专利名称：吴茱萸碱在制备防紫外线组合物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明提供了一种吴茱萸碱47在制备外用防紫外线组合物中的应用。
背景技术：
中国专利申请CN201110188588. 4公开了一种系列吴茱萸碱衍生物在制备抗癌药物中的应用。该申请公开了如下所示，在该申请中说明书药理实验部分中 公开了吴茱萸碱47的抗癌作用并不十分明显。
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发明内容
在研究中我们惊奇的发现了，吴茱萸碱47具有吸收紫外线的的作用。本发明提供了吴茱萸碱47在制备防紫外线组合物中的应用。本发明还提供了一种防紫外线组合物，其特征在于含有作为活性成分的吴茱萸碱47和一种或几种适用于皮肤外用的辅料。所述的防紫外线组合物，其特征在于含有重量百分比O. 1% -1%的吴茱萸碱47。所述的防紫外线组合物优选制成油膏剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂中的一种或几种。特别优选制备成乳膏剂、凝胶剂。所述的防紫外线组合物，制成乳膏剂时，所述的可药用的辅料包括但不仅限于油相成分、乳化剂，水，以及作为附加剂的抗氧化剂、防腐剂、PH缓冲剂、保湿剂中的一种或几种。所述的水优选蒸馏水所述的抗氧化剂优选乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其碱金属盐、抗坏血酸、α -生育酚和2，6_ 二叔丁基对甲酚(BHT)、焦亚硫酸钠，优选乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其碱金属盐和/或α -生育酚，所述的抗氧化剂的用量优选为O. 05% O. 3%。所述的抗菌防腐剂可以包括但不仅限于苯甲酸、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯(尼泊金)，包括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一种或几种，，所述的抗菌防腐剂用量优选为O. 01 O. 2%。所述的pH缓冲剂可以包括磷酸/磷酸盐缓冲剂、醋酸/醋酸盐缓冲剂、柠檬酸/柠檬酸盐缓冲剂、硼酸/硼酸盐缓冲剂，优选pH = 4 7的磷酸/磷酸盐或柠檬酸/柠檬酸盐缓冲剂。所述的保湿剂包括但不仅限于丙三醇、丙二醇、山梨醇。
所述的保湿剂用量优选4% 10%。所述的油相成分包括油相成分中的固体、稠度调节剂、乳化剂中的一种或几种。所述油相成分中的固体包括但不仅限于硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇的一种或几种，所述的高级醇为十八醇和/或十六醇，优选十八醇和/或十六醇，所述油相成分中的固体用量为1% 15%。所述的稠度调节剂包括但不仅限于凡士林、液体石蜡、植物油中的一种或几种，优选凡士林和/或液状石蜡，所述的稠度调节剂的用量为5% 20%。所述的乳化剂，优选单硬脂酸甘油酯和/或平平加A-20，所述乳化剂的总用量为I 18%所述的高级醇在乳膏中也同时起到表面活性剂的作用。本发明所述的百分比均为相对组合物的重量百分比。所述油相成分的组成不仅限于本发明技术方案所述，还包括任何可以用于制备乳膏剂基质的油相成分组成，所述的基质的组成可以参考《药剂学》(第五版，崔福德，2003年出版)中所公开的方案。所述乳膏剂可以采用以下方法配制油相的配制 取处方量的作为油相成分加热至熔化(60°C 90°C )，将溶于丙二醇的齐墩果烷-28-酸-2，11，13(18)_三烯(I)所述的抗菌防腐剂(必要时可用适量有机溶剂溶解，边加入边搅拌至均匀即得。乳膏的配制将蒸馏水加热到60 90°C，将加热到同样温度的保湿剂加入到水中，混勻，再将加热到60 90°C的油相成分加入到水质中，边加入边搅拌均匀至冷凝即得。当所述的防紫外线组合物制成凝胶剂时，所述的适用于皮肤外用的辅料包括但不仅限于卡波姆、纤维素衍生物、保湿剂、溶剂、防腐剂、表面活性剂、PH调节剂中的一种或几种，以及余量的水。所述卡波姆选自卡波姆934，卡波姆940，卡波姆941中的一种，所述卡波姆用量为组合物的O. 2% 2%，优选O. 5% I. 5%。所述纤维素衍生物包括但不仅限于羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或几种，所述纤维素衍生物的用量为组合物的O. 2% 2%，优选O. 5% I. 5%所述溶剂选自水和/或有机溶剂，所述有机溶剂优选乙醇、丙二醇、DMF(N，N- 二甲基甲酰胺)、DMS0(二甲亚砜)中的一种或几种。以能将处方量的卡波姆或纤维素衍生物溶解的最小量为准。所述的保湿剂包括但不仅限于丙三醇、丙二醇、山梨醇。用量为4% 10%所述防腐剂与乳膏剂中防腐剂可选的种类与浓度范围相同。本发明中所述百分比均为重量百分比。本发明提供了吴茱萸碱47在制备防紫外线组合物中的应用，我们发现吴茱萸碱47除了如现有技术中所述的抗肿瘤效果外，还具有很强的吸收紫外线作用，对于不同波长的紫外线(模拟阳光的紫外线光谱)均有较好的吸收效果。并且，通过试验我们还发现，以吴茱萸碱47为活性成分制备的放紫外线组合物，与芦丁相比，产生了更好的抗皮肤老化的效果，能够显著提高光老化动物皮肤中羟脯氨酸的含量，从而产生了更显著的防紫外线效果O
具体实施例方式吴茱萸碱47的制备，按照中国专利申请CN200910052480. 5中公开实施例1_8、实施例10的方法，制备吴茱萸碱47原料药，含量98%以上实施例I凝胶剂的制备0.1%
吴茱萸碱47 lg，溶于乙醇中卡波普940 2g乙醇IOg甘油50g聚山梨酯80 2g轻苯乙酯Ig氢氧化钠4g蒸懼水加至IOOOg将卡波普与聚山梨酯80及300ml蒸馏水混合，氢氧化钠溶于IOOml水后加入上液搅匀，再将羟苯乙酯及吴茱萸碱47溶于乙醇后逐渐加入搅匀，补足余量的水搅匀即得透明凝胶。实施例2凝胶剂的制备O. 2%吴茱萸碱47 2g，溶于乙醇中卡波普934 5g乙醇20g甘油50g聚山梨酯80 5g轻苯乙酯Ig氢氧化钠4g蒸懼水加至IOOOg将卡波普与聚山梨酯80及300ml蒸馏水混合，氢氧化钠溶于IOOml水后加入上液搅匀，再将羟苯乙酯及吴茱萸碱47溶于乙醇后逐渐加入搅匀，补足余量的水搅匀即得透明凝胶。实施例3凝胶剂的制备O. 5%吴茱萸碱47 5g，溶于乙醇中卡波普940 IOg乙醇50g甘油50g聚山梨酯80 IOg轻苯乙酯Ig氢氧化钠4g蒸懼水加至IOOOg将卡波普与聚山梨酯80及300ml蒸馏水混合，氢氧化钠溶于IOOml水后加入上液搅匀，再将羟苯乙酯及吴茱萸碱47溶于乙醇后逐渐加入搅匀，补足余量的水搅匀即得透明凝胶。实施例4凝胶剂的制备I %吴茱萸碱47 10g，溶于乙醇中卡波普94 015g乙醇60g甘油50g聚山梨酯80 15g轻苯乙酯Ig氢氧化钠4g蒸懼水加至IOOOg将卡波普与聚山梨酯80及300ml蒸馏水混合，氢氧化钠溶于IOOml水后加入上液搅匀，再将羟苯乙酯及吴茱萸碱47溶于乙醇后逐渐加入搅匀，补足余量的水搅匀即得透明凝胶。
实施例5吴茱萸碱47 Ig,白凡士林IOOg,十八醇30g,液体石腊30g,平平加A-20 50g,甘油50g，丙二醇50g，注射用水加至IOOOg按以上配比精确称量，乳膏配制过程如下(I)油相配制取白凡士林，十八醇，液体石蜡，平平加A-20置于容器中，加热至熔融，温度保持在90 C ；(2)水相配制将吴茱萸碱47溶于丙二醇中，加入注射用水中，加热，搅拌均匀温度保持在90°C ；(3)合相将步骤(I)配制的油相缓缓加入步骤(2)配制的水相中，搅拌，保持温 度在80°C，搅拌30min，冷却成膏，得到IOOOg乳膏，含量O. 1%。药理实施例I紫外吸收对比实验I.对比药物的选择现有技术中，芦丁作为一种天然防紫外线剂，已经得到广泛应用(宋廷生，王步玲.天然防晒剂芦丁 [J].日用化学工业，1991，5:47-48)，因此在本例中将其作为对比药物l，Ti02也作为一种现有技术中常用的吸收紫外线剂，采用化妆品级纳米Ti02(上海江沪集团生产)作为对比药物22.供试液的制备分别取吴茱萸碱47、芦丁、TiO2 一定量，用10% DMSO溶液分别配制成质量浓度为O. 05,0. 10,0. 20,0. 40,0. 80和I. 00mg/ml浓度的供试液。3.透光率的测定使用UV-5100型紫外/可见分光光度计依次在紫外UVA区400、380、360、340和 320nm，UVB 区 320、300和 280nm，UVC 区 280、260、246、240、220 和 200nm，测定各供试液的透光率，平行测定3次，计算平均吸收率:A%= 100% -T%。4.吸光度的测定UV-2450紫外可见分光光度计测定各供试液在200 400nm的全波长吸收曲线。平行测定3次(η = 3)，计算平均吸收率:A(% ) = S1/S2X100%, (SI为200-400nm扫描样品曲线下面积；S2为200 400nm区域间总面积)。试验结果如下
浓度 mg/mL Γ0050.10 Γθ20.400.801.00
UVA Ti027086 785^893288^593^9
吴茱萸碱 83488^09L392Λ933933
47
芦丁83 784J87388X1893893
UVB Τ 0278 80i885^586^587l88l
^ ^ H 82.58^99l595395^96^2
47
g 丁75/785i089290^889^98X2
UVC Ti02L23^624949^986.586.8
吴茱萸碱 Π243^975384l89l908 47
6^828^956380/778^680J
结果表明，在各个波段上，吴茱萸碱47都表现出了比芦丁和TiO2更好的紫外吸收性能。药理实施例2I 材料I. I组织羟脯氨酸试剂盒，购自南京建成生物工程研究所。I. 2动物昆明种小鼠，雌鼠，体重20-25g，7_8周龄，由上海中医药大学实验动物中心提供，每组10只，实验组采用实施例3制作的组合物，和按照实施例3的配方和工艺，但将活性成分分别改为O. 1%,0. 2%,O. 5%制备得到的组合物。同时以芦丁代替实施例3中的活性成分制备组合物备用，分组与给药如下·
编号实验组I 实验组2 实验组3实验组4对照厂 一含量 ％ II O. I I 0.2 I O. 5芦丁 I2 方法2. I动物分组及模型制备用电动理发器将小鼠背部皮肤剃净，约2cmX2cm，裸露皮肤，随机分3组。第I组为正常对照组，皮肤每天涂抹一次试验药物基质，无其他任何处理；第2组为光老化模型组，皮肤每天涂抹I % 8-甲氧补骨脂素(8-M0P) I次，I. 5-2h后，给予190w的UVA照射，累积照射138h (累积强度95J/cm2)，照射结束后24h内取皮肤；各实验组动物皮肤每天涂抹浓度为实验药物，稍干后再涂抹1% 8-M0P, I. 5-2h后，给予190w的UVA照射，累积照射138h (累积强度95J/cm2)，照射结束后24h内取皮肤；3组同时取皮肤组织，进行羟脯氨酸含量测定。2. 2组织羟脯氨酸含量测定测定方法按照试剂盒操作，同时检测组织蛋白，计算羟脯氨酸/总蛋白比例，t检验分析结果。( x±s, η = 10)
HH I对照组I I对照组2 I光老化~实验组I 实验组2 实验组3 实验组4
羟脯氨酸/ ^07 6T\5J5 8^64 7^03 Τ53 8^05
±1.79 ±1.56 士 1.07 ±1.49 ±1.55 ±1.32 ±1.28
总笛臼/ 现有技术中，羟脯氨酸的含量经常被用来表征皮肤的老化程度，如现有技术“中药抗皮肤衰老剂对小鼠皮肤羟脯氨酸含量的影响”(李震等，山东中医药大学学报，1997年3月第21卷第2期，142-143)实验结果表明，采用本发明实施例制备的组合物的实验组1-4，实验动物的皮肤中羟脯氨酸/总蛋白比例更高且更接近与作为阴性对照的对照1，而作为阳性对照的光老化组，羟脯氨酸/总蛋白比例发生明显下降。而采用不同比例活性成分的实验组1-4中，该比例均明显提高，而采用芦丁的对照组2，与光老化组相比，羟脯氨酸/总蛋白比例没有明显提高，说明实施例1-4与对照组2相比，羟脯氨酸的含量比例的提高也是明显的。
权利要求
1.一种防紫外线组合物，其特征在于含有作为活性成分的吴茱萸碱47和一种或几种适用于皮肤外用的辅料。
2.如权利要求I所述的防紫外线组合物，其特征在于含有重量百分比O.1% -1%的吴茱萸碱47。
3.如权利要求I或2所述的防紫外线组合物，其特征在于特别优选制备成乳膏剂、凝胶剂。
4.如权利要求3所述的防紫外线组合物，其特征是制成乳膏剂时，所述的可药用的辅料包括但不仅限于油相成分、乳化剂，水，以及作为附加剂的抗氧化剂、防腐剂、pH缓冲剂、保湿剂中的一种或几种。
5.如权利要求3所述的防紫外线组合物，其特征是制成凝胶剂时，所述的适用于皮肤外用的辅料包括但不仅限于卡波姆、纤维素衍生物、保湿剂、溶剂、防腐剂、表面活性剂、PH··调节剂中的一种或几种，以及余量的水。
6.如权利要求5所述的防紫外线组合物，其特征是所述卡波姆选自卡波姆934，卡波姆940，卡波姆941中的一种，所述卡波姆用量为组合物的O. 2% 2%。
7.如权利要求5所述的防紫外线组合物，其特征是所述纤维素衍生物包括但不仅限于羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或几种，所述纤维素衍生物的用量为药物组合物的O. 2% 2%。
8.如权利要求5所述的防紫外线组合物，其特征是所述溶剂选自水和/或有机溶剂，所述有机溶剂优选乙醇、丙二醇、DMF(N, N- 二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲亚砜)中的一种或几种。
9.如权利要求5所述的防紫外线组合物，其特征是所述的保湿剂包括但不仅限于丙三醇、丙二醇、山梨醇，用量为4% 10%。
10.吴茱萸碱47在制备如权利要求I所述的防紫外线组合物中的应用。
全文摘要
吴茱萸碱47在制备防紫外线组合物中的应用，提供了吴茱萸碱47在制备防紫外线组合物中的应用。还提供了一种防紫外线组合物，含有作为活性成分的吴茱萸碱47和一种或几种适用于皮肤外用的辅料。
文档编号A61Q17/04GK102885704SQ201210119249
公开日2013年1月23日 申请日期2012年4月20日 优先权日2012年4月20日
发明者朱丹 申请人:朱丹