锰的六氰金属络合物结晶纳米粒子及其核磁共振造影剂的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种分子式为AxMny [M(CN)6]Z.(Η20)η,其中 A = Li,Na,K,NH4,或 Tl ；M = Cr, Mn, Fe, Co 或 Ru ;x = 0-2 ；y = 1-4 ；z = 1-4 ;和 η = 0,1-20 化合物结晶纳米粒子及其核磁共振造影剂用途，该化合物结晶纳米粒子可以用作核磁共振造影剂原料药。
【背景技术】
[0002]本发明涉及一种分子式为AxMny [M(CN)6]z.(Η20)η,其中 A = Li,Na,K,NH4,或 Tl ；M = Cr, Mn, Fe, Co 或 Ru ;x = 0-2 ；y = 1-4 ；z = 1-4 ;和 η = 0,1-20 化合物结晶纳米粒子及其核磁共振造影剂用途，该化合物结晶纳米粒子可以用作核磁共振造影剂原料药。
【发明内容】
[0003]本发明涉及一种分子式为AxMny[M(CN)6]z.(H2O)n,其中 A = Li ,Na，K，NH4，或 Tl ；M = Cr, Mn, Fe, Co 或 Ru ;x = 0-2 ；y = 1-4 ；z = 1-4 ;和 η = 0,1-20 化合物结晶纳米粒子及其核磁共振造影剂用途，该化合物结晶纳米粒子可以用作核磁共振造影剂原料药。
[0004]1、分子式为 AxMny[M(CN)6]z.(Η20)η，其中 A = Li, Na, K, NH4,或 Tl ；M = Cr, Mn,Fe, Co或Ru ;x = 0-2 ；y = 1-4 ；z = 1-4 ;和η = 0,1-20化合物结晶的制备,主要包括以下步骤:
[0005]以六氰金属络合离子[M(CN)6]n (Μ = Cr,Mn,Fe, Co或Ru,η = 2-3)与二价猛离子Mn2+通过混合反应，得到分子式为AxMny [M(CN) J z.(H2O)n，其中A = Li，Na, K，NH4,或Tl ；M = Cr, Mn, Fe, Co 或 Ru ;x = 0-2 ；y = 1-4 ；z = 1-4 ;和 η = 0,1-20 化合物的结晶。
[0006]其中六氰金属络合离子[M(CN)Jn (M = Cr，Mn，Fe，Co或Ru，η = 2-3)，溶解在0.1% -20% (重量)的柠檬酸水溶液中称为Al、溶解在0.1% -20% (重量)酒石酸水溶液中称为Α2、溶解于乳酸:水的体积比1: 1-20的乳酸水溶液中称为A3 ；
[0007]其中二价锰离子Mn'溶解在0.1 % -20% (重量)的柠檬酸水溶液中称为B1、溶解在0.1% -20% (重量)酒石酸水溶液中称为Β2、溶解于乳酸:水的体积比1: 1-20的乳酸水溶液中称为Β3 ；
[0008]将Al倒入BI中得Cl，或将Al倒入Β2中得C2，或将Al倒入Β3中得C3 ；
[0009]将Α2倒入BI中得DI，或将Α2倒入Β2中得D2，或将Α2倒入Β3中得D3 ;
[0010]将A3倒入BI中得Ε1，或将A3倒入Β2中得Ε1，或将A3倒入Β3中得Ε3。
[0011]上述混合方式得到C 1、C2、C3、D1、D2、D3、E1、E2、E3结晶，其分子式为AxMny [M(CN)6] z.(H2O)η,其中 A = Li, Na, K, NH4,或 Tl ;Μ = Cr, Mn, Fe, Co 或 Ru ；χ = 0-2 ；y = 1-4 ；z = 1-4 ;和η = 0,1-20,结晶颗粒粒径在0.2-120微米之间，其中一种结晶的粉末X射线衍射图见图1，另一种种结晶的粉末X射线衍射图见图2。
[0012]2、分子式为 AxMny[M(CN)6]ζ.(Η20)η，其中 A = Li, Na, K, NH4,或 Tl ；Μ = Cr, Mn,Fe, Co或Ru ;χ = 0-2 ；y = 1-4 ；z = 1-4 ;和η = 0,1-20化合物结晶纳米粒子的制备主要包括以下步骤:
[0013]将分子式为AxMny [M(CN)Jz.(H2O)n，其中 A = Li, Na, K, NH4,或 Tl ；M = Cr, Mn,Fe, Co或Ru ;x = 0-2 ；y = 1-4 ；z = 1-4 ;和η = 0,1-20化合物结晶溶蚀在配方为甘露醇、葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮、烟酸、依地酸二钠、半胱氨酸的水溶液中；或溶蚀在配方为甘露醇、葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮、烟酸、依地酸二钠的水溶液中；或溶蚀在配方为甘露醇、葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮、烟酸、半胱氨酸的水溶液中；或溶蚀在配方为甘露醇、葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮、依地酸二钠、半胱氨酸的水溶液中；或溶蚀在配方为甘露醇、葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮、烟酸的水溶液中；或溶蚀在配方为甘露醇、葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮、依地酸二钠的水溶液中；或溶蚀在配方为甘露醇、葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮、半胱氨酸的水溶液中；或溶蚀在配方为甘露醇、葡甲胺、聚乙烯吡咯烷酮的水溶液中；或溶蚀在配方为甘露醇、葡甲胺、烟酸、依地酸二钠、半胱氨酸的水溶液中，搅拌至溶液透明后，再加入聚乙烯吡咯烷酮后继续搅拌至溶液透明；或溶蚀在配方为甘露醇、葡甲胺、烟酸、依地酸二钠、的水溶液中，搅拌至溶液透明后，再加入聚乙烯吡咯烷酮后继续搅拌至溶液透明；或溶蚀在配方为甘露醇、葡甲胺、烟酸、半胱氨酸的水溶液中，搅拌至溶液透明后，再加入聚乙烯吡咯烷酮后继续搅拌至溶液透明；或溶蚀在配方为甘露醇、葡甲胺、依地酸二钠、半胱氨酸的水溶液中，搅拌至溶液透明后，再加入聚乙烯吡咯烷酮后继续搅拌至溶液透明；或溶蚀在配方为甘露醇、葡甲胺、烟酸的水溶液中，搅拌至溶液透明后，再加入聚乙烯吡咯烷酮后继续搅拌至溶液透明；或溶蚀在配方为甘露醇、葡甲胺、依地酸二钠的水溶液中，搅拌至溶液透明后，再加入聚乙烯吡咯烷酮后继续搅拌至溶液透明；或溶蚀在配方为甘露醇、葡甲胺、半胱氨酸的水溶液中，搅拌至溶液透明后，再加入聚乙烯吡咯烷酮后继续搅拌至溶液透明；上述过程中，聚乙烯吡咯烷酮可用壳聚糖替代，或可用右旋糖酐替代，或可用羧基右旋糖酐替代，或可用葡聚糖替代，或可用羧甲基葡聚糖替代，或可用聚乙二醇替代，各成分用量为甘露醇为2-20% (重量)，葡甲胺为2%-20% (重量)，烟酸为0.01-5.0% (重量)，依地酸二钠为0.01-5.0%(重量)，半胱氨酸为0.01%-5.0% (重量)，聚乙烯吡咯烷酮为2%-20% (重量)，壳聚糖为1.0% -15% (重量)，右旋糖酐为1.0% -15% (重量)，羧基右旋糖酐为1.0% -15%(重量)，葡聚糖为1.0%-15% (重量)，羧甲基葡聚糖为1.0%-15% (重量)，聚乙二醇为1.0 % -20 % (重量)，上述过程中，各成分全部溶解或溶蚀后继续搅拌0.5-36小时，形成稳定透明的分子式为 AxMny [M(CN) Jz.(H2O)n，其中 A = Li，Na，K，NH4,或 Tl ；M = Cr, Mn，Fe, Co或Ru ;x = 0-2 ；y = 1-4 ；z = 1-4 ;和η = 0,1-20化合物结晶的纳米粒子及其纳米粒子溶液，其中纳米粒子在PH在7.6-12.6之间稳定,纳米粒子大小在0.lnm-200nm之间，纳米粒子溶液二价锰离子含量在0.l-400mM之间。
[0014]3、分子式为 AxMny[M(CN)6]ζ.(Η20)η，其中 A = Li, Na, K, NH4,或 Tl ；M = Cr, Mn,Fe, Co或Ru ;x = 0-2 ；y = 1-4 ；z = 1-4 ;和η = 0,1-20化合物结晶纳米粒子溶液,其核磁共振磁豫率测试结果为rl = 2-80。其中一种结晶的纳米粒子溶液磁豫率rl = 3.7169，见图4 ;核磁共振Tl加权成像成像结果，见图5。
[0015]4、分子式为 AxMny[M(CN)6]ζ.(Η20)η，其中 A = Li, Na, K, NH4,或 Tl ；M = Cr, Mn,Fe, Co或Ru ;x = 0-2 ；y = 1-4 ；z = 1-4 ;和η = 0,1-20的化合物结晶的纳米粒子造影剂的制备主要包括以下步骤:
[0016]将所制备的分子式为分子式为AxMny [M(CN)6]ζ.(H2O)n，其中A = Li，Na, K，NH4,或 Tl ;M = Cr, Mn, Fe, Co 或 Ru ;x = 0-2 ；y = 1-4 ；z = 1-4 ;和 η = 0,1-20 的化合物结晶的纳米粒子溶液配制成含锰2-50mM的浓度，经过0.22 μ m微孔滤膜无菌过滤，无菌分装到西林瓶中，即制得液态铁氰化锰钾结晶纳米核磁共振造影剂，可供静脉注射使用；
[0017]将所制备的分子式为分子式为AxMny [M(CN)6]ζ.(H2O)n，其中A = Li，Na, K，NH4,或 Tl ;M = Cr, Mn, Fe, Co 或 Ru ;x = 0-2 ；y = 1-4 ；z = 1-4 ;和 η = 0,1-20 的化合物结晶的纳米粒子溶液配制成含锰2-50mM的浓度，经过0.22 μ m微孔滤膜无菌过滤，所得滤液按无菌喷雾冷冻真空干燥或真空冷冻干燥方法处理，得到干粉，无菌分装到西林瓶中，即制得固态铁氰化锰钾结晶纳米核磁共振造影剂，使用前用注射用水或注射用生理盐水稀释，配成含锰2-50mM的浓度,可供静脉注射使用。
[0018]5、分子式为分子式为 AxMny[M(CN)6]z.(Η20)η，其中 A = Li，Na，K，NH4，或 Tl ；M =Cr, Mn, Fe, Co 或 Ru ;x = 0-2 ；y = 1-4 ；z = 1-4 ;和 η = 0,1-20 的化合物结晶的纳米粒子核磁