一种海鞘碱-743中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种海鞘碱-743中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 海鞘碱-743 (ET-743)是一种自加勒比海鞘中分离得到的具有很高的抗肿瘤活 性的四氢异喹啉类生物碱，其抗肿瘤活性主要是通过自身形成亚胺正离子或类似中间体对 DNA进行烷基化修饰来实现的（Chem.Rev. 2002, 102, 1669)。ET-743对乳腺癌、非小细胞肺 癌、结肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、黑色素癌、骨肉瘤和前列腺癌等有抑制活性，是一种 新颖的能与DNA结合的抗癌药物。海鞘碱-743由西班牙PharmMar公司开发，于2007年在 欧盟批准上市作为治疗软组织肉瘤的罕见药，用于治疗传统化疗无效的晚期软组织肉瘤患 者。
[0003] 海鞘碱-743在自然界的含量极低，是从加勒比海背囊动物红树海鞘 (Ecteinascidiaturbinate)中提取得到的，1吨海鞘中只能分离得到1克海鞘碱-743,天 然来源的海鞘碱-743不能满足临床用药需求。
[0004] 为此，化学家们一直致力于海鞘碱-743的合成研究，西班牙PharmaMar公司报道 了源于生物发酵产物番红菌素B的半合成方法(如方案1所示)。该合成方法从番红菌素B (XIV)出发，通过21步的线性步骤，以1. 5%的总合成收率制得海鞘碱-743 (W00187895)。 由于生物发酵番红菌素B的效率较低，且分离纯化困难，仍不能有效解决海鞘碱-743的供 给问题。
[0005]
【主权项】
1. 一种如式IV所示的化合物，
其中，P1为羟基保护基，优选为苄基；P2为胺基保护基，优选为Cbz;R2和R3为醛基保护 基，分别选自C2_6烷基，或R2和R3与所连接的氧原子一起形成5元或6元杂环；优选R2、R3 为乙基。
2. -种如式IV所示的化合物的制备方法，其特征在于，化合物IV通过如式V所示的化 合物与如式VI所示的化合物的酯化反应制得，
其中，pi、P2、R2和R3如权利要求1中所定义。
3. -种如式IVa所示的化合物，
4. 一种如式IVa所示的化合物的制备方法，其特征在于，如式IVa所示的化合物通过如 式Va所示的化合物与如式Via所示的化合物的酯化反应制得，
5. -种如式I所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤： 1)如式IV所示的化合物经缩醒脱保护得到如式III所示的化合物； 2)式III化合物分子内环化得到如式II所示的化合物； 3)式II化合物脱除羟基和胺基保护基得到如式I所示化合物；
其中，pi、P2、R2和R3如权利要求1中所定义。
6. 根据权利要求5所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，还包括通过如 式V所示的化合物与如式VI所示的化合物发生酯化反应后制得如式IV所示的化合物的步 骤，
其中，pi、P2、R2和R3如权利要求1中所定义。
7. -种如式V所示的化合物，
其中，P\P2如权利要求1中所定义。
8. -种如式VIII所示的化合物，
其中，P1为羟基保护基，优选为苄基；R1为羧基保护基，优选为&_1(|的直链或支链烷基， 更优选特丁基。
9. 一种如VIII所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括如式IX所示的化合物水解 得到如式VIII所示的化合物的步骤，优选所述水解在酸性条件下进行，
其中，P1、#如权利要求8中定义。
10. -种如式IXa所示的化合物，
11. 一种如式IXa所示的化合物的制备方法，
其特征在于，如式IXa所示的化合物通过如式Xa所示的化合物在手性相转移催化剂的 作用下与如式XIa所示的化合物的反应制得。
12. 根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述手性相转移催化剂为 Corey-Lygo催化剂，优选如式Xlla所示的化合物，
13. -种如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，
1)如式XIII所示的化合物溴化，得到如式X所示的化合物； 2) 如式X所示的化合物在手性相转移催化剂XII的作用下与如式XI所示的化合物反 应，得到如式IX所示的手性化合物； 3) 化合物IX水解，得到如式VIII所示的化合物，优选在酸性条件下水解； 4) 化合物VIII经胺基保护得到如式VII所示的化合物； 5) 化合物VII水解，得到如式V所示的化合物，优选在碱性条件下水解； 6) 如式V所示的化合物与如式VI所示的化合物发生酯化反应，得到如式IV所示的化 合物； 7) 如式IV所示的化合物经缩醛脱保护和分子内环化，得到如式II所示的化合物，优选 脱保护在路易斯酸的作用下进行；优选分子内环化在酸性条件下进行； 8) 如式II所示的化合物脱除羟基保护基和胺基保护基，得到如式I所示的化合物，优 选脱除羟基保护基和胺基保护基在钯碳催化下氢解脱保护， 其中，P1为羟基保护基；P2为胺基保护基；R1为羧基保护基，选自&_1(|的直链或支链烷 基；R2和R3为醛基保护基，分别选自C2_6烷基，或R2和R3与所连接的氧原子一起形成5元或 6元杂环；所述羟基保护基优选为苄基，所述胺基保护基优选为Cbz，!?1优选为特丁基，R2、R3 优选为乙基。
14. 根据权利要求13所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述手性相 转移催化剂XII为Corey-Lygo催化剂，优选为如式Xlla所示的化合物，
15. -种如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，
1) 如式Xllla所示的化合物经溴化反应得到如式Xa所示的化合物； 2) 化合物Xa在手性相转移催化剂Xlla的作用下与如式XIa所示的化合物反应，得到 如式IXa所示的手性化合物； 3) 化合物IXa在酸性条件下水解，得到如式Villa所示的化合物； 4) 化合物Villa的胺基用Cbz保护，得到如式Vila所示的化合物； 5) 化合物Vila在碱性条件下水解，得到如式Va所示的化合物； 6) 化合物Va与2, 2-二乙氧基乙醇反应，得到如式Iva所示的化合物； 7) 化合物IVa在路易斯酸的作用下脱保护，得到如式Ilia所示的化合物； 8) 化合物Ilia在酸性条件下发生分子内环化反应，得到如式Ila所示的化合物； 9) 化合物Ila在钯碳催化下氢解脱保护，得到如式I所示的化合物， 其中，Xlla如下式所示：
【专利摘要】本发明涉及一种海鞘碱-743中间体的制备方法。具体而言，本发明特别涉及一种如式I所示的用于合成海鞘碱-743的中间体的制备方法。所述方法通过如式X所示的化合物在手性相转移催化剂的作用下经保护基团的转换得到如式V所示的手性中间体，中间体V经酯化反应得到如式IV所示的中间体，然后经过分子内环化反应和脱保护基团得到如式I所示的用于合成海鞘碱-743的中间体。该方法具有反应条件温和，操作简便，合成成本低廉等优点，适于大规模生产。
【IPC分类】C07D498-18, C07D317-64
【公开号】CN104557850
【申请号】CN201310526056
【发明人】张富尧, 任国宝, 胡高强, 罗扬
【申请人】上海源力生物技术有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年10月29日