专利名称：含有多糖类的组合物及泪液层稳定化滴眼剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有多糖类的组合物以及含有该组合物的泪液层稳定化滴眼剂。
背景技术：
在食品、医药品、化妆品、化妆用品等领域已经使用由多糖类等组成的各种凝胶剂、增稠剂，凝胶状和溶胶状产品已经大量上市。在上述领域内，期待开发出一种通过严格控制溶胶/凝胶状态来获得迄今未有的食用感觉、涂布性、生物体亲和性、药物滞留性及药理效果的技术。
多糖类中的琼脂已经被广泛应用于食品等领域，据日本药典披露，其安全性高。另外，已知琼脂具有抑制水分蒸发的保水作用，因此作为食品、医药品、化妆品等的保水剂是有用的。最近，已经对来自不同植物的琼脂的保水效果进行了比较(In Vitro Cell.Dev.Biol.Plant，35，94-101(1999))。
琼脂(agar)是石花葵或江蓠等各种红藻细胞壁基质中含有的多糖，可以利用热水提取得到。琼脂不是均匀的物质，大致分为不含硫酸根的琼脂糖(agarose)和含有硫酸根等的琼脂胶(agaropectin)。琼脂糖的比例随红藻种类的不同而不同，例如，在石花葵琼脂中，琼脂糖约占70％。
已知有用于提高涂布性或药物滞留性的低粘度多糖类组合物，例如特开2003-128588号公报以及欧洲专利等355908号说明书中公开了低粘度液体状态的多糖类组合物及其制造方法，即，在高于凝胶化温度的温度下将琼脂溶解于水性溶剂中，然后边施加切断力，边冷却至凝胶化温度或凝胶化温度以下，得到含有微凝胶(microgel)的低粘度液体状态的多糖类组合物。
特开2003-128588号公报中公开了将多糖类组合物应用于眼科时，其具有提高药物的组织转移性的效果，已知多糖类组合物作为滴眼剂的基剂是有用的。
另外，在计算机等的使用已经日常化的今天，干眼症状的多发性在眼科领域被视为一个问题。覆盖眼球表面的泪液层极薄，并保持润滑，但如果泪液层变得不稳定，则其表面不润滑，结果会导致在至眨眼的短时间内产生被称为干点(dry spot)的干燥部分，使一部分角膜暴露。因此，如果眼球表面的泪液层不稳定，则伴随眼部干燥或不舒服的感觉，甚至频繁发生角膜暴露，有可能引起角膜或结膜等外眼部发生严重病变。因此，特开2001-247466号公报的发明提出通过使离子性隐形眼镜吸附聚乙烯吡咯烷酮、中和离子电荷来稳定泪液层的系统，该系统适用于隐形眼镜用滴眼剂或配戴液。
作为琼脂在眼科领域应用的技术，包括例如，特开2003-128588号公报、欧洲专利第267015号说明书中公开的通过使用琼脂作为滴眼剂的基剂，促进药物向眼内转移的滴眼剂。
迄今为止，多糖类、特别是琼脂的药理效果还未被完全了解，还没有利用琼脂稳定眼球表面的泪液层的设想。特别是目前还未开发出通过控制由琼脂和水性溶剂组成的多糖类组合物中溶胶/凝胶成分的比例从而使与该组合物接触的组织稳定化的技术。
发明内容
本发明期望开发出一种组合物，该组合物安全性优异，对哺乳类动物局部给药时，能在粘膜组织上均匀分散，并且，可提高接触组织的稳定性。特别期望在眼科领域开发出含有能长时间稳定泪液层、并能保持眼球表面的泪液层润滑的组合物的滴眼剂。
本发明人研究了各种化合物，结果惊奇地发现含有多糖类的组合物具有稳定所接触的组织的效果，所述组合物含有以广泛应用于食品等领域、容易得到且对人体安全性优异的琼脂为代表的多糖类以及水作为必须成分，其特征在于，利用离心分离器将该组合物在25℃、40000×g的条件下离心分离1小时后得到的沉淀多糖类的量低于多糖类总含量的65重量％。为了验证上述稳定化效果，进行角膜表面不规则指数变化试验，滴入由低粘度的含有琼脂的组合物组成的滴眼剂后，经时测定眼球表面的球面不规则性(需要说明的是，角膜表面泪液层形状越不规则，球面不规则性越大)，结果发现含有琼脂的滴眼剂能显著稳定眼球表面的泪液层。
即，本发明涉及以下内容。
(1)一种含有多糖类的组合物，该组合物以多糖类和水作为必须成分，其特征在于，利用离心分离器将该组合物在25℃、40000×g的条件下离心分离1小时后得到的沉淀多糖类的量低于多糖类总含量的65重量％。
(2)(1)所述的含有多糖类的组合物，其中，所述沉淀多糖类的量低于55重量％。
(3)(1)所述的含有多糖类的组合物，其中，所述沉淀多糖类的量低于30重量％。
(4)(1)～(3)所述的含有多糖类的组合物，其中，所述多糖类的浓度为0.0001重量％～1重量％。
(5)(1)～(3)所述的含有多糖类的组合物，其中，所述多糖类的浓度为0.0002重量％～0.5重量％。
(6)(1)～(5)所述的含有多糖类的组合物，其特征在于，对哺乳类动物局部给药时，该组合物在粘膜上均匀分散。
(7)(6)所述的含有多糖类的组合物，其中，所述粘膜是眼粘膜。
(8)(1)～(7)所述的含有多糖类的组合物，其中，所述多糖类为琼脂。
(9)含有多糖类的组合物的制造方法，该方法是将含有多糖类和水性介质的组合物加热到该多糖类的凝胶化温度或凝胶化温度以上进行溶解，边对该组合物施加切断力，边将其冷却至凝胶化温度或凝胶化温度以下，得到含有多糖类的组合物的制造方法，其特征在于，将得到的组合物利用离心分离器在25℃、40000×g的条件下离心分离1小时后得到的沉淀多糖类的量低于多糖类总含量的65重量％。
(10)含有多糖类的组合物的制造方法，所述含有多糖类的组合物是由如下方法制得的上清液组成的将含有多糖类和水性介质的组合物加热到该多糖类的凝胶化温度或凝胶化温度以上进行溶解，边对该组合物施加切断力，边将其冷却至凝胶化温度或凝胶化温度以下，然后利用离心分离器，在25℃、40000×g的条件下离心分离1小时，得到上清液，其特征在于，将得到的组合物利用离心分离器在40000×g的条件下离心分离后得到的沉淀多糖类的量低于多糖类总含量的65重量％。
(11)(9)或(10)所述的含有多糖类的组合物的制造方法，其中，所述沉淀量低于55重量％。
(12)(9)或(10)所述的含有多糖类的组合物的制造方法，其中，所述沉淀量低于30重量％。
(13)(9)～(12)所述的含有多糖类的组合物的制造方法，其中，离心分离得到的上清液中的多糖类浓度为0.0001重量％～1重量％。
(14)(9)～(12)所述的含有多糖类的组合物的制造方法，其中，离心分离得到的上清液中的多糖类浓度为0.0002重量％～0.5重量％。
(15)含有多糖类的组合物的制造方法，是将含有多糖类和水性介质的组合物加热到该多糖类的凝胶化温度或凝胶化温度以上进行溶解，边对该组合物施加切断力，边将其冷却至凝胶化温度或凝胶化温度以下，得到的含有多糖类的组合物的制造方法，其特征在于，稀释得到的组合物至0.0001重量％～1重量％，对哺乳类动物局部给药时，在粘膜组织上均匀分散。
(16)(9)～(15)所述的含有多糖类的组合物的制造方法，其中，所述组合物是对哺乳类动物局部给药时能在粘膜组织上均匀分散的含有多糖类的组合物。
(17)(16)所述的含有多糖类的组合物的制造方法，其中，粘膜是眼粘膜。
(18)(9)～(17)所述的含有多糖类的组合物的制造方法，其中，所述多糖类是琼脂。
(19)隐形眼镜用配戴液或保存剂，其中含有(1)～(8)所述的含有多糖类的组合物作为至少一种组成成分。
(20)含有琼脂的滴眼剂，其特征在于，该滴眼剂能稳定眼球表面的泪液层。
(21)含有琼脂的滴眼剂，该滴眼剂通过稳定眼球表面的泪液层来治疗或预防干眼症。
(22)(20)或(21)所述的含有琼脂的滴眼剂，该滴眼剂含有琼脂组合物，所述组合物以琼脂和水作为必须成分，其特征在于，利用离心分离器将该组合物在25℃、40000×g的条件下离心分离1小时后得到的沉淀琼脂的量低于琼脂总含量的65重量％，并且滴眼给药时在眼表面均匀分散。
(23)(20)～(22)所述的含有琼脂的滴眼剂，其中，琼脂的含量为0.0001重量％～1重量％。
(24)(20)～(22)所述的含有琼脂的滴眼剂，其中，琼脂的含量为0.001重量％～0.5重量％。
(25)(20)～(22)所述的含有琼脂的滴眼剂，其中，琼脂的重均分子量为1万～100万。
(26)(20)～(22)所述的含有琼脂的滴眼剂，其中，利用E型粘度计(25℃、滑动速度100s-1)测定时，滴眼剂的粘度为30mPas或30mPas以下。
(27)通过滴入含有琼脂的滴眼剂来稳定眼球表面的泪液层的系统。
用于本发明的多糖类，广义上包括二糖、三糖、四糖等寡糖，即，水解生成二分子或二分子以上的单糖的所有碳水化物，可以举出天然多糖类或加工天然多糖类得到的物质、人工合成的多糖类等。具体可以举出琼脂、琼脂糖、琼脂胶、淀粉、直链淀粉、支链淀粉、异地衣多糖、海带多糖、地衣多糖、葡聚糖、菊粉、果聚糖(levan)、果聚糖(fructan)、半乳聚糖、甘露聚糖、木聚糖、阿拉伯聚糖、戊聚糖、海藻酸、果胶酸、protuberic acid、几丁质、多聚乙酰神经氨酸、金属卟啉、墨角藻聚糖、岩衣藻蛋白(ascophyllan)、角叉菜胶、果胶、刺槐豆胶、瓜尔豆胶、罗望子胶、刺云豆胶、阿拉伯胶、结冷胶等，其中优选从海草中得到的多糖类、琼脂、琼脂糖、琼脂胶、海带多糖、果聚糖、乳聚糖、戊聚糖、海藻酸、几丁质、金属卟啉、墨角藻聚糖、岩衣藻蛋白、角叉菜胶等，进一步优选琼脂、琼脂糖、琼脂胶。特别优选琼脂。
本发明中使用的琼脂，没有特别限定，例如，可以使用能从石花葵等海草中容易地得到的琼脂。另外，市售的琼脂通常含有20～30％的水分，本发明的含有多糖类的组合物使用琼脂时，可以直接使用市售的琼脂，也可以使用经物理或化学修饰的琼脂。作为上述琼脂，例如，可以举出伊那食品工业社制的UP-6、UP-16、UP-37、M-7、M-9、AX-30、AX-100、AX-200、BX-30、BX-100、BX-200、PS-5、PS-6、PS-7、PS-8等。用于本发明的琼脂可以单独使用各种等级的琼脂，也可以混合使用2种或2种以上。
本发明的含有多糖类的组合物中多糖类的含量没有特别限定。多糖类是琼脂的情况下，对琼脂的含量没有特别限定，优选0-0001重量％～1重量％。较优选的琼脂含量为0.001重量％～0.5重量％，进一步优选0.005重量％～0.1重量％。如果琼脂的含量低于0.0001重量％，则不能充分发挥琼脂对粘膜表层的稳定化作用，另外，如果超过1重量％，则含有琼脂的组合物的粘度增加，使在表面的扩展或浸透恶化，用于眼科的情况下，舒适感反而被破坏。
对本发明的含有多糖类的组合物所含多糖类的分子量没有特别限定。对琼脂的分子量没有特别的限定，优选重均分子量为1万～100万。较优选的重均分子量为2万～30万。琼脂的重均分子量如果超过100万，则难以使含有琼脂的组合物保持低粘度。需要说明的是，琼脂的重均分子量可以利用凝胶渗透色谱进行测定。
将本发明的含有多糖类的组合物利用离心分离器在25℃、40000×g的条件下离心分离1小时后得到的沉淀多糖类为少量的情况较优选，如果过多，则不仅不利于对粘膜表层的扩展或浸透，特别是作为滴眼剂时，使舒适感恶化。沉淀多糖类的量优选低于65重量％，进一步优选低于55重量％，最优选低于30重量％。
特别是用于眼科用途时，优选调整滴眼剂的粘度，使利用E型粘度计(25℃、滑动速度100s-1)测定的粘度为30mPas(＝30厘泊)或30mPas以下。较优选的滴眼剂的粘度为10mPas或10mPas以下。如果滴眼剂的粘度超过30mPas，则具有使舒适感变差的倾向。
本发明的含有多糖类的组合物，优选含有水性溶剂作为成分之一。所谓水性溶剂，是指以水为主要成分的液体状态的物质，对水以外的成分没有特别限定，水的含有率优选大于80重量％，较优选大于90重量％。
本发明的含有多糖类的组合物中使用琼脂的情况下，对琼脂的性状没有特别限定，只要利用离心分离器在25℃、40000×g的条件下离心分离1小时后，沉淀琼脂的量低于琼脂总含量的65重量％即可，可以为任意性状。例如，可以是琼脂完全溶解的状态，也可以是琼脂部分溶解的状态，另外，还可以是至少一部分琼脂作为琼脂颗粒分散的状态。所谓至少一部分琼脂作为琼脂颗粒分散的状态，具体而言是除溶解状态的琼脂以外，水中还分散有颗粒状的琼脂，颗粒状琼脂的粒径优选低于或等于100μm。较优选低于或等于20μm，进一步优选低于或等于10μm。琼脂的粒径如果超过100μm，则给滴眼剂的保存稳定性带来不良影响，另外，出现滴眼时有异物感等舒适感变差的表现。对微粒状琼脂的形态没有特别限定，例如，可以列举球状、椭圆状，此外还有不定形的形状。
本发明的含有多糖类的组合物如下进行制备将多糖类和水性溶剂加热至凝胶化温度或凝胶化温度以上，优选加热至凝胶化温度+20℃或凝胶化温度+20℃以上，使其处于透明·均匀的溶液状态，然后，施加应力，同时至少冷却至凝胶化温度-20℃或凝胶化温度-20℃以下，即可得到本发明的含有多糖类的组合物。从得到均匀的组合物方面考虑，该方法是最优选的。
本发明的含有琼脂的滴眼剂可以通过将琼脂溶解或分散在水中来进行制备，也可以通过加热含有琼脂的水溶液使之变成透明·均匀的状态，根据需要，施加应力、同时冷却或进行超声波照射等处理，降低含有琼脂的滴眼剂的粘度。
作为施加应力的方法，可以使用振动、搅拌、压缩、粉碎等任一种，由于是对液体施加切断力，所以最优选搅拌。可以利用以下机器进行搅拌磁力搅拌器、机械搅拌器、搅拌器、混合器、转子(rotor)、均化器。另外，冷却方法可以列举空气冷却、水冷却、冰冷却、溶剂冷却、风冷却等。理论上冷却至凝胶化温度或凝胶化温度以下即可，但从实用方面考虑，冷却至凝胶化温度-20℃或凝胶化温度-20℃以下，或者，由于本发明的含有多糖类的组合物通常在室温或室温以下进行使用，所以，冷却至20℃左右。冷却后，利用离心分离器在25℃、40000×g的条件下离心分离1小时，收集上清液，即得本发明的含有琼脂的组合物。另外，也可以通过用水性溶剂稀释冷却后得到的组合物，使其浓度满足0.0001重量％～1重量％而得到。
作为本发明优选的含有琼脂的滴眼剂的方案，例如可以举出配合了0.0001重量％～1重量％重均分子量为1万～100万的琼脂、粘度低于或等于30mPas的滴眼剂，较优选的方案为配合了0.001重量％～0.5重量％重均分子量为2万～30万的琼脂、粘度低于或等于10mPas的滴眼剂。
本发明的含有多糖类的组合物，特别是含有琼脂的组合物，可以适当配合等渗剂、缓冲剂、pH调节剂、可溶化剂、稳定化剂、保存剂等，制成滴眼剂、涂布剂等制剂。本发明的含有多糖类的组合物以及滴眼剂以稳定接触组织、特别是泪液层为目的，但也可以在不妨碍该目的的范围内配合药物。
作为上述药物，可以举出抗菌剂、抗炎剂、抗组胺剂、抗青光眼剂、抗过敏剂、免疫抑制剂、代谢拮抗剂等。
作为等渗剂，例如，可以举出甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇等。
作为缓冲剂，例如，可以举出磷酸、磷酸盐、柠檬酸、乙酸、ε-氨基己酸、氨基三醇等。
作为pH调节剂，例如，可以举出盐酸、柠檬酸、磷酸、乙酸、氢氧化钠、氢氧化钾、硼酸、硼砂、碳酸钠、碳酸氢钠等。
作为药物或其他的添加物为水难溶性等情况下添加的可溶化剂，例如，可以举出聚山梨醇酯80、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、聚乙二醇4000等。
作为稳定化剂，例如，可以举出乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠等。
作为保存剂，可以举出山梨酸、山梨酸钾、苯扎氯铵、苄索氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇等。也可以将上述保存剂组合使用。
将本发明的含有多糖类的组合物、特别是含有琼脂的组合物制剂化时，优选将pH设定为4.0～8.0，另外，渗透压比优选设定在1.0左右。
本发明组合物的优选方案之一是作为硬性或软性隐形眼镜的配戴液或保存液的用途，特别适用于因干眼症等而难以配戴的患者。
本发明的含有琼脂的滴眼剂的滴眼次数可以依据症状、年龄、剂型等适当选择，每日可以进行1次～数次滴眼。
如后述角膜表面不规则指数变化试验项中的详细说明，将本发明中的由含有琼脂的组合物形成的滴眼剂滴眼后，经时测定眼球表面的球面不规则性，发现本发明的含有琼脂的滴眼剂具有使眼球表面的泪液层长时间保持稳定的效果。另外，本发明的滴眼剂，在泪液分泌不足时，还具有作为人工泪液的作用。而且，本发明中的含有琼脂的组合物由于只需含有少量的琼脂就能发挥泪液的稳定化效果，所以在应用于眼科用途时，能使滴眼剂保持低粘度，带来良好的舒适感、湿润感的同时，安全性优异。另外，如果对琼脂和海藻糖(与琼脂同样地具有保水作用的混合物)的泪液稳定化效果进行比较，则可知琼脂不仅可以储存水，而且利用海藻糖没有的特异的性质稳定泪液。
即，发现琼脂本身具有泪液稳定化效果。为了发挥该泪液稳定化效果，需要将琼脂均匀地分散在粘膜表面。其机理虽然还不清楚，但推测如下。凝胶状琼脂是在琼脂分子链间形成氢键，边将水分子摄入其中，边形成螺旋结构，成为更高维的强固结构，通过离心即可沉淀。另外，在存在于水性溶剂中的琼脂分子中，含有未形成稳定的螺旋结构、而是进行水合的自由度高的琼脂分子，该琼脂分子即使离心，也不沉淀。如果在眼粘膜表面滴入含有处于该状态的琼脂分子的液体，则由于琼脂分子能在眼粘膜表面大范围地扩展，从而发挥泪液稳定化效果。即使滴入由相同量的琼脂组成的高维结构的凝胶，也由于对眼粘膜表层的接触面小，即使接触也不扩展，所以无法引起泪液稳定化。也可以对眼粘膜以外的粘膜进行相同的考察。
图1是表示球面不规则指数变化随时间的变化曲线图。
具体实施例方式
下面，利用实施例详细说明本发明，该实施例是用于更好地理解本发明，而不是将本发明的范围限定于此。
本试验使用角膜形状测定装置，测定滴入滴眼剂后的角膜表面的不规则度(泪液层的不规则度)，从而评价各受试滴眼剂的泪液稳定化作用。
(1)受试溶液的配制实施例1将作为等渗剂的浓甘油2.6g装入100ml烧瓶中，加入蒸馏水至100ml。向该溶液中加入0.1g琼脂(AX-30重均分子量约9万)，加热，在约100℃下使琼脂溶解后，边利用磁力搅拌器进行搅拌，边冷却至室温，得到存在轻微白色混浊的受试溶液1(粘度2.9mPas)。
实施例2使用0.01g琼脂(AX-30)代替0.1g琼脂(AX-30)，除此以外，与实施例1相同地进行操作，得到透明的受试溶液2(粘度1.1mPas)。
实施例3向100ml蒸馏水中加入0.5g琼脂(UP-6重均分子量约22万)，加热，在约100℃下使琼脂溶解后，边利用磁力搅拌器进行搅拌，边冷却至室温，得到白色混浊的琼脂溶液。取20ml上述得到的琼脂溶液，向其中加入2.6g浓甘油，加入蒸馏水至100ml，得白色混浊的受试溶液3(粘度1.5mPas)。
比较例1将作为等渗剂的浓甘油2.6g装入100ml烧瓶中，加入蒸馏水至100ml，得到透明的比较受试溶液1(粘度1.0mPas)。
比较例2将作为等渗剂的氯化钠0.9g装入100ml容量瓶中，加入1.0g海藻糖，搅拌溶解，得到透明的比较受试溶液2(粘度1.0mPas)。
比较例3向100ml蒸馏水中加入0.5g琼脂(AX-30)，加热，在约100℃下使琼脂溶解后，边利用均化器搅拌，边冷却至室温，得到白色混浊的琼脂溶液。在该琼脂溶液中加入2.6g浓甘油，得到白色混浊的比较受试溶液3(粘度约20mPas)。
比较例4向100ml蒸馏水中加入0.5g琼脂(UP-6)，加热，在约100℃下使琼脂溶解后，边利用磁力搅拌器搅拌边冷却至室温，得到白色混浊的琼脂溶液。在该琼脂溶液中加入2.6g浓甘油，得到白色混浊的比较受试溶液4(粘度约38.1mPas)。
(2)沉淀琼脂量的测定取利用上述配制方法得到的各受试溶液3ml，放入60℃的安全烘箱(safety oven)SPH-101(TABAI ESPEC社制)，放置2小时后，升温至120℃，处理2小时，完全除去水。在干燥器内冷却至25℃后，利用AE160(Mettler社制)测定沉淀物的重量，利用受试溶液的体积和从其中得到的沉淀琼脂重量计算10mL受试溶液中含有的琼脂总量。取各受试溶液10mL，利用反转·多转子(Invert·multipurpose)高速冷却离心机6930(KUBOTA社制，转子RA-120)在25℃、40000×g的条件下离心分离1小时，将得到的沉淀同样地进行60℃、2小时和120℃、2小时的加热处理，除去水分，冷却后测定沉淀琼脂重量。针对各受试溶液，计算沉淀琼脂量占琼脂总含量的比例。为除去甘油，在重量测定前，利用丙酮洗涤干燥物后进行干燥。
(3)给药方法以及测定方法在全身麻醉下，将利用上述配制方法得到的各受试溶液20μl滴入雄性日本白色家兔的眼睛，强行拨开眼睑，利用角膜测定装置(TOMEY社制、TMS-2N)测定0(刚滴眼后)、10、20以及30分钟后的角膜表面形状，计算球面不规则指数(角膜表面的泪液层的形状越不规则，球面不规则指数越大)以及球面不规则指数变化(各时间的球面不规指数减去刚滴眼后的球面不规则指数得到的值)。上述结果如表1所示，球面不规则指数变化随时间的变化如图1所示。需要说明的是，各受试溶液的球面不规则指数是4例或5例的平均值。
表1
(4)讨论由表1和图1可知，实施例1～3的含有琼脂的滴眼剂与不配合琼脂、只有基剂的比较例1相比，对泪液层具有非常优异的稳定化效果。另外，配合了具有保水作用的海藻糖的比较例2只显示出几乎与比较例1相同程度的泪液层的稳定化作用。与此相反，配合了琼脂的实施例1～3显示出显著的稳定化效果，从而确定了泪液层的稳定化作用是由于琼脂均匀分散在粘膜表面产生的琼脂所具有的药理作用，而不是基于保水作用。
产业上的可利用性本发明提供安全性优异、对哺乳类动物局部给药时能在粘膜组织上均匀分布的组合物。由此提高接触组织的稳定性，特别是在眼科领域中，能长时间稳定泪液层，并保持眼球表面的泪液层润滑。
权利要求
1.一种含有多糖类的组合物，该组合物以多糖类和水作为必须成分，其特征在于，利用离心分离器将该组合物在25℃、40000×g的条件下离心分离1小时后得到的沉淀多糖类量低于多糖类总含量的65重量％。
2.如权利要求1所述的含有多糖类的组合物，其中，所述沉淀多糖类量低于55重量％。
3.如权利要求1所述的含有多糖类的组合物，其中，所述沉淀多糖类量低于30重量％。
4.如权利要求1～3所述的含有多糖类的组合物，其中，所述多糖类的浓度为0.0001重量％～1重量％。
5.如权利要求1～3所述的含有多糖类的组合物，其中，所述多糖类的浓度为0.0002重量％～0.5重量％。
6.如权利要求1～5所述的含有多糖类的组合物，其特征在于，对哺乳类动物局部给药时，该组合物在粘膜上均匀分散。
7.如权利要求6所述的含有多糖类的组合物，其中，所述粘膜是眼粘膜。
8.如权利要求1～7所述的含有多糖类的组合物，其中，所述多糖类为琼脂。
9.含有多糖类的组合物的制造方法，该方法是将含有多糖类和水性介质的组合物加热到该多糖类的凝胶化温度或凝胶化温度以上进行溶解，边对该组合物施加切断力，边将其冷却至凝胶化温度或凝胶化温度以下，得到含有多糖类的组合物的制造方法，其特征在于，将得到的组合物利用离心分离器在25℃、40000×g的条件下离心分离1小时后得到的沉淀多糖类量低于多糖类总含量的65重量％。
10.含有多糖类的组合物的制造方法，所述含有多糖类的组合物是由如下方法制得的上清液组成的将含有多糖类和水性介质的组合物加热到该多糖类的凝胶化温度或凝胶化温度以上进行溶解，边对该组合物施加切断力，边将其冷却至凝胶化温度或凝胶化温度以下，然后利用离心分离器在25℃、40000×g的条件下离心分离1小时，得到上清液，其特征在于，将得到的组合物利用离心分离器在40000×g的条件下离心分离后得到的沉淀多糖类量低于多糖类总含量的65重量％。
11.如权利要求9或10所述的含有多糖类的组合物的制造方法，其中，所述沉淀多糖类量低于55重量％。
12.如权利要求9或10所述的含有多糖类的组合物的制造方法，其中，所述沉淀多糖类量低于30重量％。
13.如权利要求9～12所述的含有多糖类的组合物的制造方法，其中，离心分离得到的上清液中的多糖类浓度为0.0001重量％～1重量％。
14.如权利要求9～12所述的含有多糖类的组合物的制造方法，其中，离心分离得到的上清液中的多糖类浓度为0.0002重量％～0.5重量％。
15.含有多糖类的组合物的制造方法，该方法是将含有多糖类和水性介质的组合物加热到该多糖类的凝胶化温度或凝胶化温度以上进行溶解，边对该组合物施加切断力，边将其冷却至凝胶化温度或凝胶化温度以下，得到含有多糖类的组合物的制造方法，其特征在于，稀释得到的组合物至浓度为0.0001重量％～1重量％。
16.如权利要求9～15所述的含有多糖类的组合物的制造方法，其中，所述组合物是对哺乳类动物局部给药时能在粘膜组织上均匀分散的含有多糖类的组合物。
17.如权利要求16所述的含有多糖类的组合物的制造方法，其中，粘膜是眼粘膜。
18.如权利要求9～17所述的含有多糖类的组合物的制造方法，其中，所述多糖类是琼脂。
19.隐形眼镜用配戴液或保存剂，其中含有权利要求1～8所述的含有多糖类的组合物作为至少一种组成成分。
20.含有琼脂的滴眼剂，其特征在于，该滴眼剂能稳定眼球表面的泪液层。
21.含有琼脂的滴眼剂，该滴眼剂通过稳定眼球表面的泪液层来治疗或预防干眼症。
22.如权利要求20或21所述的含有琼脂的滴眼剂，该滴眼剂含有琼脂组合物，所述组合物以琼脂和水作为必须成分，其特征在于，利用离心分离器将该组合物在25℃、40000×g的条件下，离心分离1小时后得到的沉淀琼脂量低于琼脂总含量的65重量％，并且滴眼给药时在眼表面均匀分散。
23.如权利要求20～22所述的含有琼脂的滴眼剂，其中，琼脂的含量为0.0001重量％～1重量％。
24.如权利要求20～22所述的含有琼脂的滴眼剂，其中，琼脂的含量为0.001重量％～0.5重量％。
25.如权利要求20～22所述的含有琼脂的滴眼剂，其中，琼脂的重均分子量为1万～100万。
26.如权利要求20～22所述的含有琼脂的滴眼剂，其中，利用E型粘度计(25℃、滑动速度100s-1)测定时滴眼剂的粘度为30mPas或30mPas以下。
27.一种系统，通过滴入含有琼脂的滴眼剂来稳定眼球表面的泪液层。
全文摘要
本发明的课题是提供安全性优异，对哺乳类动物局部给药时，能在粘膜组织上均匀分散的组合物，同时还提供含有该组合物、能够稳定泪液层、并保持眼球表面的泪液层润滑的滴眼剂。本发明提供一种以多糖类、特别是琼脂和水作为必须成分的组合物，由含有琼脂的组合物组成的滴眼剂在角膜表面不规则指数变化试验中显示优异的泪液层稳定化作用，所述含有琼脂的组合物利用离心分离器以40000×g进行离心分离后的沉淀琼脂量低于琼脂总含量的65重量％。因此，本发明的含有琼脂的滴眼剂具有保持眼球表面的泪液层长时间稳定的效果，也可以作为人工泪液使用。
文档编号G02C13/00GK1878571SQ20048003302
公开日2006年12月13日 申请日期2004年11月10日 优先权日2003年11月10日
发明者杉原由起子, 木村章男, 中村雅胤, 棚桥一裕, 荒木美帆, 谷口孝 申请人:东丽株式会社