Salviskinone A衍生物的组合物在抗鼻炎药物中的应用
【专利摘要】本发明公开了一种Salviskinone A的苯并咪唑基和二(2?甲硫基乙基)胺基衍生物的组合物在抗鼻炎药物中的应用，本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一种Salviskinone A的苯并咪唑基和二(2?甲硫基乙基)胺基衍生物的组合物及其在制备抗鼻炎药物上的用途。本发明公开了一种Salviskinone A的苯并咪唑基和二(2?甲硫基乙基)胺基衍生物的组合物及其制备方法。药理学实验表明，本发明的组合物具有抗鼻炎作用，具有开发抗鼻炎药物的价值。
【专利说明】
Sa IV i sk i none A衍生物的组合物在抗鼻炎药物中的应用
技术领域
[0001] 本发明设及有机合成和药物化学领域，具体设及组合物、制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002] 鼻炎为临床常见病和多发病，鼻炎的发生主要与过敏反应有关，属于免疫性炎症 的范畴。目前，治疗鼻炎主要采用特非那下等抗组胺药物或曲尼司特、酬替芬等抗过敏药 物，运些药物对鼻炎的慢性化和反复发作疗效较差或无效。因此，成分明确、质量可控且安 全高效的小分子化合物在研制鼻炎治疗药物方面，具有潜在的价值。
[0003] 从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到 高效低毒的潜在药物最有重要价值。
[0004] 本发明设及的化合物I是一个2011年发表（Ayumi Ohsaki et al.， 2011 . Salviskinone A,a diterpene with a new skeleton from Salvia 口^6￥日131^;[.了日化日11日化0]11日1:1日'3 52(2011)1375-1377)的化合物，我们对化合物1进行 了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物HI和化合物IV 制备了组合物，并对该组合物抗鼻炎活性进行了评价，其具有抗鼻炎活性。
【发明内容】
[0005] 本发明公开了一个新的组合物，该组合物由化合物ΙΠ 和化合物IV组成，该组合物 中化合物ΠI和化合物IV的质量百分数分别为80 %和20 %。
[0006]
[0007]本发明公开的组合物可W制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
[000引药效学实验表明，本发明的组合物具有较好的抗鼻炎作用。本发明的药学上可接 受的盐具有同样的药效。
[0009] 组合物lOmg/kg 口服给药，对抗原(卵白蛋白）和组胺所致大鼠搔抓鼻部、打喷暧反 应及鼻腔血管通透性升高具有抑制作用，因此，可用于制备治疗鼻炎的药物。
[0010] W下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加 W限定。
【具体实施方式】
[0011] 实施例1化合物Salviskinone A的制备
[0012] 化合物Salviskinone A(I)的制备方法参照Ayumi Ohsaki等人发表的文献(Ayumi Ohsaki et al.,2011.Salviskinone A,a diterpene with a new skeleton from Salvia przewalskii.Tetrahe虹on Letters 52(2011)1375-1377)的方法D
[0013]
[0014] 实施例2 Salviskinone A的0-漠乙基衍生物（II)的合成
[0015] 将化合物I(312mg，1.00mmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四下基漠化锭（TBAB) (0.08g)，1，2-二漠乙烧(3.760g，20.0 Ommol)和6mL的50%氨氧化钢溶液。混合物在35摄氏 度揽拌12h"12h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烧萃取两次，合并有机相溶液。然 后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涂4次，再用无水硫酸钢干燥，最后减压浓缩去除 溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为:石油酸/丙酬=100:1.5，v/v)， 收集栋色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的栋色粉末(327mg，78%)。
[0016] iHMffi(500MHz，DMS0-d6)S6.63(s，lH)，6.37(s，lH)，5.81(s，lH)，4.51(s，2H), 3.84(s，lH)，3.79(s，2H)，2.15(s，lH)，2.04(s，lH)，1.91(s，lH)，1.65(s，lH)，1.39(s，3H), 1.08(3,6扣，0.99(3，細）.
[0017] "C NMR(125MHz，DMS0-d6)Sl88.07(s),183.70(s),154.38(s),147.57(s),140.21 (s),136.40(s),134.71(s),131.25(s),128.40(s),118.83(s),72.12(s),45.49(s),37.54 (s),33.58(s),31.78(s),26.17(s),25.12(s),24.66(s),23.51(s),23.17(s),22.65(s). [001 引 HRMS(ESI)m/z[M+扣+calcd for C2抽2泌r03:419.1222;found 419.1220.
[0019]
[0020] 实施例3 Salviskinone A的0-(苯并咪挫基）乙基衍生物（III)的合成
[0021] 将化合物II(209mg，0.5mmo 1)溶于20mL乙腊当中，向其中加入无水碳酸钟(345mg， 2.5mmo 1)，舰化钟（84mg，0.5mmo 1)和苯并咪挫（1180mg，1 Ommo 1)，混合物加热回流化。反应 结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烧萃取Ξ次，合并有机相。依次用水和饱和食盐 水洗涂合并之后的有机相，再用无水硫酸钢干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗 品用硅胶柱层析纯化(流动相为:石油酸/丙酬=100:1.5，v/v)，收集栋色集中洗脱带，浓缩 即得到化合物ΠI的栋色固体(215mg，43 % )。
[0022] 1h 醒R(500MHz，DMS0-d6)S8.15(s，lH),7.54(d，J=25.0Hz，2H),7.15(s，lH), 7.06(s，lH)，6.33(d，J = 84.1Hz，lH)，6.26(s，lH)，5.66(s，lH)，4.38(d，J=15.8Hz，4H)， 3.57(3，1扣，1.96(3，1扣，1.90(3，1扣，1.77(3，把），1.51(3，1扣，1.20(3,3扣，0.99(3，細）， 0.81(3，細）.
[0023] "C NMR(125MHz，DMS0-d6)Sl87.90(s),183.51(s),154.17(s),147.37(s),146.27 (s),139.98(s),139.63(s),136.22(s),134.51(s),133.48(s),131.05(s),128.18(s), 123.93(s)，123.35(s)，118.56(d，J = 9.細z)，110.85(s)，68.55(s)，45.29(s)，44.74(s)， 37.34(s),33.36(s),25.96(s),24.94(s),24.46(s),23.32(s),22.96(s),22.42(s).
[0024] HRMS化SI):m/z[M+H]+calcd for C2姐33化〇3:457.2491;found:457.2493。
[0025]
[00%] 实施例4 Salviskinone A的0-(二径乙胺基）乙基衍生物的合成 [0027] 将化合物II(209mg，0.5mmo 1)溶于30mL乙腊当中，向其中加入无水碳酸钟(690mg， S.Ommol)，舰化钟（252mg，1.5mmol)和二乙醇胺（1051mg，lOmmol)，混合物加热回流9h。反应 结束后将反应液倒入25mL冰水中，用等量二氯甲烧萃取2次，合并有机相。依次用水和饱和 食盐水洗涂合并之后的有机相，再用无水硫酸钢干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产 物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为:石油酸/丙酬= 100:0.5，v/v)，收集黄色集中洗脱带 并挥去溶剂即得到Salviskinone A的0-(二径乙胺基）乙基衍生物的淡黄色固体（159.5mg， 72%)。
[002引 1h 醒R(500MHz，DMS0-d6)S6.52(s，lH)，6.40(s，lH)，5.71(s，lH)，4.15(s，2H), 3.70(s，lH)，3.37(s，4H)，3.00(s，2H)，2.50(s，4H)，2.07(s，lH)，1.96(s，lH)，1.83(s，lH), 1.57((1，1 = 1.4化，3扣，1.30(3,3扣，0.99(3，細），0.90(3,6扣.
[0029] "C NMR(125MHz，DMS0-d6)Sl88.01(S),183.52(s),154.08(s),147.15(s),140.11 (s),136.23(s),134.42(s),130.84(s),128.31(s),118.62(s),68.93(s),58.73(s),56.61 (s),53.94(s),45.20(s),37.13(s),33.49(s),25.96(s),24.84(s),24.26(s),23.43(s), 22.97(s),22.33(s).
[0030] HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C26出8N〇5:444.2750;found:444.2746。
[0031]
[0032] 实施例5 Salviskinone A的0-(二氯乙胺基）乙基衍生物的合成
[0033] 将实施例4制备的Salviskinone A的0-(二径乙胺基）乙基衍生物（0.222邑， 0.5mmol)溶于6mL氯仿，逐滴加入氯化亚讽(0.238g，2mmol)，反应物加热回流化。将反应物 冷却至室溫，滴加甲醇分解过量的氯化亚讽，减压浓缩除去溶剂。产物经硅胶柱层析纯化 (石油酸/丙酬100:0.3，v/v)，得到Salviskinone A的0-(二氯乙胺基）乙基衍生物的淡黄色 固体（170.0mg，71%)。
[0034] 1h NMR(500MHz，Chloroform-dl)S6.51(s，lH)，6.22(s，lH)，5.72(s，lH)，4.16(s, lH),3.66(s,lH),3.44(s,4H),3.01(s,2H),2.80(s,2H),2.64(s,2H),2.04(s,lH),1.98(s, lH)，1.85(s，lH)，1.59(s，lH)，1.28(s，3H)，0.97(s，6H)，0.93(s，細）.
[003引"C NMR(125MHz，DMS0-d6)Sl87.90(s),183.41(s),153.97(s),147.04(s),140.00 (s),136.12(s),134.31(s),130.73(s),128.20(s),118.51(s),68.82(s),55.57(s),53.94 (s),45.20(s),39.10(s),37.02(s),33.39(s),25.87(s),24.76(s),24.19(s),23.33(s), 22.88(s),22.25(s).
[0036] HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C2姐36Ci2N03:480.2072;found:480.2070。
[0037]
[0038] 实施例6 Salviskinone A的0-(二(2-甲硫基乙基)胺基）乙基衍生物的合成
[0039] 将实施例5制备的Salviskinone A的0-(二氯乙胺基）乙基衍生物（0.240g， 0.5mmo 1)溶于15mL乙醇，室溫下加入甲硫醇钢(0.2Ig，3mmo 1)，反应物加热回流化。减压浓 缩除去溶剂，所得产物用硅胶柱层析进行纯化(石油酸/丙酬100:0.5，v/v)，得到黄色固体 物，即化合物 IV(〇.169g，67%)。
[0040] 1h NMR(500MHz，Chloroform-dl)S6.48(s，lH)，6.41(s，lH)，5.65(s，lH)，4.12(s， 2H)，3.99(s，lH)，2.94(s，2H)，2.53(d，J=15.4Hz，8H)，1.99(s，lH)，1.94(s，6H)，1.90(s， 1扣，1.77(3，1扣，1.51(3，1扣，1.23(3,3扣，0.92(3,6扣，0.83(3，細）.
[0041 ] "C NMR(125MHz，DMS0-d6)Sl87.81(s),183.42(s),154.08(s),147.28(s), 139.90 (s),136.12(s),134.44(s),130.96(s),128.09(s),118.53(s),68.94(s),53.83(s),52.15 (s),45.21(s),37.24(s),33.29(s),31.87(s),25.85(s),24.86(s),24.38(s),23.21(s), 22.88(s),22.34(s),14.38(s).
[0042] HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C2姐42N〇3S2:504.2606;found:504.2603。
[0043]
[0044] 实施例7本发明组合物对卵白蛋白引起大鼠过敏性鼻炎的影响
[0045] 雄性SD大鼠，体重180~220g，腹腔注射卵白蛋白Img及氨氧化侣凝胶lOmg，其后隔 日注射1次，共7次。从第14天始，每日在大鼠两侧鼻腔内滴入Img/ml卵白蛋白生理盐水溶液 lOul，共7次。末次滴注后立刻观察30分钟内大鼠打喷暧及擦鼻的次数，试验药物于卵白蛋 白末次滴注前1小时口服给予。
[0046] 组合物的制备：将研磨之后过200目网的80mg化合物III的粉末和研磨之后过200 目网的20mg化合物IV的粉末装入带盖的小管中并用满轮揽拌仪混合即得到lOOmg组合物， 使用时用水溶解运lOOmg的组合物即得到组合物的溶液。
[0047] 由表1可见，组合物（lOmg/kg)明显抑制卵白蛋白所致过敏性鼻炎大鼠的喷暧和搔 抓鼻部反应。化合物ΠI和化合物IV无此作用。
[004引表1本发明组合物对卵白蛋白引起大鼠过敏性鼻炎的影响
[0049]
[(Κ)加]*ρ<0.05,与对照组比较
[0051]实施例8本发明组合物对组胺引起的大鼠鼻炎的影响
[0化2] 雄性SD大鼠，体重180~220g，口服给予试验药物后1小时，两侧鼻腔内滴入1Μ组胺 生理盐水溶液lOul，观察30分钟内大鼠打喷暧及擦鼻的次数。
[0053] 由表2可见，本发明组合物（lOmg/kg)明显减少组胺所致鼻炎大鼠的喷暧次数，对 搔抓鼻部反应呈抑制趋势。化合物ΠI和化合物IV无此作用。
[0054] 表2本发明组合物对组胺引起大鼠鼻炎的影响
[0化5]
[0化6] *p<0.05,与对照组比较
[0057]实施例9本发明组合物对卵白蛋白、组胺引起大鼠鼻腔血管通透性升高的影响 [0化引雄性SD大鼠，体重180~220g，分别W主动致敏大鼠和正常大鼠观察卵白蛋白及组 胺引起的鼻腔血管通透性升高，大鼠的致敏方法同过敏性鼻炎试验，在初次免疫后第14天， 大鼠腹腔注射戊己比妥钢40mg/kg，麻醉后自气管向鼻腔插管，固定后将此插管与恒流累相 连(0.25ml/min0，W37°C生理盐水冲洗鼻腔10分钟，其后大鼠尾静脉注射l%Evans蓝生理 盐水溶液5ml/kg，3分钟后收集灌流液10分钟。在致敏大鼠和正常大鼠，灌流液中分别含卵 白蛋白Img/m巧P组胺40ug/ml，自鼻腔收集的灌流液经1200 Xg离屯、10分钟，620皿处比色测 定上清液中的Evans蓝浓度，受试药物与抗原或组胺灌流前1小时口服给药。
[0059] 由表3可见，本发明组合物（lOmg/kg)明显抑制卵白蛋白所致过敏性鼻炎大鼠的鼻 腔血管通透性。化合物ΠI和化合物IV无此作用。
[0060] 表3本发明组合物对卵白蛋白引起大鼠鼻腔血管通透性升高的影响
[0061]
[0062] **p<0.01，与对照组比较
[0063] 由表4可见，本发明组合物lOmg/kg明显降低组胺所致大鼠的鼻腔血管通透性。化 合物ΠI和化合物IV无此作用。
[0064] 表4本发明组合物对组胺引起大鼠鼻腔血流通透性升高的影响
[00 化]
[0066] **p<0.01，与对照组比较
[0067] 结论:组合物口服给药，对抗原（卵白蛋白）和组胺所致大鼠搔抓鼻部、打喷暧反应 及鼻腔血管通透性升高具有显著抑制作用，因此，可用于制备治疗鼻炎的药物。化合物III 和化合物IV对抗原(卵白蛋白）和组胺所致大鼠搔抓鼻部、打喷暧反应及鼻腔血管通透性升 高没有显著抑制作用，因此，不可用于制备治疗鼻炎的药物。
[0068] 实施例10本发明所设及组合物片剂的制备
[0069] 取2克组合物，加入制备片剂的常规辅料18克，混匀，常规压片机制成100片。
[0070] 实施例11本发明所设及组合物胶囊的制备
[0071] 取2克组合物，加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉18克，混匀，装胶囊制成100粒。
【主权项】
1. 一种组合物，其特征为该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物 III和化合物IV的质量百分数分别为80%和20%，2. 如权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征为:将化合物III的粉末和化合物IV 的粉末按照质量百分数分别为80%和20%充分混合。3. -种如权利要求1所述的组合物在抗鼻炎药物中的应用。4. 根据权利要求3所述的组合物在抗鼻炎药物中的应用，其特征为:所述鼻炎为抗原所 致的鼻炎。5. 根据权利要求4所述的组合物在抗鼻炎药物中的应用，其特征为:所述抗原为卵白蛋 白。6. 根据权利要求5所述的组合物在抗鼻炎药物中的应用，其特征为:所述组合物可以抑 制卵白蛋白所致搔抓鼻部次数及打喷嚏反应。7. 根据权利要求5所述的组合物在抗鼻炎药物中的应用，其特征为:所述组合物可以抑 制卵白蛋白所致鼻腔血管通透性的升高。8. 根据权利要求3所述的组合物在抗鼻炎药物中的应用，其特征为:所述鼻炎为组胺所 致的鼻炎。9. 根据权利要求8所述的组合物在抗鼻炎药物中的应用，其特征为:所述组合物可以抑 制组胺所致搔抓鼻部次数及打喷嚏反应。10. 根据权利要求8所述的组合物在抗鼻炎药物中的应用，其特征为:所述组合物可以
【文档编号】A61K31/4184GK105998009SQ201610257996
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年4月22日
【发明人】王卓婷
【申请人】南京赋海澳赛医药科技有限公司