专利名称：用于治疗老年痴呆症的他克林衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一系列他克林(Tacrine)衍生物的合成和这些他克林衍生物在制备用于治疗老年痴呆症药物方面的应用。
老年痴呆症是一种危险并可以对人的生命，特别是老人，构成威胁的疾病。人口统计资料显示，老年人口在总人口中的百分比正在逐年增加。因此，老年痴呆症的威胁愈来愈大。虽然目前尚无能真正治愈此病的药物，但市面上已有几种用于治疗老年痴呆症的药物，如他克林(Parke-Davis)、阿瑞斯普特(Aricept)(Pfizer-Eisai)，以及艾克斯隆(Excelon)(Novartis)。
他克林(四氢氨基吖啶或THA，如
图1中的1a所示)具有抑制乙酰基胆碱酯酶(AChE)的作用。美国食品和药物管理局(FDA)近年已批准他克林用于治疗老年痴呆症。此药物已由Parke-Davis以Cognex的商品名销售(Crimson，M.L.Ann.Pharmacother.1994，28，744-751)。然而，由于他克林对中枢神经系统(CNS)的许多作用和其严重的毒性，众人对于他克林的某些缺点仍然存在着相当大的争议(Watkins，P.B.等，J.Am.Med.Assoc.，1994，271，992-998)。
因此，设计和研发一种比他克林更具选择性的AChE抑制剂是非常重要的。最近他克林的主要代谢物之一，他克林-1-醇(维纳克林)被用于老年痴呆症的临床试验(Puri，S.K.等，J.Clin.Pharmacol.1990，30，948-955)。另外还有一系列取代的他克林-1-醇被研发出来并发现其具有比他克林更有效的抗-AchE活性(Shutske，G.M.等，J.Med.Chem.，1989，32，1805-1813)。曾有报告指出，6-氯代-他克林-1-醇的药效比他克林几乎强30倍，而6-氟代-他克林-1-醇的药效只略强于他克林。另一报告指出，6-氯代-他克林(图1中的1b)对AChE展现出比他克林更强的结合强度(Wlodek，S.T.等，Biopolymers，1996，38，109-117)。除上述的他克林单体衍生物外，Pang及其同事发现了一系列的双-他克林可作为高药效和高选择性的AChE抑制剂(Pang，Y.P.等，J.Biol.Chem.，1996，271，23646-23649)。这些双-他克林在抑制大鼠AChE的选择性方面可以比他克林高达10，000倍，在药效上则比他克林要强1，000倍。
所有这些研究均显示，可以对他克林的选择性和其药效进行改进。在上述发现的基础上，我们发明了用于治疗老年痴呆症的一系列新颖的他克林衍生物。
本发明公开了用于治疗老年痴呆症的一系列他克林衍生物，其实例包括氯-取代的双-他克林和氯-取代的他克林衍生物。基于上述参考资料，这些他克林衍生物在治疗老年痴呆症方面具有非常好的潜力。就我们所知，上述参考资料中没有一个公开了与本发明揭示的他克林衍生物相同的他克林衍生物他克林(1a)(四氢氨基吖啶或THA)具有抑制乙酰基胆碱酯酶(AChE)的作用。几年前美国食品和药物管理局(FDA)准许将其用于治疗老年痴呆症。然而，已经有报告指出，他克林具有一系列副作用，使用他克林治疗时需要对病人进行细心地监测。
为了降低他克林的副作用或增加其疗效，目前已合成了许多他克林衍生物。最值得注意的例子包括6-氯代他克林(图1中的1b)，其对AChE的结合力比他克林更强(Wlodek，S.T.等，Biopolymers 1996，38，109-117)。最近，一系列的双-他克林被证明对抑制AChE有相当高的药效和选择性(图1中2a和2b；Pang，Y.P.等，J.Biol.Chem.，1996，271，23646-23649)这些类似物对大鼠的AChE具有比他克林高达10，000倍的选择性和高达1，000倍的药效。
本发明公开了一系列设计合理并与现有技术不同的氯取代的双-他克林，例如氯取代于双-他克林基部分的第六位置上(如反应式Ⅰ所示)。基于发明背景中的供参考的结果和报告，本发明公开的他克林的取代的双-他克林衍生物对AChE是高药效和高选择性的。 反应式Ⅰ根据已发表的报告，6-氯代-9-烷基氨基-四氢吖啶的大多数烷基衍生物可通过6，9-二氯四氢吖啶(3b)与适当的胺类反应而制得(Sargent，L.J.和Small，L.J.Org.Chem.1947，12，571-576)。因此，如反应式Ⅰ所示，我们使用一种优化的改进方法来有效地制备了一系列双-氯代他克林衍生物。在苯酚和催化量碘化钠(NaI)存在下，将3b(或3c)与一系列1，n-二氨基烷烃(4a-i，0.5当量)的混合物在180℃下加热2小时，得到产物1，n-双-氯代他克林基烷烃(5a-i或6a-i)，该产物经硅胶色谱纯化后的产率为36-56％。在类似条件下，3a-c同4k直接反应获得7a-c(如反应式Ⅱ所示)。在类似条件下，3b-c和色胺直接反应制备出产物N-[2-(3-吲哚基)乙基]-6-氯代他克林(8a-C)，其产率为65％(如反应式Ⅲ所示)。 反应式Ⅲ本发明同时还公开了另一些类型的双-他克林衍生物，其合成反应如反应式Ⅳ所示。在反应中，于苯酚及碘化钠存在下，在100℃让化合物3a-c与4a-i起反应，首先形成氨基烷基-他克林(9a-i、10a-i或11a-i)。然后，在苯酚及碘化钠存在下该氨基烷基-他克林与3a-c于180℃反应生成杂-双-他克林(12a-i、13a-i、14a-i)，在该杂-双-他克林的两个杂环上的取代基是不同的。 反应式Ⅳ图1为他可林衍生物的化学结构式。
实施例除特别指明外，以下实施例中所有试剂都是商业品，且是可直接使用。熔点是在一台Thomas Hoover毛细管熔点测定仪上于开口毛细管中测量的，该熔点测定仪并未加以校正；NMR光谱是在Varian Gemini核磁共振仪上测得的，其是300 MHz下的1H谱和75 MHz下的13C谱，化学位移为δ值，偶合常数(J)按Hz测量；元素分析则以一台Perkin-Elmer240 EA分析仪来测量的；旋光是用Perkin-Elmer 241自动偏振计来记录的；色谱法参照在硅胶(硅胶60，230-400目ASTM，E.Merck)上的闪蒸色谱法(flash chromatography)；反应产物则通过紫外一萤光(254nm)来观测。
实施例1 6，9-二氯代-1，2，3，4-四氢吖啶(3b)在冰浴中将20ml氯氧化磷小心加入到4-氯代邻氨基苯甲酸(8.58克，50.00mmol)和环己酮(5.18ml，50.00mmol)的混合物中。将产生的混合物在回流条件下加热2小时。在室温下冷却和浓缩该混合物，然后用氯仿(CHCl3)稀释。将生成的混合物倒入碎冰和碳酸钾(K2CO3)水溶液的混合物中，将有机层用饱和盐水洗过后，用无水K2CO3干燥并在真空中浓缩得到12.6克(99％)的黄色固体。将一小部分固体用丙酮重结晶并进行性能表征熔点85-87℃(文献数据86.5-87℃)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.88(s，1H，Ar-H)，8.27(dd，J=7.1，1.4Hz，1H，Ar-H)，7.74(dd，J=7.1，1.9Hz，1H，Ar-H)，3.64(s br，2H，CH2)，3.09(s br，2H，CH2)，2.02(s br，4H，CH2CH2)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ159.1，150.9，141.4，138.2，131.7，131.5，126.4，121.6，30.0，27.5，21.9，21.1；EIMS255(M+4+，13)，253(M+2+，66)，251(M+，100)，218(M-HCl+2+，20)，216(M-HCl+，60)，HR-EIMSC13H11NCl2[M+]的计算值为251.0272，测定值为251.0277。
实施例2 6-氯代-9-氟代-1，2，3，4-四氢吖啶(3c)在冰浴中将10ml氯氧化磷小心地加入到4-氟代邻氨基苯甲酸(3.00克，19.6mmol)和环己酮(2.05ml，19.6mmol)的混合物中加热回流2小时。然后，将混合物在室温下冷却浓缩，再用CHCl3稀释。将得到的混合物倒入碎冰和K2CO3水溶液的混合物中。取其有机层并用饱和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥后，并在真空中浓缩得到2.35克(54％)的棕色固体。将一小部分固体用丙酮重结晶并进行性能表征熔点68-70℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(dd，J=9.3，6.0Hz，1H，Ar-H)，7.57(dd，J=9.1，2.5Hz，1H，Ar-H)，7.29-7.26(m，1H，Ar-H)，3.06(s br，2H，CH2)，2.96(s br，2H，CH2)，1.92(t，J=3.3Hz，4H，CH2CH2)。
实施例3 合成5a-i和6a-i的通用方法在油浴中于180℃下将6，9-二卤代-1，2，3，4-四氢吖啶(3b或3c，1.0当量)，1，n-二氨基烷烃(0.5当量)，苯酚(2.0当量)，和碘化钠(0.025当量)的混合物加热1.5-3.5小时。然后将反应混合物冷却到室温，用醋酸乙酯(EtOAc)稀释后加入10％KOH溶液使其成碱性。将有机层用水及盐水洗涤，再用MgSO4干燥，然后在真空中浓缩除去溶剂。得到的剩余物通过闪蒸色谱提纯(以CH2Cl2至CH2Cl2∶MeOH=10∶1作为洗脱剂)，以得到适量产率的双-他克林。
例41，2-双-(6-氯代)他克林基-乙烷(5a)根据实施例3所描述的通用方法，将3b(0.75克，2.99mmol)和1，2-二氨基乙烷(0.11ml，1.50mmol)缩合反应1.5小时，再用闪蒸色谱(洗脱剂为CHCl2至CH2Cl2∶MeOH=10∶1)纯化之后，得到0.41克(56％)的琥珀色固体熔点97-99℃；Rf0.31(CH2Cl2/MeOH/NH4OH=10∶1∶1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(s，2H，Ar-H)，7.82(d，J=8.0Hz，2H)，7.27(t，J=8.0 Hz，2H)，3.75(s br，4H，CH2CH2)，3.02(t，J=5.2Hz，4H，2CH2)，2.56(t，J=5.7Hz，4H，2CH2)，1.95-1.70(m，8H，2CH2CH2)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)160.5，150.6，148.4，134.9，128.2，125.5，124.4，119.2，117.9，50.4，34.4，25.2，23.3，23.1；FABMS(介质为NBA)m/z[M+H]+为491.2；HR-FABMSC28H29N4Cl2[M+H]+的计算值为491.1733，测定值为491.1751。
实施例5 1，4-双-(6-氯代)他克林基-丁烷(5c)
根据实施例3所描述的通用方法，将3b(0.75克，2.99mmol，1.0当量)和1，4-二氨基丁烷(0.15克，1.50mmol)加热缩合反应2.5小时，再用闪蒸色谱(洗脱剂为CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH=10∶1)提纯之后，得到0.28克(54％)的深黄色固体5c熔点89-91℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(s，2H，Ar-H)，7.83(d，J=9.1Hz，2H，Ar-H)，7.26(d，J=9.0Hz，2H，Ar-H)，3.48(t，J=5.3Hz，4H，2N-CH2)，3.02(t，J=5.2Hz，4H，2CH2)，2.62(t，J=5.9Hz，4H，2CH2)，1.90-1.82(m，4H，CH2CH2)，1.80-1.70(s br，4H，CH2CH2)；FABMS(介质为NBA)m/z[M+H]+为519.1；HR-FABMSC30H33N4Cl2[M+H]+的计算值为519.2186，测定值为519.2124。
实施例6 1，7-双-(6-氯代)他克林基-庚烷(5f)根据实施例3所描述的通用方法，将3b(0.75克，2.99mmol)和1，7-二氨基庚烷(0.20克，1.50mmol)加热缩合反应2.5小时，再用闪蒸色谱(洗脱剂为CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH=10∶1)纯化之后得0.47克(56％)的琥珀色油状物5f。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.92(s，1H，Ar-H)，7.89(s，1H，Ar-H)，7.27-7.16(m，2H，Ar-H)，6.90-6.84(m，2H，Ar-H)，3.53(t，J=7.1Hz，4H，2N-CH2)，3.01(s br，4H，2CH2)，2.64(s br，4H，2CH2)，1.88(s br，8H，2CH2CH2)，1.67-1.63(m，6H，CH2CH2CH2)，1.40-1.20(m，4H，CH2CH2)；FABMS(介质为NBA)m/z[M+H]+为561.2，HR-FABMSC33H39N4Cl2[M+H]+的计算值为561.2555，测定值为561.2541。
实施例7 1，7-双-(6-氟代)他克林基-庚烷(6f)根据实施例3所描述的通用方法，将3c(0.5克，2.13mmol)和1，7-二氨基庚烷(0.15克，1.10mmol)缩合反应1.5小时，再用闪蒸色谱纯化(以CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH(10∶1)至CH2Cl2/MeOH/NH4OH(90∶5∶5)作为洗脱剂)，获得0.14克(24％)的琥珀色固体6f1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(dd，J=9.6，6.2Hz，2H，Ar-H)，7.58(dd，J=9.9，2.2Hz，2H，Ar-H)，7.10(td，J=8.0，2.4Hz，2H，Ar-H)，3.53(t，J=7.1Hz，4H，2N-CH2)，3.05(s br，4H，2CH2)，2.66(s br，4H，2CH2)，1.90(t，J=3.1Hz，8H，2CH2CH2)，1.80-1.60(m，4H，CH2CH2)，1.50-1.20(m，6H，CH2CH2CH2)；FABMS(介质为NBA)m/z[M+H]+为529.2；HR-FABMSC33H39N4F2[M+H]+的计算值为529.3145，测定值为529.3161。
实施例8 1，8-双-(6-氯代)他克林基-辛烷(5g)按照通用的方法，将3b(0.75克，2.99mmol)和1，8-二氨基辛烷(0.19克，1.50mmol)在加热下缩合反应2小时，再用闪蒸色谱纯化(以CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH=10∶1作为洗脱剂)，制得0.40克(46％)的琥珀色油状物5g。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.86-7.89(m，2H，Ar-H)，7.24-7.21(m，2H，Ar-H)，6.91-6.74(m，2H，Ar-H)，4.01(s br，1H，NH)，3.50-3.45(t，J=7.1Hz，4H，2N-CH2)，3.10(s br，4H，2CH2)，2.63(s br，4H，2CH2)，1.89(s br，8H，2CH2CH2)，1.64-1.50(m，4H，CH2CH2)，1.43-1.20(m，8H，2CH2CH2)；FABMS(介质为NBA)m/z[M+H]+为575.2；HR-FABMSC34H41N4Cl2[M+H]+的计算值为575.2712，测定值为575.2691。
实施例9 1，8-双-(6-氟代)他克林基-辛烷(6g)按照通用方法，将3c(0.4克，1.70mmol)和1，8-二氨基辛烷(0.13克，0.90mmol)缩合反应1.5小时，再用闪蒸色谱纯化(以CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH(10∶1)至CH2Cl2/MeOH/NH4OH(90∶5∶5)作为洗脱剂)，制得0.15克(32％)的琥珀色固体6g1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.97(dd，J=9.1，6.1Hz，2H，Ar-H)，7.55(dd，J=10.4，2.5Hz，2H，Ar-H)，7.09(td，J=7.3，2.5Hz，2H，Ar-H)，3.50(t，J=6.9Hz，4H，2N-CH2)，3.02(s br，4H，2CH2)，2.65(s br，4H，2CH2)，1.89(t，J=3.0Hz，8H，2CH2CH2)，1.65(t，J=6.9Hz，4H，CH2CH2)，1.50-1.20(m，8H，CH2CH2CH2)；FABMS(介质为NBA)m/z[M+H]+为543.2；HR-FABMSC34H41N4F2[M+H]+的计算值为543.3302，测定值543.3310。
实施例10 1，10-双-(6-氯代)他克林基-癸烷(5i)按照通用方法，将3(0.75克，2.99mmol)和1，10-二氨基癸烷(0.26克，1.50mmol)加热缩合反应2小时，再用闪蒸色谱纯化(以CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH=10∶1作为洗脱剂)，制得0.38克(42％)的琥珀色油状物5i。1H NMR(300MHz，CDCl3)8.00-7.86(m，4H，Ar-H)，7.23-7.20(m，2H，Ar-H)，3.46(s br，4H，2N-CH2)，3.00(s br，4H，2CH2)，2.63(s br，4H，2CH2)，1.88(s br，8H，2CH2CH2)，1.70-1.50(m，4H，CH2CH2)，1.50-1.10(m，12H，3CH2CH2)；FABMS(介质为NBA)∶m/z[M+H]+为603.3，HR-FABMSC36H45N4Cl2[M+H]+的计算值为603.3022，测定值为603.3003。
实施例11 1，4-双-[(6-氯代-他克林基)甲基]-环己烷(7b)按照通用方法，将3b(0.78克，3.1mmol)和1，4-双(氨基甲基)-环己烷(0.22ml，1.55mmol)加热缩合反应2.5小时，再用闪蒸色谱纯化(以CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH=10∶1作为洗脱剂)，制得0.52克(58％)的金色玻璃状泡沫物7b，其熔点为93-95℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(s，2H，Ar-H)，7.86(d，J=8.3Hz，2H，Ar-H)，7.25(d，J=8.1Hz，2H，Ar-H)，4.05(s br，2H，2NH)，3.55-3.30(m，4H，2N-CH2)，3.01(s br，4H，2CH2)，2.63(s br，4H，2CH2)，1.88(s br，8H，2CH2CH2)，1.65(2 br，4H，2CH2)，1.41(s br，4H，2CH2)；FABMS(介质为NBA)m/z[M+H]+为573.1；HR-FABMSC34H39N4Cl2[M+H]+的计算值为573.2552，测定值573.2541。
实施例12 1，4-双-[(6-氟代-他克林基)甲基]-环己烷(7c)按照通用方法，将3c(0.27克，1.15mmol)和1，4-双(氨基甲基)-环己烷(0.09ml，0.62mmol)加热缩合反应1.5小时，再用闪蒸色谱纯化之后(以CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH=10∶1作为洗脱剂)，制得70毫克(21％)的金色玻璃状泡沫物7c1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(dd，J=9.1，5.8Hz，2H，Ar-H)，7.50(dd，J=10.0，2.5Hz，2H，Ar-H)，7.09(td，J=6.8，2.6Hz，2H，Ar-H)，3.60(m，2H，2C-H)，3.55-3.30(m，4H，2N-CH2)，3.02(s br，4H，2CH2)，2.70-2.55(m，4H，2CH2)，2.00-1.75(m，8H，2CH2CH2)，1.70-1.40(m，8H，2CH2CH2)；FABMS(介质为NBA)m/z[M+H]+为541.2，HR-FABMSC34H39N4F2[M+H]+的计算值为541.3146，测定值为541.3111。
实施例13 N-[2-(3-吲哚基)乙基]-6-氯代他克林(8b)化合物3(0.75克，2.99mmol)和色胺(0.48克，2.99mmol)加热缩合反应2小时，再用闪蒸色谱纯化之后(以CH2Cl2至CH2Cl2∶MeOH=10∶1作为洗脱剂)，制得0.73克(65％)的琥珀色固体8b熔点79-81℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)9.20(s，1H，NH)，7.90(s，1H，Ar-H)，7.82(d，J=6.5Hz，1H，Ar-H)，7.62(d，J=6.2 Hz，1H，Ar-H)，7.36(d，J=5.2Hz，1H，Ar-H)，7.25-7.15(m，3H，Ar-H)，7.02(s，1H，Ar-H)，4.27(s br，1H，NH)，3.86(s br，2H，CH2)，3.13(t，J=5.6Hz，2H，CH2)，2.98(t，J=5.2Hz，2H，CH2)，2.38(t，J=6.2Hz，2H，CH2)，1.90-1.60(m，4H，CH2CH2)；EIMS(70eV)m/z375(M+，10)，377(M+2+，3.3)。
本发明所述他克林衍生物可以方便的化学或物理形式给病人施用。所述他克林衍生物或其盐可以给患有老年痴呆症病的病人口服或行皮下或静脉注射，或用植入体内的方法给药。
所述他克林衍生物及其药物学上可接受的盐在室温下一般是略溶于水的。因此，可以把它配制成一种水溶液或悬浮液剂型。一般而言，可把该水溶液或悬浮液的浓度配制成0.1-50mg/ml，5-40mg/ml则是更适合的浓度。当不经肠胃施用所述他克林衍生物或其盐时，典型的剂量依病人的情况而定为每天0.25一1，000mg，优选的依病人的情况而定的剂量为每天1-250mg。对于注射剂型，可以使用标准的制药技术来制备。
所述他克林衍生物及药物学上可接受的盐类也可以液体或固形剂型来口服，例如水性悬浮液、乙醇溶液、片剂或胶囊。口服时的剂量可以更高，例如依病人情况的剂量范围为每天0.5-2，000mg，优选的依病人情况的剂量范围为每天2-500mg。对于口服剂型，也可以采用标准的制药技术来制备。
如果需要，可以将药物学上可接受的赋形剂，如乳糖或缓冲剂，应用于制备本发明的所述他克林衍生物或其盐的适当剂型中。
如果需要，也可以将其制成缓释剂型/控释剂型，其在一段时间内能释放活性成分并因此使在病人体内所述他克林衍生物或其药物学上可接受的盐的浓度保持在一个可控制水平。所述缓释剂型/控释剂型可以采用标准的制药技术来制备。
如果需要，所述他克林衍生物或其药物学上可接受的盐也可以与其它药物一起用于治疗老年痴呆症，例如与雪花胺及其盐一起使用。
总之，本发明包括一系列的他克林衍生物、其制备方法以及其在制备用于治疗老年痴呆症药物中的应用。
尽管以上的描述具有许多特性，但其只是本发明的一些优选的实施方案，并非用于限制本发明的范围。
因此，本发明的范围应由所附的权利要求和其等效的诠释决定，而不是由所举的实施例来界定。
权利要求
1．一种具有下述结构式的化合物或其盐类 其中n=2-10，X=Cl或F； 其中n=2-10，X=H，Cl，F；Y=H，Cl，F；但是X≠Y； 其中X=H，Cl，F；Y=H，Cl；(d) 其中X=H，Cl，F。
2．权利要求1的化合物或其盐在制备用于治疗老年痴呆症和相关痴呆症的药物中的应用。
3．根据权利要求2的应用，其中所述药物包括治疗有效量的权利要求1的化合物。
4．根据权利要求2的应用，其中所述药物制成注射剂、口服液、口服片剂及口服胶囊。
5．根据权利要求3的应用，其中所述药物不经肠施用的剂量为0.25-1，000mg/日。
6．根据权利要求5的应用，其中所述剂量为1-250mg/日。
7．根据权利要求3的应用，其中所述药物口服的剂量为0.5-2，000mg/日。
8．根据权利要求7的应用，其中所述剂量为2-500mg/日。
9．根据权利要求2的应用，其中所述药物被放入贮药器植入体内施用。
10．一种用于治疗老年痴呆症的药物，其包括有效治疗剂量的权利要求1的化合物和雪花胺或其盐的组合。
全文摘要
本发明合成和公开了一系列他克林衍生物。本发明还涉及该他克林衍生物单独或与其他药物组合在制备用于治疗老年痴呆症的药物中的应用,该他克林衍生物可被制成适当的药物剂型用于治疗老年痴呆症。
文档编号C07D401/12GK1288893SQ0012432
公开日2001年3月28日 申请日期2000年9月7日 优先权日1999年9月9日
发明者胡明宽, 邵佳驹 申请人:美国优特制药股份有限公司