助因子、抗氧化剂、铜螯 合药物、环氧合酶抑制剂等。
[0267] 可以在给予另外的治疗剂之前、过程中或之后给予药物或药物组合物。在实施方 案中，可以在首次给予另外的治疗剂之前给予本文所述的用于治疗神经变性疾病的药物。 在实施方案中，在首次给予另外的治疗剂之后(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14 天或更久)给予本文所述的用于治疗神经变性疾病的药物。在实施方案中，与首次给予另外 的治疗剂同时给予本文所述的用于治疗神经变性疾病的药物。
[0268] 向受试者给予治疗剂的量可由主治医师或兽医容易地测定。通常，有功效的或有 效量的本文所述的用于治疗神经变性疾病的药物和另外的治疗的测定是通过以下来进行 确定:首先给予低剂量的一种或两种活性剂并且然后递增地增加给药物量或多种剂量直至 观察到希望的效果(例如，减少与神经变性疾病相关的症状），同时具有最小或无毒性副作 用。用于确定本发明组合的给予的适当剂量与给药方案的适用方法描述于例如Goodman and Oilman's以及Remington's〇
[0269] 试剂盒或药物系统
[0270] 本发明提供含有至少一种本文所述的用于治疗神经变性疾病的药物的试剂盒。试 剂盒适用于预防或治疗神经变性疾病诸如ALS。在实施方案中，药物以药物组合物的形式提 供。在实施方案中，试剂盒提供使用的指示。使用的指示可关于本文所述的任何方法。
[0271] 根据本发明的此方面的试剂盒可包含载体工具，诸如盒、箱、管等，在其中密闭空 间具有一个或多个容器工具，诸如管形瓶、管、安瓿、瓶等。在实施方案中，试剂盒提供调控 医药或生物产品的生产、使用或贩卖的政府机构规定的形式的通知，所述通知反映用于人 类给药的试剂盒和其中组分的生产、使用或贩卖的机构的批准。
[0272] 疗法
[0273] 疗法可以在任何进行神经变性疾病治疗的地方提供:在家、医生的办公室、诊所、 医院门诊部或医院等。一般在医院开始治疗，使得医生可以接近地观察疗法的效果并且做 出任何需要的调整。疗法的持续时间取决于要治疗的疾病种类、患者的年龄和病况、患者的 疾病的阶段和类型以及患者的身体对治疗的响应。可以按不同的间隔（例如，每天、每周或 每月）进行给药。可以按包括休息期的续-断周期(〇n-and-〇ff cyc 1 es)给予疗法，使得病人 的身体具有构建健康新细胞并且重新获得其力量的机会。
[0274] 除非另有指明，本发明实践采用分子生物学(包括重组技术）、微生物学、细胞生物 学、生物化学和免疫学的常规方法，它们都在技术人员掌握范围内。所述技术在文献中有充 分的解释，诸如，Michael R.Green和Joseph Sambrook，Molecular Cloning(第4版，Cold Spring Harbor Laboratory Press2012);Ausubel等人编系列（2007)Current Protocols in Molecular Biology ；Methods in Enzymology系列（Academic Press，Inc ·，Ν·Υ·); MacPherson等人（1991)PCR 1:A Practical Approach(IRL Press at Oxford University Press) ;MacPherson等人（1995)PCR 2:A Practical Approach;Harlow和Lane编（1999) Antibodies,A Laboratory Manual；Freshney(2005)Culture of Animal Cells:A Manual of Basic Technique，第5版；Gait编（1984)01igonucleotide Synthesis;美国专利4,683， 195;Hames和Higgins编（1984)Nucleic Acid Hybridization；Anderson(1999)Nucleic Acid Hybridization;Hames和Higgins编（1984)Transcription and Translation； Immobilized Cells and Enzymes(IRL Press(1986))；Perbal(1984)A Practical Guide to Molecular Cloning;Miller和Calos编（1987)Gene Transfer Vectors for Mammalian CelIs(Cold Spring Harbor Laboratory);Makrides编（2003)Gene Transfer and Expression in Mammalian Cells;Mayer和Walker编（1987)Immunochemical Methods in Cell and Molecular Biology(Academic Press，London) ;Herzenberg等人编（1996)Weir' s Handbook of Experimental Immunology；Manipulating the Mouse Embryo: A Laboratory Manual，第3版（Cold Spring Harbor Laboratory Press(2002));Sohail(编） (2004)Gene Silencing by RNA Interference:Technology and Application(CRC Press)。用于具体实施方案的有用的技术将在以下章节中讨论。
[0275] 实施例
[0276] 应认识到本发明并不限定于现在描述的这些实施例；相反，本发明应解释为包括 任何和所有本文提供的应用和普通技术人员能力内的所有等同变化。
[0277] ALS的常见神经病理学特征是由活化的胶质细胞，主要是小胶质细胞和星形胶质 细胞以及T细胞组成的神经炎症反应的发生。在S0D1G93A小鼠中，T细胞数量的增加与小胶 质细胞活化相伴发生，类似于在人类中见到的。关于T细胞中这种增加的性质存在一些差 异：一项研究报道CD4+和CD8+T细胞在疾病早期增加，而另一项研究仅在疾病终末期发现 CD8+细胞毒性T细胞。在活化的过程中，小胶质细胞和星形胶质细胞上调细胞表面标记、趋 化因子和细胞因子的整体子集的表达。因此，对W19(抗小鼠 CD52抗体)和特立氟胺进行测试 以确定它们在ALS小鼠中减缓疾病进程中的作用。W19和特立氟胺是炎症的强效调节剂并且 还显示在CNS疾病（多发性硬化的EAE小鼠模型）的小鼠模型中是有效的，其与表现出显著神 经炎性组分的ALS小鼠类似。
[0278] 实施例1:二氢乳清酸脱氢酶(DH0DH)抑制剂在ALS小鼠中的评价
[0279] S0D1-G93A转基因小鼠（也称为G93A-S0D1小鼠）是目前测试ALS治疗的实验治疗学 的最好可用模型。转基因小鼠表达人S0D1的G93A突变体形式，并且表现出许多与人类疾病 相关的特征。例如，该转基因小鼠出现进行性肌萎缩和虚弱。在小鼠中观察到神经炎症、脱 髓鞘和运动神经元死亡，且最终，老鼠变成瘫痪且寿命缩短。
[0280]为了评价DH0DH抑制剂治疗ALS的有效性，将10mg/kg特立氟胺通过口服管饲法给 予82天龄的S0D1-G93A雄性小鼠。如图1中所示，与对照组相比(n= 14)，用10mg/kg特立氟胺 治疗(n = 14)使S0D1-G93A小鼠的存活期显著增加了 7天。
[0281]在本领域中，治疗候选物通常在症状发作前在S0D1-G93A小鼠中测试。此外，迄今 没有发表的研究（使用由ALS治疗发展研究所推荐的研究设计；Scott，S.等人，"Design， Power,and Interpretation of Studies in the Standard Murine Model of ALS." Amyotrophic Lateral Sclerosis 9.1(2008) :4_15.SC0PUS.Web.l8Nov.2013)显不当治疗 在症状发作后开始时，S0D1-G93A存活得到改善。由于82天龄的S0D1-G93A小鼠有临床症状， 这些结果表明，DH0DH抑制剂可有效治疗有症状的ALS小鼠。
[0282] 在第二项实验中，给予82天龄的S0D1-G93A雄性和雌性小鼠（n=14/性别)20mg/kg 特立氟胺。对存活进行评估，并与对照组(n = 14/性别）相比，S0D1-G93A小鼠的中位存活期 显著增加了 16.5天。参见图2A。此外，特立氟胺治疗显著减缓S0D1-G93A小鼠的肌肉力量损 失。参见图2B。这些结果进一步支持DH0DH抑制剂在治疗ALS中的用途。
[0283] 实施例2 :ALS小鼠中的淋巴细胞减少
[0284] DH0DH抑制剂可用于治疗自身免疫性疾病诸如多发性硬化。认为DH0DH抑制剂的作 用为限制刺激的淋巴细胞的扩张，从而减少可用的淋巴细胞迀移至中枢神经系统的数量。 为了确定上述结果是否是由于阻止淋巴细胞进入脊髓所导致，使用单克隆IgG2a小鼠抗小 鼠 CD52抗体W19进行淋巴细胞减少实验。
[0285] 给予雄性S0D1-G93A小鼠（n=14)W19(以10mg/kg连续5天皮下注射，然后以后每2 周每次10mg/kg)，给药在82天龄开始。7天后，收集外周血并使用流式细胞术进行淋巴细胞 减少评价。如图3A所示，W19有效减少治疗小鼠中的B细胞、CD4+细胞、CD8+细胞和NK细胞。然 而，与特立氟胺不同，与对照组(n = 14)相比，W19治疗没有增加 S0D1-G93A小鼠的存活。参见 图3B。这些结果表明，在ALS中特立氟胺的功效不可能仅通过其阻断异常T细胞迀移入脊髓 的能力而介导。
[0286] 本文所述的是治疗神经变性疾病的新方法。如上面详细讨论的，已发现DH0DH抑制 剂可有效改善有症状的ALS小鼠的功能和存活结果。因此，本发明的特征在于使用DH0DH抑 制剂治疗患有或具有患神经变性疾病(例如，ALS)风险的受试者的方法。本发明的特征还在 于用于治疗患有或具有患神经变性疾病(例如，ALS)风险的受试者的组合物。
[0287] 本文报告的结果使用以下方法和材料获得。
[0288] 动物。将高水平表达突变S0D1G93A转基因的转基因雄性(n = 84)和雌性同窝出生仔 畜(n = 28)小鼠进行分组以在各组中实现同龄组(cohort)、同属(sibling)和性别匹配来用 于这些石开究（Scott，S·等人，"Design，Power，and Interpretation of Studies in the Standard Murine Model of ALSAmyotrophic Lateral Sclerosis 9.1(2008):4-15. SCOPUS. Web. 18Nov. 2013)。突变SOD 1基因拷贝数和SOD 1蛋白表达通过PCR和蛋白质印迹 分析证实。将动物安置在亮：暗（12:12h)循环下并随意提供食物和水。所有程序使用由 Genzyme Corporation's Institutional Animal Care and Use Committees批准的方案 进行。
[0289] 疾病评分。小鼠按以下阶段进行评分:症状前(Pre-SYMP) =没有可见的运动异常 (即，正常的后肢张开）；症状(SYMP) =异常的后肢张开;末期(ES)=肢体瘫痪发作(典型的 后肢）；和垂死(MB)=背部放置后30秒内不能纠正自身。
[0290] 握力分析。如前所述，使用握力装置(Columbus Instruments，Columbus，0H)在60-70天龄开始测试运动功能(Dodge，J.C.等人(2008)16:1056-1064)。每个一周期间由每只动 物4次测试组成。显示的数据表示强度从基线的百分比降低。基线测量在82天龄进行。握力 的百分比降低针对以下显示:评分为ES的媒介物处理的小鼠以及特立氟胺治疗的年龄匹配 的同属小鼠。
[0291] 其它实施方案
[0292] 从前述描述中，应显而易见的是，可以对本文描述的发明作出变化和修改以使其 适应于各种用途和病症。所述实施方案也在以下权利要求书的范围内。
[0293] 在本文变量的任何定义中对要素列表的陈述包括将所述变量定义为任何单个要 素或所列要素的组合(或亚组合）。本文的实施方案的陈述包括作为任何单个实施方案或与 任何其它实施方案或其部分组合的实施方案。
[0294] 通过引用并入
[0295] 通过引用将在本说明书中提及的所有专利和出版物并入本文中，其程度如同将每 个独立的专利和出版物具体且个别地指明通过引用并入。
【主权项】
1. 用于治疗受试者的肌萎缩侧索硬化(ALS)的方法，其中所述方法包括向所述受试者 给予治疗有效量的二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂。2. 权利要求1的方法，其中所述DHODH抑制剂的给药减缓ALS的进展、降低与ALS相关的 症状强度、延迟与ALS相关的症状发作、减少与ALS相关的体重减轻、逆转与ALS相关的体重 减轻、延迟死亡或其组合。3. 权利要求2的方法，其中与ALS相关的症状选自精细运动功能、大运动功能、延髓功 能、呼吸功能及其组合。4. 权利要求2或3的方法，其中与ALS相关的症状选自肌肉颤搐、肌无力、肌肉控制、走 路、讲话、进食、吞咽、写作、爬楼梯、切食物、床上翻身、流涎、穿衣、保持卫生、呼吸、呼吸困 难、端坐呼吸、呼吸功能不全及其组合。5. 权利要求1-4中任一项的方法，其中所述受试者具有患ALS的风险。6. 权利要求1-4中任一项的方法，其中所述受试者已诊断患有ALS。7. 权利要求5或6的方法，其中所述受试者不表现出ALS症状。8. 用于延缓患有或具有患肌萎缩侧索硬化(ALS)风险的受试者死亡的方法，其中所述 方法包括向所述受试者给予治疗有效量的二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂。9. 权利要求8的方法，其中所述DHODH抑制剂的给药预防或延迟呼吸衰竭的发作。10. 权利要求8或9的方法，其中所述方法延迟与呼吸衰竭相关的死亡。11. 权利要求8-10中任一项的方法，其中所述受试者具有患ALS的风险。12. 权利要求8-10中任一项的方法，其中所述受试者已诊断患有ALS。13. 权利要求8-12中任一项的方法，其中所述受试者不表现出ALS症状。14. 权利要求1 -13中任一项的方法，其中所述ALS为家族性ALS。15. 权利要求1 -13中任一项的方法，其中所述ALS为散发性ALS。16. 权利要求1-15中任一项的方法，其中所述受试者为哺乳动物。17. 权利要求16的方法，其中所述受试者为人患者。18. 权利要求17的方法，其中所述受试者为成人。19. 权利要求17或18的方法，其中所述受试者为女性。20. 权利要求17或18的方法，其中所述受试者为男性。21. 权利要求1 - 2 0中任一项的方法，其中D H 0 D H抑制剂为小分子化合物、抗体、核酸分 子、多肽或其片段。22. 权利要求21的方法，其中所述DHODH抑制剂为小分子化合物。23. 权利要求21或22的方法，其中所述DHODH抑制剂抑制嘧啶核苷酸的生物合成。24. 权利要求21-23中任一项的方法，其中所述DHODH抑制剂与DHODH结合。25. 权利要求21-24中任一项的方法，其中所述DHODH抑制剂为底物样抑制剂;异噁唑甲 酰苯胺或3-羟基-2-氰基丁烯酰苯胺;基于三唑并嘧啶的抑制剂;三氟甲基苯基丁烯酰胺衍 生物;基于乙氧基芳族酰胺的抑制剂;环状脂肪族或芳族羧酸酰胺；芳族喹啉羧酰胺衍生 物;2-苯基喹啉-4-羧酸衍生物;芳基羧酸酰胺衍生物;环戊烯二羧酸酰胺衍生物;三联苯基 羧酸酰胺衍生物;环丙烷羰基衍生物;联芳基羧基酰胺衍生物;联苯-4-基氨基甲酰基噻吩/ 环戊烯羧酸衍生物;氨基-苯甲酸衍生物、N-芳基氨基亚甲基丙二酸酯衍生物;4-羟基香豆 素、灭酸或N-(烷基羰基)邻氨基苯甲酸衍生物;烷基-5-苯并咪唑噻吩-2-羧酰胺衍生物;氨 基烟酸或异烟酸衍生物;或其盐。26. 权利要求25的方法，其中所述DHODH抑制剂为(Z)-2-氰基-3-羟基-丁-2-烯酸_(4'_ 三氟甲基苯基)-酰胺或其盐。27. 权利要求1-26中任一项的方法，其中所述DHODH抑制剂通过口服给药。28. 权利要求1-27中任一项的方法，其中所述方法包括向所述受试者给予约7mg至约 14mg的DHODH抑制剂。29. 权利要求1-27中任一项的方法，其中所述方法包括向所述受试者给予约0.00Img/ kg至约100mg/kg的DHODH抑制剂。30. 权利要求1-29中任一项的方法，其中所述DHODH抑制剂每日给药一次。31. 权利要求1-30中任一项的方法，其中所述方法进一步包括给予至少一种另外的药 物以治疗与ALS相关的症状。32. 用于延缓患有或具有患肌萎缩侧索硬化(ALS)风险的人类受试者死亡的方法，其中 所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂，并且其 中所述DHODH抑制剂为(Z) -2-氰基-3-羟基-丁-2-烯酸-(4 三氟甲基苯基)-酰胺或其盐。33. 权利要求32的方法，其中所述DHODH抑制剂的给药预防或延迟呼吸衰竭的发作。34. 权利要求32或33的方法，其中所述方法延迟与呼吸衰竭相关的死亡。35. 权利要求32-34中任一项的方法，其中所述受试者具有患ALS的风险。36. 权利要求32-34中任一项的方法，其中所述受试者已诊断患有ALS。37. 权利要求32-36中任一项的方法，其中所述受试者不表现出ALS症状。38. 权利要求32-37中任一项的方法，其中所述ALS为家族性ALS.39. 权利要求32-37中任一项的方法，其中所述ALS为散发性ALS。40. 权利要求32-39中任一项的方法，其中所述受试者为成人。41. 权利要求40的方法，其中所述受试者为女性。42. 权利要求40的方法，其中所述受试者为男性。43. 权利要求32-42中任一项的方法，其中所述DHODH抑制剂通过口服给药。44. 权利要求32-43中任一项的方法，其中所述方法包括向所述受试者给予约7mg至约 14mg的DHODH抑制剂。45. 权利要求32-43中任一项的方法，其中所述方法包括向所述受试者给予约0.00 Img/ kg至约100mg/kg的DHODH抑制剂。46. 权利要求32-45中任一项的方法，其中所述DHODH抑制剂每日给药一次。47. 权利要求32-46中任一项的方法，其中所述方法进一步包括给予至少一种另外的药 物以治疗与ALS相关的症状。48. 用于权利要求1-47中任一项的方法中的二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂。49. 组合物，其包含用于权利要求1-47中任一项的方法中的二氢乳清酸脱氢酶(DHODH) 抑制剂。50. 权利要求49的组合物，其中所述组合物进一步包含药用载体、稀释剂或赋形剂。51. 权利要求49或50的组合物，其中所述组合物进一步包含至少一种另外的药物以治 疗与ALS相关的症状。52. 试剂盒，其包含用于权利要求1-47中任一项的方法中的二氢乳清酸脱氢酶(DHODH) 抑制剂。53.权利要求52的试剂盒，其中所述试剂盒进一步包含至少一种另外的药物以治疗与 ALS相关的症状。
【文档编号】A61P21/04GK105916522SQ201480073657
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2014年11月21日
【发明人】J·C·道奇
【申请人】建新公司