全麻素在制备治疗青光眼的药物中的应用

全麻素在制备治疗青光眼的药物中的应用
【专利摘要】本发明公开了一种全麻素在制备治疗青光眼的药物中的应用。所述的全麻素由0.3份～99.7重量份的工业大麻火麻仁提取物和99.7份～0.3重量份的工业大麻火麻素混匀制成。实验证明全麻素的活性成分与现有技术相比，在达到同样的降眼压效果的同时，显著降低了不良反应发生率，具有明确的治疗青光眼作用。
【专利说明】
全麻素在制备治疗青光眼的药物中的应用
技术领域
[0001] 本发明属于工业大麻利用技术领域，具体地说是涉及一种以工业大麻为主要原料 制备得到的药物组合物在制备治疗青光眼的药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 大麻的种植历史悠久，古代大麻主要用于制作加工绳索、渔网、服装和造纸原料， 以及油脂、食品等。随着社会的发展和进步，人们发现大麻中含有一种毒性成分（四氢大麻 酚)可使人致幻成瘾，欧美许多国家曾在相当长时期内禁种大麻。由于大麻的经济利用价值 高，到20世纪80年代，一些欧洲国家研究培育出了低毒大麻品种并获得推广种植。1990年欧 共体率先紧急修订农业政策，废除了禁种大麻的禁令，开始恢复大麻的生产和研究。随后美 国、加拿大、澳大利亚等国解除了大麻种植的禁令，全球大麻种植面积和纤维产量有了迅速 增长，欧美国家对工业大麻的开发利用再次掀起，国际市场对生态大麻的需求也在迅速增 长。根据大麻的经济属性，为充分利用其为人类服务，1988年联合国明确规定不具备提取毒 性成分（四氢大麻酚THC)价值或直接作为毒品吸食的，专供工业用途的原料大麻，工业大麻 (其生长期大麻花叶中的四氢大麻酚含量小于0.3%)，可以合法进行规模化种植与工业化 开发利用。
[0003] 工业大麻是独具特色、比较优势突出的生物资源。工业大麻与传统有毒大麻具有 本质差别，工业大麻是一类无毒化的工业原料产品，具有极高的经济利用价值。到2003年末 世界各国先后一共选育出25个工业大麻品种，而且欧盟的法、德、英等七国也都成为工业大 麻主要种植生产国，以工业大麻纤维和麻籽及其花、叶、根、茎为原料进行系列产品研发与 产业化综合开发，已在工业大麻初级加工主产品麻皮纤维、杆芯纤维、麻籽油脂和籽柏蛋 白、药用标准化提取物实现产业化生产的基础上，进一步进行深加工利用，派生出来的产品 已达到二万五千种以上，包含了人类的衣、食、住、行、用各大类产品。工业大麻产业的研究、 开发和生产主要集中在欧洲、加拿大、美国等技术发达国家。工业大麻产业的发展，首先是 从选育无毒或低毒化的工业大麻新品种开始的，并以此为基础实现了规模化的种植和高技 术产业化的综合开发利用，形成了一个"新兴绿色产业群"和新型工业经济的快速增长点。
[0004] 火麻仁为大麻干燥成熟果实，古代通常将火麻仁入药，食疗亦有记载。国家卫生部 已将火麻仁纳入"既是药品又是食品"一一"药食两用"名单。火麻仁的药性及药理为:甘， 平。归脾、胃、大肠经。功能主治：润燥，滑肠，通淋，活血。治肠燥便秘，消渴，热淋，风痹，痢 疾。月经不调，疥疮，癣癞。在医书中有详细疗效记载，如《本经》："补中益气。"；《唐本草》： "主五劳。"；《肘后方》："治大渴，日食数斗，小便赤涩者:麻子一升，水三升，煮三、四沸，取汁 饮之。"；《日华子本草》："补虚劳，长肌肉，下乳，止消渴，催生。治横逆产。"；《本草拾遗》："下 气，利小便，去风痹皮顽，炒令香捣碎，小便浸取汁服；妇人倒产吞二七枚。"；《食疗本草》： "取汁煮粥，去五脏风、润肺。治关节不通、发落，通血脉。"。
[0005] 大麻的花叶均供药用。麻叶的药性及药理为:辛;有毒。归肺;膀胱;大肠经。功能主 治：止痛，定喘，驱蛔。主治气喘，跌扑疼痛，蛔虫病。麻花的药性及药理为:苦；辛；性温;有 毒。功能主治:祛风;活血;生发。主风病肢体麻木;遍身瘙痒;妇女经闭。
[0006] 青光眼是中国乃至世界最常见的致盲眼病之一。目前，中国人口的1-1.5%的人群 患有青光眼，其中60岁以上人群患病几率占4%。2003年第四届国际青光眼大会的统计资料 显示，全球青光眼的致盲率已居致盲眼病的第二位。
[0007] 青光眼是一种发病迅速、危害性大、随时导致失明的常见疑难眼病。特征就是眼内 压间断或持续性升高的水平超过眼球所能耐受的程度而给眼球各部分组织和视功能带来 损害，导致视神经萎缩、视野缩小、视力减退，失明只是时间的迟早而已，在急性发作期24~ 48小时即可完全失明。对于这种疾病，人们一直都在积极地寻求有效的治疗药物。青光眼的 治疗方法有手术和药物治疗。手术的高风险和众多并发症让患者望而却步，目前还是以药 物治疗为主。现治疗青光眼药物有眼部用药、口服药、口服和静脉滴注的高渗剂，但目前最 直接、最有效的治疗方法主要以眼部治疗为主。
[0008] 目前临床治疗的重点是降低眼压，因为有关青光眼治疗的研究发现：眼压是唯一 已知的、也是唯一可被有效控制的导致视神经损害和视野丧失的危险因素，青光眼治疗的 最终目的就是通过治疗使患者获得一个较为安全的眼压水平，在这个眼压水平下视功能不 易发生进一步的视神经和视野损害。

【发明内容】

[0009] 本发明的目的在于提供一种以工业大麻为主要原料制备的药物组合物一全麻素 在制药中的应用。
[0010] 实际上，本发明涉及全麻素在制备治疗青光眼的药物中的应用;所述的全麻素由 0.3份~99.7重量份的工业大麻火麻仁提取物和99.7份~0.3重量份的工业大麻火麻素混 匀制成。
[0011] 本发明还涉及全麻素在制备降低眼压的药物中的应用。
[0012] 所述的全麻素的原料组成优选为工业大麻火麻仁提取物40份和工业大麻火麻素 60份。
[0013] 其中，所述的工业大麻火麻仁提取物通过以下方法制备而成：
[0014] (1)取成熟的工业大麻火麻仁，经烘干、除杂，粉碎后备用；
[0015] (2)在20~85°C条件下，用乙醇对粉碎火麻仁料进行提取，乙醇浓度为95%~ 100% (V/V)，料液比为 1:5~1:20;
[0016] (3)滤出浸提液，减压浓缩后即为工业大麻火麻仁提取物。
[0017]在用乙醇对工业大麻火麻仁进行提取时，可采用以下多种方式进行：如室温下浸 提，每批物料浸提2次，每次7~10天;在60~85 °C条件下，加热提取2次，每次1~3小时;超声 波辅助提取，超声波频率30~60kHz，功率100~1000W，提取时间30~60min，浸提温度25~ 50°C ;亦可采用微波辅助提取等其它现有技术。
[0018] 所述的工业大麻火麻素通过以下方法制备而成：
[0019] (1)取工业大麻的花、叶、麻糠或三者的混合物，经烘干、除杂、粉碎至10~60目；
[0020] (2)超临界二氧化碳萃取:将上述粉碎好的工业大麻原料投入超临界二氧化碳萃 取装置中，控制萃取温度40~50°C，萃取时间30~90min，萃取压力25~35Mpa，二氧化碳流 量40kg/h，分离釜出口收集萃取物；
[0021 ] (3)萃取物用0 · 2~10倍体积的95 %~100 % (V/V)的乙醇洗脱，洗脱次数为1~3 次；
[0022] (4)收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，粉碎后即得工业大麻火麻素。
[0023]所述的工业大麻的花、叶、麻糠三者混合物的优选配比为1:3:2。
[0024] 普通的麻叶、麻花均具有毒性(含有四氢大麻酚THC-毒品大麻的至幻物质）。为排 除原料药的毒性，本发明优选采用云南生长的工业大麻品种一一"云麻1号"的花、叶、麻糠 和火麻仁作为原料。按我国相关法律文件规定，"云麻1号"只能在云南境内种植，并且其花、 叶、麻糠只能在云南境内加工。
[0025] 本发明的药物组合物一全麻素可进一步制成不同的药物制剂，包括口服剂和针 剂，其中口服剂包括胶囊剂、口服液、片剂、滴丸、颗粒剂、d等，针剂包括注射液剂型及注射 用冻干粉针剂型等。在制备口服制剂时可选用的辅型剂可以是淀粉、糊精或环糊精、蔗糖、 硬脂酸盐等常规充填剂。冻干粉针剂可以通过无菌喷雾干燥、低温真空干燥、冷冻干燥等方 法制备。各制剂的后期制备工艺及设备均属制药领域的常规技术，本发明对此不作限定，故 在此不予详述。
[0026] 本发明优选的药物剂型是滴眼剂，本发明的滴眼剂可以是溶液剂，混悬剂，干粉制 剂等常用的滴眼剂，最优选的是滴眼液。
[0027]经大量实验证实，本发明的药物组合物一一全麻素的活性成分与现有技术相比， 在达到同样的降眼压效果的同时，显著降低了不良反应发生率，具有明确的治疗青光眼作 用。
【具体实施方式】
[0028] 下面通过实施例对本发明作进一步的详细说明，但实施例并不是对本发明技术方 案的限定。
[0029] 实施例1
[0030] 采用云南生长的工业大麻品种--"云麻1号"的花、叶、麻糠和火麻仁作为原料。 取成熟的工业大麻火麻仁，经烘干、除杂，粉碎后备用；用乙醇对粉碎火麻仁料进行提取(在 60~85 °C条件下，加热提取2次，每次1~3小时），乙醇浓度为95 %~100 % (V/V)，料液比为 1:5~1:20;滤出浸提液，减压浓缩后即为工业大麻火麻仁提取物。
[0031] 取工业大麻的花、叶、麻糠 1:3:2质量比的混合物，经烘干、除杂、粉碎至10~60目； 超临界二氧化碳萃取:将上述粉碎好的工业大麻原料投入超临界二氧化碳萃取装置中，控 制萃取温度40~50°C，萃取时间30~90min，萃取压力25~35Mpa，二氧化碳流量40kg/h，分 离釜出口收集萃取物;萃取物用〇. 2~10倍体积的95 %~100% (V/V)的乙醇洗脱，洗脱次数 为1~3次;收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，粉碎后获得工业大麻火麻素。
[0032]取工业大麻火麻仁提取物40份，工业大麻火麻素 60份，混匀，得所需的全麻素 B。 [0033] 实施例2
[0034] 重复实施例1，有以下不同点：在用乙醇对工业大麻火麻仁进行提取时，室温下浸 提，每批物料浸提2次，每次7~10天。取工业大麻的花、叶、麻糠1: 1:1质量比的混合物作为 工业大麻火麻素的提取原料。
[0035]取工业大麻火麻仁提取物0.3份，工业大麻火麻素 99.7份，混匀，得所需的全麻素 A。
[0036] 实施例3
[0037] 重复实施例1，有以下不同点：在用乙醇对工业大麻火麻仁进行提取时，采用超声 波辅助提取，超声波频率30~60kHz，功率100~1000W，提取时间30~60min，浸提温度25~ 50°C。取工业大麻的花、叶、麻糠3:2:1质量比的混合物作为工业大麻火麻素的提取原料。 [0038]取工业大麻火麻仁提取物99.7份，工业大麻火麻素0.3份，混匀，得所需的全麻素 Co
[0039] 实施例4
[0040] 取实施例1所得药物100克(过80目筛），加入60克微晶纤维素，过80目筛三遍，混合 均匀，喷入95%乙醇溶液，制软材，过40目筛制粒，60°C干燥半小时，分装于3#胶囊中，错塑 复合包装，制得全麻素胶囊剂。
[0041 ] 实施例5
[0042] 取实施例2所得药物，加入物料量5~20 %的干淀粉及1~5 %的硬脂酸镁等，经混 合，制粒，干燥，压片，制得全麻素片剂。
[0043] 实施例6
[0044] 取实施例3所得药物，加入蔗糖水及常规量的防腐剂，稳定剂等辅料。过滤、灭菌， 分装入IOmL瓶中，制成全麻素口服液。
[0045] 实施例7
[0046] 取实施例1所得药物，加入注射用水溶解，加入2.0%。活性炭，搅拌，过滤，继以用 0.45μηι、0.22μηι微孔滤膜分级过滤，补充注射用水，分装于西林瓶中，冷冻干燥，回充高纯度 氮气，加塞，压盖，包装，制得全麻素注射液。
[0047] 实施例8
[0048]取实施例1所得药物，加入蒸馏水溶解，搅拌，加热至沸并保温40分钟，冷却，过滤， 分装，灭菌，制得全麻素滴眼液。
[0049] 应用实施例1全麻素降眼压动物实验
[0050] 选取体重2.0~3.Okg健康成年新西兰白兔50只，雌雄兼用，雌雄各半，用1%地塞 米松滴眼液对治疗组的白兔造模，采用滴双眼的方法，每日3次，诱导时间为2周。第2周开始 监测眼压，以每日上午9:00的眼压（I0P)>22mmHg并持续1周纳入诱发成功模型。50只兔双眼 全部造模成功，平均眼压(25.03±2.43)mmHg(100只眼），随机分为5组，每组10只，即正常对 照组、阳性药组(采用苏为坦，0.004%曲伏前列腺素滴眼液）、全麻素组A、B、C组(常规方法 制得的滴眼液）。
[0051 ]阳性药组选择左眼滴用滴眼液苏为坦，每日上午9:00滴一次，每次2滴，每次给药 后4h测眼压一次，持续2周。
[0052] 全麻素组选择左眼滴用全麻素滴眼液，每日上午9:00滴一次，每次2滴，每次给药 后4h测眼压一次，持续2周。
[0053]阳性药组和全麻素组的右眼均作为对照眼，每日上午9:00滴一次无菌生理盐水， 每次2滴，同样每次给药后4h测眼压一次，也持续2周。
[0054] 对照组双眼每日上午9:00滴一次无菌生理盐水、每次两滴，每次给药后4h测眼压 一次，持续2周。
[0055] 对比实验开始日起，每组每只眼每次测眼压的平均值见表1，从表1数据中看出，与 作为模型对照组的右眼相比，阳性药组与全麻素组的测得的左眼眼压均具显著性差异(P〈 〇. 〇 1)。全麻素组效果优于阳性药组。
[0056] 表1:实验第二日开始每次测眼压的平均值表i i±s)
[0058] 注：每滴以30yL计。
[0059] 不良反应：
[0060] 实验中出现的不良反应为结膜充血，不同治疗组不良反应的情况见表2,表2数据 表明，全麻素组和阳性药组相比不良反应发生数和发生时间相比均具有显著性(P〈〇.01)。 由此说明，采用本发明全麻素制得的滴眼液与现有技术的0.004%曲伏前列腺素滴眼液相 比，在降眼压效果相当的情况下，不良反应的发生率明显下降，不良反应的发生时间也显著 推迟。
[0061] 表2:实验不良反应发生情况表（[±S)
[0063] 注:与阳性药组比较，*P<0.01。
[0064] 实验说明，本发明的全麻素与现有技术相比，在达到同样的降眼压效果的同时，显 著降低了不良反应发生率。
【主权项】
1. 全麻素在制备治疗青光眼的药物中的应用；所述的全麻素由0.3份~99.7重量份的 工业大麻火麻仁提取物和99.7份~0.3重量份的工业大麻火麻素混匀制成。2. 全麻素在制备降低眼压的药物中的应用；所述的全麻素由0.3份~99.7重量份的工 业大麻火麻仁提取物和99.7份~0.3重量份的工业大麻火麻素混匀制成。3. 根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于:所述的全麻素的原料组成优选为工业 大麻火麻仁提取物40份和工业大麻火麻素60份。4. 根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于:所述的工业大麻火麻仁提取物通过以 下方法制备而成： (1) 取成熟的工业大麻火麻仁，经烘干、除杂，粉碎后备用； (2) 在20~85°C条件下，用乙醇对粉碎火麻仁料进行提取，乙醇浓度为95 %~100% (V/ V)，料液比为1:5~1:20; (3) 滤出浸提液，减压浓缩后即为工业大麻火麻仁提取物。5. 根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于:所述的工业大麻火麻素通过以下方法 制备而成： (1) 取工业大麻的花、叶、麻糠或三者的混合物，经烘干、除杂、粉碎至10~60目； (2) 超临界二氧化碳萃取:将上述粉碎好的工业大麻原料投入超临界二氧化碳萃取装 置中，控制萃取温度40~50°C，萃取时间30~90min，萃取压力25~35Mpa，二氧化碳流量 40kg/h，分离釜出口收集萃取物； (3) 萃取物用0.2~10倍体积的95 %~100 % (V/V)的乙醇洗脱，洗脱次数为1~3次； (4) 收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，粉碎后即得工业大麻火麻素。6. 根据权利要求5所述的应用，其特征在于:所述的工业大麻的花、叶、麻糠三者混合物 的优选配比为1:3:2。7. 根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于:所述的工业大麻的品种优选为"云麻1 号"。
【文档编号】A61P27/06GK105943612SQ201610414567
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年6月14日
【发明人】陈天睿, 胡瀞月
【申请人】云南瑞酚生物科技有限公司