具有抗菌功能的可体液降解的医用金属材料及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种镁铜合金包含镁和铜，其中，铜的含量为≤3wt%，余量为镁。本发明提供的镁铜合金具有良好的生物相容性和满意的可降解性，生物安全性高，生物力学性能极佳，在骨内植入等医疗领域具有应用价值，尤其通过体内降解向周围组织不断的缓慢释放出具有抑菌作用的金属离子，可有效预防和治疗內植物周围感染，具有一定的成血管活性。
【专利说明】具有抗菌功能的可体液降解的医用金属材料及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种合金材料，尤其涉及一种可用作医用植入材料的具有抗菌功能的 可体液降解的医用金属材料及其应用。
【背景技术】
[0002] 医用金属材料W其优异的加工成形性能和耐腐蚀性能，成为骨科常用的内固定材 料，正得到广泛临床应用。然而目前医用金属材料如不镑钢、铁合金等均为生物惰性材料， 植入后作为异物长期留存在体内，会产生不同程度的组织反应。现在认为金属材料在体内 产生的磨损颗粒，不仅容易引发材料周围的炎性反应而造成相关疾病的发生，还可能通过 特定信号通路引起材料周围骨质吸收甚至骨溶解造成内植物松动，严重影响手术治疗效果 和预后。另外，金属材料的弹性模量往往远大于人骨的弹性模量而造成应力遮挡效应，影响 骨折愈合和患者的功能恢复。病愈后，骨折内固定等患者往往需经二次手术将金属内植物 取出，给患者带来了新的临床风险及额外的经济负担。
[0003] 为解决上述问题，就需要研制新型的可降解吸收植入物材料。现在的研究方向主 要集中在高分子聚合物和生物陶瓷材料，如聚轻基己酸，聚乳酸，轻基磯灰石，生物玻璃。但 该类材料初性较差，不能产生协调性形变，而且强度较低，往往无法在骨折端负重应力区提 供足够的支撑作用，因而其在临床的应用范围十分局限，往往只能作为非负重区的骨填充 修复材料。
[0004] 内植物周围感染仍然是骨科临床中极为棘手的问题。一旦发生内植物周围感染将 会造成手术失败和抗生素治疗期的延长，从而带来相关的药物副作用；而为了治疗局部感 染而进行的扩大性清创术将加重原本存在的骨缺损，给病人带来极大的痛苦和经济负担。 针对抗生素全身用药毒副作用大，感染局部治疗效果差的缺点，目前的研究主要集中在将 骨修复材料本身作为抗菌介质，将内植物材料植入骨缺损部位后，材料含有的抗菌成分将 通过材料界面或材料内部释放到骨周围组织，从而实现对内植物周围的局部抗感染治疗， 一方面减少了产生全身给药副作用的风险，另一方面增加了内植物界面和周围组织的局部 药物浓度，达到对内植物周围感染的有效治疗和预防。目前，针对此类抗菌材料主要有W下 两个研究方向：1) W多孔材料为载体负载抗生素，将材料作为载药缓释系统进行局部治疗， 但此类材料仍然无法解决不断增加的多种耐药致病菌对抗生素的耐受问题。2)在内植物材 料表面被覆含有抗菌金属离子的抗菌涂层，金属离子可W广谱抗菌，具有较好的抑菌作用， 但是抗菌涂层由于厚度较薄，降解速度快，作用时间较短，无法实现术后较长时间对感染的 预防和治疗，而且此类涂层与内植物材料界面的结合力往往不够，增加了涂层与内植物之 间发生断裂分层的隐患。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于克服上述不足，提供一种具有抗菌功能的可体液降解的医用金 属材料，所述医用金属材料为镇铜合金，该合金具有良好抗感染性能和一定的成骨成血管 性能。
[0006] 本发明的第一方面是提供一种镇铜合金，所述镇铜合金的组分包含镇和铜，其中， 铜的含量为《3wt%，余量为镇。
[0007] 优选地，所述铜的含量为《2wt%，更优选为0. 01-lwt%，更优选为0. 05-0. 75wt〇/〇， 更优选为 0. 1-0. 5wt〇/〇。
[0008] 优选地，所述镇铜合金的组分还包括微量元素，所述微量元素为稀±元素中的一 种或多种，和选自巧、铁、锋、餓、铅、锡、媒、银和铅中的一种或多种。
[0009] 优选地，所述微量元素的含量< 4wt%，更优选为0. 01-3. 99wt%，更优选为 0. 5-3. 2wt%，更优选为 0. 8-2. 2wt%，更优选为 1-1. 5wt〇/〇。
[0010] 其中，所述稀±元素可W为铜（La)、衫（Sm)、馆（Eu)、乱（Gd)、铺（Tb)、铜（Dy)、铁 (Ho)、巧（Er)、镑（Tm)、镜（孔）、钦（Nd)、错（Lu)、筑（Sc)和纪（Y)中的一种或多种。
[0011] 优选地，按镇铜合金的总量计，所述微量元素含有：
[0012] 稀±元素< 4wt%，更优选为0. 01-3. 99wt%，更优选为0. 01-3. 2wt%，更优选为 0. 01-2wt%，更优选为 0. 01-lwt〇/〇;
[0013] 巧 < 4wt%，更优选为 0. 01-3. 99wt%，更优选为 0. 1-3. 2wt%，更优选为 0. 1-2. 2wt〇/〇, 更优选为1-1. 5wt% ;
[0014] 铁< 4wt%，更优选为 0. 01-3. 99wt%，更优选为 0. 1-3. 2wt%，更优选为 0. 1-2. 2wt〇/〇, 更优选为1-1. 5wt% ;
[0015] 锋< 4wt%，更优选为 0. 01-3. 99wt%，更优选为 0. 1-3. 2wt%，更优选为 0. 1-2. 2wt〇/〇, 更优选为1-1. 5wt% ;
[0016] 餓 < 4wt%，更优选为 0. 01-3. 99wt%，更优选为 0. 1-3. 2wt%，更优选为 0. 1-2. 2wt〇/〇, 更优选为1-1. 5wt% ;
[0017] 铅 < 4wt%，更优选为 0. 01-3. 99wt%，更优选为 0. 1-3. 2wt%，更优选为 0. 1-2. 2wt〇/〇, 更优选为1-1. 5wt% ;
[0018] 锡 < 4wt%，更优选为 0. 01-3. 99wt%，更优选为 0. 1-3. 2wt%，更优选为 0. 1-2. 2wt〇/〇, 更优选为1-1. 5wt% ;
[0019] 媒< 4wt%，更优选为 0. 01-3. 99wt%，更优选为 0. 1-3. 2wt%，更优选为 0. 1-2. 2wt〇/〇 更优选为1-1. 5wt% ;
[0020] 银< 4wt%，更优选为0. 01-3. 99wt%，更优选为0. 1-3. 2wt%，更优选为 0. 1-2. 2wt% ；
[0021] 铅 < 4wt%，更优选为 0. 01-3. 99wt%，更优选为 0. 1-3. 2wt%，更优选为 0. 1-2. 2wt〇/〇, 更优选为 0. 5-1. 5wt〇/〇 ;
[0022] 且稀±元素、巧、铁、锋、餓、铅、锡、媒、铜和铅中至少有一种元素的含量不为0。
[0023] 本发明的第二个方面是提供一种医用可降解吸收的镇铜合金植入体，所述镇铜合 金植入体由本发明第一个方面中所述的镇铜合金制成。
[0024] 其中，所述镇铜合金植入体为支架、网状物、颗粒、微球、补片、骨棒、骨钉或骨板。 [00巧]其中，所述镇铜合金植入体可W为致密结构或多孔结构。
[0026] 优选地，所述镇铜合金植入体上涂覆负载抗生素的可降解高分子涂层和/或可降 解陶瓷涂层，来预防和治疗内植物周围感染，但应当理解的是，该不是必须的。
[0027] 其中，所述可降解高分子涂层的组成成分优选为聚轻基己酸、聚乳酸、心聚乳酸、 聚己酸内醋、聚轻基丙帰酸醋、聚对二氧杂环己焼丽、聚酸酢、聚麟膳、氨基酸类聚合物、聚 B-轻基下酸醋和轻基戊酸脂及其共聚物等中的一种或多种任意组合。
[0028] 其中，所述可降解陶瓷涂层的组成成分优选为轻基磯灰石、含餓轻基磯灰石、含娃 轻基磯灰石、B-磯酸H巧和磯酸氧四巧等的一种或多种任意组合。
[0029] 优选地，所述可降解高分子涂层厚度为0. 01-5mm，更优选为0. 05-4. 5mm，更优选 为0. 1 -4mm.更优选为0. 3-3. 2mm，更优选为0. 5-2mm。
[0030] 优选地，所述可降解陶瓷涂层的厚度为0. 01-5mm，更优选为0. 05-4. 5mm，更优选 为0. 1 -4mm.更优选为0. 3-3. 2mm，更优选为0. 5-2mm。
[0031] 本发明的第H个方面是提供一种第一个方面中所述的任意一种镇铜合金在制备 在人体或动物体环境下使用的植入材料中的应用。
[0032] 本发明第一个方面中所述的任意一种镇铜合金可应用于制备也血管介入治疗材 料或骨内植入材料。
[0033] 优选地，本发明第一个方面中所述的任意一种镇铜合金应用于制备骨科内植物材 料。
[0034] 本发明提供的镇铜合金具有良好的生物相容性和满意的可降解性，生物安全性 高，生物力学性能极佳，在骨内植入等医疗领域具有应用价值，尤其通过体内降解向周围组 织不断的缓慢释放出具有抑菌作用的金属离子，可有效预防和治疗内植物周围感染，具有 一定的成血管活性。
【具体实施方式】
[0035] 下面结合具体的实施例对本发明作进一步的描述，W更好地理解本发明。
[0036] 实施例1
[0037] 本实施例提供了一种医用可降解吸收的镇铜合金，所述镇铜合金包含镇、铜、微量 元素，所述微量元素为钦，按重量百分比计，所述镇铜合金含有铜《3wt% (例如0. 25wt%、 0. 5wt%、lwt%、2wt%、3wt%)，钦（Nd) 《Iwt% (例如 0. 05wt%、0. lwt%、0. 25wt%、0. 5wt〇/〇、 0. 75wt%或Iwt%)，余量为镇。
[00測 实施例2
[0039] 本实施例提供了一种医用可降解吸收的镇铜合金，所述镇铜合金包含镇、铜、微 量元素，所述微量元素为巧，按重量百分比计，主要含有铜《3wt% (例如0. 25wt%、0. 5wt〇/〇、 lwt%、2wt%、3wt%)，巧（Ca)《1. 5wt% (例如 0. 05wt%、0. lwt%、0. 5wt%、Iwt% 或 1. 2wt%)，余量 为镇。
[0040] 实施例3
[0041] 本实施例提供了一种医用可降解吸收的镇铜合金，所述镇铜合金包含镇、铜、微 量元素，所述微量元素为锋，按重量百分比计，主要含有铜《3wt% (例如0. 25wt%、0. 5wt〇/〇、 lwt%、2wt%、3wt%)，锋（Zn)《2wt% (例如 0. 25wt%、0. 5wt%、lwt%、l. 5wt% 或 2wt%)，余量为 镇。
[004引 实施例4
[0043] 本实施例提供了一种医用可降解吸收的镇铜合金，所述镇铜合金包含镇、铜、微 量元素，所述微量元素为餓，按重量百分比计，主要含有铜《3wt% (例如0. 25wt%、0. 5wt〇/〇、 lwt%、2wt%、3wt%)，餓（Sr)《1. 5wt% (例如 0. 05wt%、0. lwt%、0. 5wt%、Iwt% 或 1. 2wt%)，余量 为镇。
[0044] 实施例5
[0045] 本实施例提供了一种医用可降解吸收的镇铜合金，所述镇铜合金包含铜0. Iwt%、 锋1. 5wt%和余量镇，采用高纯度的原材料和高洁净度的烙炼技术来制造。
[0046] 经检测，本实施例提供的镇铜合金的抗拉强度190Mpa，延伸率20%。
[0047] 按照GB/T16886所述实验方法对本实施例提供提供的镇铜合金进行生物学评价。 实验结果表明，本实施例提供的镇铜合金对成骨细胞和骨髓间充值干细胞没有明显的细胞 毒性和凝血性，没有明显的致敏、刺激和遗传毒性。
[0048] 将本实施例提供的镇铜合金经热处理和形变加工进一步制成直径1. 5mm，长度 30mm的镇铜合金髓内钉。选择16只6月龄SD大鼠，左侧股骨裸处向股骨骨髓腔注入 0. Iml2xl07耐药金葡菌，随机分成A，B组，每组8只。A组将镇合金髓内钉植入左侧股骨骨 髓腔，B组将同样尺寸的纯铁髓内钉植入左侧股骨骨髓腔。术后定期观察X片，体温，体重， 血清学检查，8周后大鼠处死观察髓内钉周围组织细菌培养。术后2, 4, 6, 8周B组体温高于 A组，且有统计学意义。血清学检查发现白细胞计数B组高于A组，有统计学意义。X片观 察发现A组无大鼠有骨髓炎表现，B组7只大鼠有骨髓炎表现。8周时髓内钉周围组织细菌 培养发现A组细菌培养（-)，B组细菌培养（+ )。术后2、4、6、8周，本发明提供的镇铜合金材 料分别降解 5%、10%、20%、25〇/〇。
[004引 实施例6
[0050] 本实施例提供了一种医用可降解吸收的镇铜合金，所述镇铜合金包含铜0. 2wt%、 钦0. 5wt%和余量镇，采用高纯度的原材料和高洁净度的烙炼技术来制造。
[0051] 经检测，本实施例提供的镇铜合金的抗拉强度200Mpa，延伸率16%。
[0052] 按照GB/T16886所述实验方法进行生物学评价。实验结果表明，本实施例材料对 成骨细胞和骨髓间充值干细胞没有明显的细胞毒性和凝血性，没有明显的致敏、刺激和遗 传毒性。
[0053] 将本实施例提供的镇铜合金经热处理和形变加工进一步制成直径1. 8mm，长度 40mm的镇铜合金髓内钉。选40只SD雌鼠卵巢去势制造骨质疏松模型，造模成功后制造 右侧股骨开放性骨折。随机分成两组；分别予W直径1. 8mm，长度40mm的Ti-6A^4V合金 (Ti-6A^4V组)和Mg-Cu-Nd合金髓内钉（Mg-Cu-Nd组)固定。在治疗后分批处死实验大鼠， 取出右侧股骨标本进行观察，观察指标有A ;6周时H组骨性愈合率对比；B ;4周、8周时苦 味酸品红染色，8周时巧黄绿素-四环素英光染色骨形态计量学指标；C ;Micr〇-CT骨H维 形态指标。观察发现Mg-化组在6周的骨性愈合率均高于Ti-6A^4V组。相比Ti-6A1-4V 组，骨形态计量学显示Mg-化组的骨形成更为活跃，破骨细胞数量减少，骨吸收水平较低， 软骨性骨麻向骨性骨麻的转化更明显，更多的骨小梁进入改建期，骨矿化沉积率明显降低。 Micro-CT检验数据结果显示，Mg-化组的骨密度、骨小梁体积、骨组织体积、骨体积分数、平 均骨小梁厚度、平均骨小梁数目均高于Ti-6A1-4V组。术后2、4、6、8周，本发明提供的镇铜 合金材料分别降解15%、25%、37%、50〇/〇。
[0054] 实施例 7-27
[0055] 实施例7-27提供的镇合金的组分如表1所示。
[0056] 表1实施例7-26提供的镇合金
[0057]
【权利要求】
1. 一种镁铜合金，其特征在于，所述镁铜合金的组分包含镁和铜，其中，铜的含量为 < 3wt%，余量为镁。
2. 根据权利要求1所述的镁铜合金，其特征在于，铜的含量为< 2wt%。
3. 根据权利要求1所述的镁铜合金，其特征在于，所述镁铜合金的组分还包括微量元 素，所述微量元素为稀土元素中的一种或多种，和选自钙、铁、锌、锶、锆、锡、镍、银和铝中的 一种或多种。
4. 根据权利要求3所述的镁铜合金，其特征在于，所述微量元素的含量< 4wt%。
5. 根据权利要求4所述的镁铜合金，其特征在于，所述微量元素中的每种元素含量 < 4wt%。
6. 根据权利要求5所述的镁铜合金，其特征在于，所述微量元素中的每种元素含量 < 1. 5wt%。
7. -种医用可降解吸收的镁铜合金植入体，其特征在于，所述镁铜合金植入体由权利 要求1-6所述的镁铜合金制成。
8. 根据权利要求5所述的镁铜合金植入体，其特征在于，所述镁合金植入体为支架、网 状物、补片、颗粒、微球、骨棒、骨钉或骨板。
9. 一种权利要求1所述镁铜合金在制备骨科内植物材料中的应用。
【文档编号】C22C23/00GK104513922SQ201310454404
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2013年9月27日 优先权日:2013年9月27日
【发明者】曲新华, 戴尅戎, 李扬 申请人:上海交通大学医学院附属第九人民医院