专利名称：嘧啶氧基水杨酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新的具有除草活性的嘧啶氧基水杨酸衍生物，它们的制备方法，以及含有这些新化合物的农药配方。
嘧啶水杨酸类除草剂最早是由日本组合—庵原化学公司于1987年开发的(EP 223406，27.5.1987)，是继磺酰脲和稠杂磺酰脲类除草剂之后的又一类超高效除草剂，其作用机制也是通过抑制乙酰乳酸合成酶(ALS)的活性而发挥除草作用的，该类化合物对阔叶杂草具有很好的活性。
经过12年的发展，现已有4个品种KIH-2031在70～105g.ai/ha(克活性化合物/公顷)下，可完全防除棉花田中大多数杂草，对棉花安全；KIH—6127(EP 435170)在30～90g.ai/ha下可完全防除水田大多数从芽前到4叶期杂草，对直播或移植水稻安全，且持效期长；KIH-2023在15～45g.ai/ha下可防除水田大多数1年生、多年生杂草及阔叶杂草，包括对敌稗产生抗性的杂草，防除杂草范围是1～7叶期；化合物IV(EP 658549)和KIH--2023类似。 专利WO9213846介绍了一类新的嘧啶水杨酸衍生物，即 以上各类嘧啶水杨酸类化合物的活性很高，但其对油菜等作物同样表现出抑制活性，即它们的选择性和应用作物范围有一定的限制。
为提高选择性，扩大使用范围，开发出对油菜田也能适用的新型除草剂，本发明人在上述已有专利的基础上，保留其高活性母体结构——嘧啶环，进行先导展开，并引入杂环胺等基团，合成如通式(I)所示的一类化合物。 其中R1代表H或一至六个碳原子的直链或枝链低级烷基，更可取的是H或CH3；R2代表具有以下结构的基团 [a]基团为吡啶基或R3取代吡啶基，R3所代表基团包括一至六个碳原子的烷基、卤素或OH，特别是CH3、Cl或OH，R3取代基可位于吡啶环任一个可连接的位置，[a]基团和结构式[I]分子中其他部分在吡啶环上的连接位置可为吡啶环上的2、3、4、5、6位中的任一个可连接的位置；[b]基团中A为O、S或NH，B为CH或N，R4为H、卤素、OH，NO2、CF3、一至六个碳原子的烷基或烷氧基，特别是H、F、Cl、CH3、OCH3、OC2H5或NO2，R4取代基可位于稠杂环4、5、6、7任一个可连接的位置；[c]基团中A为O、S或NH，R5为H或一至六个碳原子的烷基，特别是CH3，R5可位于五元环上任一个可连接的位置，[c]基团和结构式[I]分子中其他部分在五元环上的连接位置可为五元环上的任一个可连接的位置。
本发明化合物结构新颖，已有文献尚未有记载。生物活性和毒性测试表明，它们具有很高的除草活性，除草谱广，选择性高，能有效地防治农田中的禾本科杂草，阔叶杂草和莎草。不仅对棉花安全，而且对油菜也非常安全。此外，毒性测试表明，本发明化合物毒性极低，雌、雄大鼠急性经皮毒性LD50大于2150毫克/公斤，雄大鼠急性经口毒性LD50为2330毫克/公斤，雌大鼠急性经口毒性LD50为2710毫克/公斤，对人畜均安全，属环境友好型化合物。
本发明人通过分子设计，改变结构式[1]中取代基种类及其相互组合，合成出一系列化合物，并经生物活性测试评价，筛选出一批有较高活性的化合物，列于表1。
本发明化合物有多种品种，但结构相似，属同系列产品，其合成方法也基本相似。具体的合成路线是以杂环1级芳胺(II)为原料，与水杨醛(R1为H时)或2-羟基苯基烷基酮(R1为烷基时)(III)反应生成中间体schiff碱(IV)，再与4，6-二甲氧基-2-甲砜基嘧啶(V)反应，生成一系列新化合物(I)，反应方程式表示如下 在上述反应中，R1R2的定义如前所述。
下面对这些反应加以进一步说明。
步骤一将摩尔比为1∶1-0.9∶1的反应物(II)与(III)在与水共沸而不互溶的溶剂中(如苯，甲苯或二甲苯)[相对于(III)摩尔比为1∶1-10∶1]，可以在催化量[相对于(III)摩尔比为0.01∶1-0.05∶1]的酸(如对甲苯磺酸)或有机胺碱(如三乙胺，三丁胺)存在下，在分水器内回流分水1-40小时，直至不能再分出水为止，然后蒸出大部分溶剂，冷却后析出固体，过滤后得到中间体(IV)，视其纯度可以用摩尔比为0.2∶1-5∶1的石油醚—乙酸乙酯重结晶提纯。
对于本发明化合物(I)中的某些化合物，可以用下述更简便的方法合成中间体(IV)合并摩尔比为1∶1-0.8∶1的反应物(II)、(III)和醇类溶剂[相对于(III)摩尔比为5∶1-50∶1]，加热回流5-60分钟，然后缓慢冷却，析出晶体，过滤后得到中间体(IV)。优选的溶剂是甲醇或乙醇。
步骤二在反应系统经烘干去水，并在氮气保护下，在二氧六环，四氢呋喃，乙醚等醚类溶剂中[相对于(IV)摩尔比为10∶1-100∶1]，摩尔比为1∶1-0.8∶1的中间体(IV)与缚酸剂NaH(或KH)在室温下反应生成盐，然后加入摩尔比[相对于中间体(IV)]为1.1∶1-0.9∶1的4，6-二甲氧基-2-甲砜基嘧啶(V)的醚类溶液(质量百分比浓度为2％-50％)，反应在0℃—回流温度，时间在2-48小时范围内进行，然后过滤，蒸出溶剂，经摩尔比为0.1∶1-2∶1的石油醚—四氢呋喃重结晶或柱层析提纯得到本发明目的产物(I)。
对于本发明中的部分化合物(如当R1＝H，R2＝2-(5-甲基)吡啶基)，步骤二中将NaH(或KH)改为使用K2CO3、Na2CO3、NaOCH3、Na2OC2H5、NaOH或KOH等缚酸剂更为合适。
本发明合成方法简单，产品具有极高的除草活性，是配制除草剂的有效成份。
为更有效的实际使用，可以以本发明化合物作活性组份，以农药工业制剂加工的一般方法，加入水，有机溶剂，表面活性剂，载体等各种助剂，配制成各种水剂，油剂，乳剂，粉剂，粒剂或胶囊剂等，用于油菜、棉花、水稻等农作物防治杂草。
本发明化合物及其制剂，具有以下一些特点和优点1、具有超高效的除草活性，在低剂量下表现出较好的除草效果。
2、低剂量下具有高效的芽后除草效果，茎叶处理除草剂。
3、高剂量下具有芽前除草活性。
4、杀草谱较广，不仅能有效防除农田中禾本科杂草，而且能防除阔叶杂草和莎草。
5、对作物具有较高的安全性，特别对棉花、油菜、水稻非常安全。
6、对大龄禾本科杂草(3-7叶)也具有十分有效的除草活性。
7、在土壤中残留期短，对轮作后茬作物生长无不良影响。
8、对哺乳动物或鱼无显著的毒性。具有较高环境安全性，属低毒环境友好型农药。
本发明提供的式(I)化合物及其制剂能有效地防治大多数农田杂草，低剂量下有效防治禾本科杂草、高剂量下有效防治阔叶杂草和莎草，具体防治对象包括稗草(Echinochloa crusgalli)、马唐(Digitaria sanguinalis)、牛筋草(Eleusine indica)、狗尾草(Setaria viridis)、早熟禾(Poa annua)、野燕麦(Avena fatua)、看麦娘(Alopecurus aequalis)、日本看麦娘(Alopecurusjaponicus)、反枝苋(Amaranthus retroflexus)、刺苋(Amaranthusspinosus)、藜(Chenopodium album)、芥菜(Brassica juncea)、马齿苋(Portulaca oleracea)、铁苋菜(Acalypha australis)、异型莎草(Cyperusdifformis)、千金子(Leptochloa chinensis)、香附子(Cyperus rotundus)、日照飘浮草(Fimbristylis miliacea)、婆婆纳(Veronica didyma)、繁缕(Stallaria media)、大巢菜(Vicia sativa)、雀舌草(Stellaria alsine)、一年蓬(Erigeron annuus)、矮慈菇(Sagittaria sagittifolia)、田旋花(Convolvulusarvensis)等。
下列详细的实例，配方和实验是用来说明本发明的一些具体实施方案。
以下给出本发明的合成实例，以更具体地阐明合成方法。
所用实验仪器及型号核磁共振仪Varian INOVA400.
质谱仪Trace 2000 GC-MS.
元素分析仪EA1110.
合成实例一合成中间体(IV)-1 R1＝H，R2＝2-吡啶基250毫升圆底烧瓶外接分水器，冷凝管和氯化钙干燥管，瓶内加入水杨醛62.0克，2-胺基吡啶47.0克，甲苯100毫升和催化量的对甲苯磺酸，电磁搅拌下升温回流分水6小时，蒸出甲苯后冷却，析出橙色固体，经100毫升摩尔比为1∶1的石油醚—乙酸乙酯重结晶得橙色晶体80克。
H1NMRδ13.47(S，1H)；δ9.45(S，1H)；δ6.94-8.92(M，8H).
MS198(M+)。
合成实例二合成化合物(I)-1 R1＝H，R2＝2-吡啶基。
在反应系统经烘干去水，氮气流保护下往1000毫升圆底烧瓶中加入5.58克氢化钠固体(55％的石蜡悬浮剂)和100毫升无水四氢呋喃，在室温电磁搅拌下滴入按合成实例一制备的19.8克(IV)-1的150毫升无水四氢呋喃溶液，在此过程中氢气放出，产生一橙黄色悬浮液。然后滴入21.8克4，6-二甲氧基-2-甲砜基嘧啶(V)的500毫升无水四氢呋喃溶液，室温搅拌过夜。过滤，母液浓缩，用摩尔比为2∶1的四氢呋喃—石油醚重结晶得黄色晶体20.5克。
H1NMRδ9.29(S，1H)；δ5.78(S，1H)；δ3.80(S，1H)；
δ6.48-8.45(M，8H)。
MS336(M+)。
合成实例三合成中间体(IV)-12 R1＝H，R2＝2-(6-甲基)苯并噻唑基100毫升圆底烧瓶中加入水杨醛1.22克，甲醇40毫升，2-胺基-(6-氯)苯并噻唑1.84克，电磁搅拌下升温回流10分钟，然后缓慢冷却，析出橙色晶体，过滤后得产品1.4克。
MS288(M+)。
合成实例四合成化合物(I)-12 R1＝H，R2＝2-(6-甲基)苯并噻唑基100毫升圆底烧瓶外接分水器和氯化钙干燥器，加入按合成实例三制备的2.62克(IV)-12，0.40克NaOH和40毫升苯，升温回流分水48小时，蒸出苯，冷却后加入20毫升无水四氢呋喃，室温搅拌下滴入2.18克(V)的30毫升无水四氢呋喃溶液，室温搅拌l2小时，过滤，母液浓缩后柱层析分离得白色粉末3.1克。
MS408(M+)。
合成实例五合成中间体(IV)-3 R1＝H，R2＝2-(5-甲基)吡啶基100毫升圆底烧瓶中加入水杨醛1.22克，甲醇40毫升，2-胺基-5-甲基吡啶1.08克，电磁搅拌下升温回流10分钟，然后缓慢冷却，析出橙色晶体，过滤后得产品1.5克。
MS212(M+)。
合成实例六合成化合物(I)-3 R1＝H，R2＝2-(5-甲基)吡啶基100毫升圆底烧瓶中加入按合成实例五制备的2.12克(IV)-3，二氧六环40毫升，2.18克4，6-二甲氧基-2-甲砜基嘧啶(V)，2.80克碳酸钾，电磁搅拌下升温回流5小时，然后冷却，过滤，母液脱溶后加入2毫升甲醇，有固体生成，过滤得白色粉末3.1克。
MS350(M+)。
下面给出使用本发明的各种化合物作为活性组份，配制可湿性粉末，乳化浓缩液，颗粒剂等的配方实例。在这些配方实例中，所有的“％”均为重量百分比。
配方例1(可湿性粉剂)将15％通式(I)化合物，5％的木质素磺酸钠(M9)，1％的月桂醇聚乙烯醚(JFC)，40％的硅藻土和4％的轻质碳酸钙均匀地混合和粉碎，由此得到可湿性粉剂。
配方例2(乳油)将10％通式(I)化合物，5％的农乳500#(钙盐)，5％的农乳602#，5％的N-甲基-2-吡咯烷酮和75％的二甲苯加热搅拌均匀即得所需的乳油。
配方例3(颗粒剂)将5％通式(I)化合物，1％的聚乙烯醇(PVA)，4％的萘磺酸钠甲醛缩合物(NNO)和90％的粘土均匀地混合和粉碎，然后向此100份混合物加入20份水，再将混合物捏和，并用挤压成粒机将其制成14-32目的颗粒，干燥后即得所需的颗粒剂。
下面给出使用本发明的各种化合物进行生物活性测定的实例。
除草活性和作物安全性(即植物毒性)5级目测法评价标准列于下表。
除草活性和植物毒性评价标准
试验实例1苗后茎叶处理的除草活性试验在装有试验用土的盆钵中(直径9.5cm)分别均匀地播种稗、马唐、牛筋、芥菜、反枝苋和马齿苋的种子，覆盖土0.5cm厚，将盆钵置于20～25℃的温室中培育10天。植株生长二叶期时，将按照配方例1制备的制剂用水稀释，以750g ai/ha的剂量对培养试材进行茎叶喷雾处理。定期观察各处理植株生长状态、受害症状。5级目测法评价化合物的除草活性，具体试验结果见表2。
试验实例2苗前土壤处理的除草活性试验在装有试验用土的盆钵中(直径9.5cm)分别均匀地播种稗、马唐、牛筋、芥菜、反枝苋和马齿苋的种子，覆盖土0.5cm厚，12小时后将按照配方例1新制备的制剂用水稀释，以750g ai/ha的剂量对培养试材进行土壤表面处理。定期观察各处理植株生长状态、受害症状。5级目测法评价化合物的除草活性，具体试验结果见表3。
试验实例3苗后茎叶处理的除草活性剂量梯度试验以稗草、马唐、牛筋、芥菜、反枝苋和马齿苋为杂草靶标，进行不同剂量梯度试验。试验设置3档剂量。在禾本科杂草生长二叶期、阔叶杂草生长2片真叶期时，将按照配方例1制备的制剂用水稀释成3个浓度，以300、150、75g ai/ha的剂量对培养的试材进行茎叶喷雾处理。处理后定期观察，5级目测法评价化合物的除草活性，具体试验结果见表4。
试验实例4苗后茎叶处理的作物安全性试验在装有试验土的盆钵(直径12cm)内，分别播种棉花、油菜、大豆、玉米、小麦、水稻的常规或杂交品种，置于20～25℃温室中生长，待生长到一定时期后，将按照配方例1制备的制剂用水稀释为一定浓度，以三个剂量对培养的试材进行茎叶喷雾处理。处理后定期观察植株生长状态和受害症状，以5级目测法评价化合物的作物安全性，试验结果见表5。结果表明该类化合物对油菜、棉花特别安全，在一定剂量下对水稻亦安全。
表1
表2苗后茎叶处理的除草活性评价
表3苗前土壤处理的除草活性评价
表4苗后茎叶处理的除草活性大小评价
表5出苗后叶面处理的作物安全性(旱田条件)
权利要求
1一类嘧啶氧基水杨酸衍生物，其特征是具有如下结构式 其中R1代表H或一至六个碳原子的直链或枝链低级烷基；R2代表具有以下结构的基团 [a]基团为吡啶基或R3取代吡啶基，R3所代表基团包括一至六个碳原子的烷基、卤素或OH，R3取代基可位于吡啶环任一个可连接的位置，[a]基团和结构式[I]分子中其他部分在吡啶环上的连接位置可为吡啶环上的2、3、4、5、6位中的任一个可连接的位置；[b]基团中A为O、S或NH，B为CH或N，R4为H、卤素、OH，NO2、CF3、一至六个碳原子的烷基或烷氧基，R4取代基可位于稠杂环4、5、6、7任一个可连接的位置；[c]基团中A为O、S或NH，R5为H或一至六个碳原子的烷基，R5可位于五元环上任一个可连接的位置，[c]基团和结构式[I]分子中其他部分在五元环上的连接位置可为五元环上的任一个可连接的位置。
2按权利要求1所述结构式(I)嘧啶氧基水杨酸衍生物，其特征是结构式(I)中R1是H或CH3；R2所代表的[a]基团中R3为CH3、Cl或OH；R2所代表的[b]基团中R4为H、F、Cl、CH3、OCH3、OC2H5或NO2；R2所代表的[c]基团中R5为CH3。
3按权利要求1或2所述结构式(I)嘧啶氧基水杨酸衍生物的制备方法，其特征如下列反应方程式所示 使杂环一级芳胺R2NH2(II)与水杨醛(R1为H时)或2-羟基苯基烷基酮(R1为烷基时)(III)在苯类溶剂中，并在酸或有机胺碱催化剂存在下，回流反应，得中间体(IV)，或使反应物(II)、(III)在醇类溶剂中回流反应得中间体(IV)，然后再使中间体(IV)与4，6-二甲氧基—2-甲砜基嘧啶(V)在醚类溶剂中，并在缚酸剂NaH、KH、K2CO3、Na2CO3、NaOCH3、NaOC2H5、NaOH或KOH存在下反应，生成一系列如结构式(I)所述化合物。
4按权利要求1或2所述结构式(I)嘧啶氧基水杨酸衍生物，其特征是可作为有效活性组份，加入水、有机溶剂、表面活性剂、载体等助剂，配制成水剂、油剂、乳剂、粉剂、粒剂或胶囊剂，用于油菜、棉花、水稻等农作物防治杂草。
全文摘要
一类如结构式[I]所示的嘧啶氧基水杨酸衍生物,其中:R
文档编号C07D239/46GK1348955SQ0013073
公开日2002年5月15日 申请日期2000年10月16日 优先权日2000年10月16日
发明者彭伟立, 陈杰, 吴军, 李明智, 夏旭建 申请人:浙江省化工研究院