N－酰基氨基酸酰胺的生产方法

专利名称：N－酰基氨基酸酰胺的生产方法
技术领域：
本发明涉及生产N-酰基氨基酸酰胺的改进方法。
N-酰基氨基酸酰胺具有许多应用，如用作抗氧化剂、化妆品添加剂、抗静电剂及用作油溶非离子表面活性剂的抗菌剂，所述N-氨基酸酰胺毒性低、对皮肤刺激小且生物降解性能优良。另外，N-氨基酸酰胺能够在室温下固化有机介质液体，特别是易燃有机介质，如天然或合成矿物油和动植物油，以及不燃有机磷化合物有机氯化合物，这类化合物为凝胶状、琼脂凝胶状或块状(参见日本专利特许公开JP-B-51-42079、JP-B-53-13434和JP-B-53-27776)，由此可见，其在成胶剂中的工业应用价值是非常显著和可观的。
对于生产N-氨基酸酰胺的方法，下述方法是已知的将N-酰基氨基酸中的羧基转变成高反应性的活性基团，如在酯中，转变成酰卤和酸酐，然后将所得的其衍生物与胺反应；在脱水条件下，将N-酰基氨基酸与胺一起加热，直接形成酰胺；等等。
对于将N-酰基氨基酸转变成其中羧基已经转变成高反应性的活性基团的活性羧酸衍生物，文献中已有许多描述，因此，通过考虑用作起始原料的N-酰基氨基酸的活性以及所得衍生物的稳定性，可选择适当的衍生物，进一步地，为了生产出目标N-酰基氨基酸酰胺，应当在高收率条件下获得反应中间体的活性羧酸衍生物。例如，通过在N-酰基氨基酸与醇之间进行脱水缩合反应，可生产N-酰基氨基酸酯，但为了得到高收率N-酰基氨基酸酯，由于反应是典型的平衡反应，因此必须通过随即使用过量得多的醇以及除去反应中生成的水等方式，转移反应的平衡。对于其中的一个实施例，在N-月桂酰基-L-谷氨酸与甲醇的反应中定量获得N-月桂酰基-L-谷氨酸二甲酯的方法是已知的(参见日本专利公报JP-A-9-221461)，其中所述反应在存在酸催化剂且使用原甲酸三甲酯作为脱水剂的条件下进行；另外，在N-月桂酰基-L-谷氨酸二甲酯与正丁胺的反应中通过酯-酰胺交换反应生产N-月桂酰基-L-谷氨酸二正丁基酰胺的方法也是已知的(参见日本专利公报JP-A-10-001463)。在其中活性N-酰基氨基酸衍生物作为反应路线中的反应中间体生成的所述方法中，反应在一般条件下进行，得到了良好的收率。但是，这种反应的反应步骤很多，操作繁琐，所以与直接生成酰胺的方法(直接酰胺化方法)相比，在产率上具有不足，其原因在于必须在进行酰胺化方法之前除去用于生产反应中间体的多余的反应溶剂和脱水剂。另外，为了顺利地进行酰胺化反应，每1mol酯必须使用3至6mol过量胺。
作为通过加热N-酰基氨基酸与胺除去水的直接酰胺化方法的实施例，通过直接加热具有含1至22个碳原子的酰基基团的N-酰基氨基酸与含8个或更多个碳原子的烷基胺并使其反应而获得N-酰基氨基酸酰胺的方法是已知的(日本专利特许公开JP-B-52-18691)，但是该方法难以应用于烷基胺为含7个或小于7个碳原子的烷基胺或氨的情形。也就是说，这类已知的方法对应于获得目标N-酰基氨基酸酰胺的方法，该方法包括将N-酰基氨基酸与含8个或8个以上碳原子的胺混合，在160至200℃温度下直接将其加热，或在存在惰性溶剂(如二甲苯)条件下将其回流加热除去水(脱水)，但是这种方法具有下述一些弱点(缺点)。当将这种方法应用于含7个或小于7个碳原子的烷基胺时，由于胺的沸点低，所以在160至200℃的直接加热条件下或在存在二甲苯等的加热条件下，胺会挥发掉，反应的收率低。而且，在其中N-酰基氨基酸中的氨基酸残留物处于酸性氨基酸状态且具有多个(两个或更多)羧基的情况下，其中一个羧基易于反应而另一个羧基反应性较低的趋势是明显的。由此，为了得到二-或三-酰胺取代衍生物，它们必须在苛刻(严格)的条件下反应，反应温度高，反应时间长。在这种反应条件下，除了目标羧基与胺之间的缩合反应之外，还可生成副反应，如胺的氧化反应、在N-酰基与胺之间缩合下的交换反应以及生成腈，导致副产物的生成。再者，在将旋光活性N-酰基氨基酸用作起始原料的情况下，由于同时产生外消旋作用，因此可能会导致得不到目标旋光活性N-酰基氨基酸酰胺等问题。
为了克服上述缺点(弱点)，在利用仲胺或氨直接酰胺化N-酰基氨基酸的方法中，公开了其中在反应中共同存在作为催化剂的硼化合物的方法(参见日本专利公报JP-A-61-00050)。与没有催化剂的反应相比，通过使用共存的催化剂，反应可在低温下进行且可以高收率得到所需(目标)产物。另外，由于反应在低温下进行，即使是使用旋光活性N-酰基氨基酸作为起始原料，也能获得将外消旋作用控制在很低水平上的效果。但是，用于反应的催化剂溶于水，所以当反应在没有介质或在碳水化合物(所述碳水化合物为恒沸(共沸)脱水介质或其共存混合物)中进行时，催化剂不能完全溶解，不能得到均相反应体系，不溶的催化剂沉积在反应器的内壁上，鳞状聚集形成崩沸等。另外还存在一个问题，反应不能被加速，因此反应时间就不会缩短，这是因为不溶的催化剂不能参与反应，催化剂效率降低，而且加入到其中的催化剂量是有限的。再者，根据上述方法，在N-酰基氨基酸与仲胺的反应中，仲胺的反应性不能足够地被加速，因此反应不能顺利地进行。由此，获得N-酰基氨基酸酰胺的收率也不能令人满意。
1、本发明解决的问题在上述相关技术的背景条件下，本发明所要解决的问题是研制出一种生产N-酰基氨基酸酰胺的方法，该方法包括将N-酰基氨基酸与伯胺、仲胺或氨直接进行反应的步骤。本发明研制出了在生产过程中解决问题的改进方法，所述问题包括如催化剂的沉积(催化剂的鳞状聚集)等，另外，所述改进方法可提高催化剂的效率，使得反应在短时间内进行且在相同时间内，以良好的收率得到目标产物。
2、解决问题的方式为了解决问题，本发明的发明人进行了潜心研究，结果发现通过在共同存在作为催化剂的硼化合物和作为助溶剂的醇的条件下，将N-酰基氨基酸与伯胺、仲胺或氨反应，即使是在作为恒沸(共沸)脱水的介质的碳水化合物或其混合物存在或不存在恒沸脱水介质(碳水化合物或其混合物)的条件下，可将反应体系制成均相，由此可改进生产方法中的问题，例如，可抑制催化剂在反应器内壁上的鳞状聚集。另外，他们发现，与单独使用硼化合物作为催化剂(不使用助溶剂)的体系相比，通过在反应体系中将催化剂制成均相，催化剂的效率可提高，使得反应加速，在短时间内即可以高收率得到N-酰基氨基酸酰胺。
上述发现就导致了本发明的完成。
也就是说，在生产N-酰基氨基酸酰胺的方法中，该方法包括将N-酰基氨基酸与胺和／或氨进行脱水缩合反应，其中胺和／或氨优选伯胺、仲胺或氨，本发明涉及其改进方法，其中所述缩合反应在共同存在作为催化剂的硼化合物和作为助溶剂的醇的条件下进行。N-酰基氨基酸可以是盐形式。
本发明还涉及生产N-酰基氨基酸酰胺的方法，该方法包括在共同存在作为催化剂的硼化合物和作为助溶剂的至少一种醇的条件下，将N-酰基氨基酸与胺和／或氨进行脱水缩合反应，其中胺和／或氨优选伯胺、仲胺或氨。N-酰基氨基酸可以是盐形式。
在本发明中，缩合反应优选在酸性条件下进行。在这种情况下，N-酰基氨基酸可以是游离形式。
本发明优选实施方案对于生产N-酰基氨基酸酰胺的方法，该方法包括将N-酰基氨基酸与伯胺、仲胺或氨进行脱水缩合反应，所述方法在不使用作为本发明构成的助溶剂的条件下采用了公知方法、公知手段、公知操作条件以及其它已经研制出的其它条件等。由此，所有涉及涉及将N-酰基氨基酸与伯胺、仲胺或氨进行脱水反应而生产N-酰基氨基酸酰胺的方法的出版物的内容在此引作参考。
对于作为构成用作本发明起始原料的N-酰基氨基酸的成分的氨基酸而言，可使用任何酸性氨基酸、中性氨基酸和碱性氨基酸，也可使用任何α-氨基酸、β-氨基酸和ε-氨基酸，例如氨基乙酸、β-丙氨酸、α-丙氨酸、缬氨酸、白氨酸、苯基丙氨酸、3，4-二氧基丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、组氨酸、ε-氨基己酸、谷氨酸、天冬氨酸等。N-酰基氨基酸可以是盐形式，如可使用N-酰基谷氨酸二钠盐、N-酰基谷氨酸一钠盐等。在这些盐中，由于单盐可容易得到，所以优选单盐。在本发明中，下文所述N-酰基氨基酸包括其盐形式。
对于作为构成其酰基基团的成分的酰基而言，可使用由含1至30个碳原子的直链或支链饱和或不饱和脂肪酸衍生的酰基。例如，可使用由单个脂肪酸衍生的酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、己酰基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、山嵛炔酰基、油酰基、亚油酰基；以及由天然混合脂肪酸衍生的酰基，如由椰子油脂肪酸衍生的酰基，由硬化牛油脂肪酸衍生的酰基等等；另外还可使用由芳族羧酸衍生的酰基，如由苯甲酸衍生的酰基等。当然，酰基除了可由这类脂肪酸衍生，还可由许多材料衍生。
对于在加热条件下与N-酰基氨基酸反应的胺，可列举含1至60个碳原子的直链或支链饱和或不饱和伯胺和仲胺，包括一-或二-醇胺、芳族胺、脂族胺等。例如，可使用甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、己胺、辛胺、2-乙基己胺、月桂胺、鲸蜡基胺、硬脂基胺、环戊胺、环己胺、4-异丙基环己胺、苯胺、苯甲胺、萘胺、4-异丙基苯胺、二甲胺、N-甲乙胺、二乙胺、二正丙胺、二正丁胺、N-甲丁胺、哌啶、3，5-二甲基哌啶、N-甲基十二烷基胺、二月桂胺、二硬脂基胺、N-甲基苯甲胺、单乙醇胺、二乙醇胺等。
对于用作催化剂的硼化合物，原硼酸、偏硼酸、焦硼酸和氧化硼等均是适合的，本发明可使用选自上述的任何一种化合物或几种化合物的组合。另外，本发明不拒绝下列任何情形硼酸盐可以中和形式与无机酸一起使用，所述硼酸盐包括硼砂(焦硼酸盐)、硼酸铵(五硼酸铵)等，所述无机酸包括硫酸、盐酸、硝酸、磷酸等。
对于用作反应体系的共存助溶剂的醇而言，含3至8个碳原子的直链或支链饱和或不饱和脂族醇(脂肪醇)、含3至8个碳原子的饱和或不饱和环醇、饱和或不饱和烷基醚醇(包括链烯醚醇等)等均是适用的。
对于含3至8个碳原子的直链或支链饱和或不饱和脂族醇，可特别地使用如1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、叔丁醇、1-戊醇、2-甲基-1-丁醇、4-甲基-1-丁醇、2-甲基-2-丁醇、1-己醇、1-庚醇、1-辛醇、2-乙基己醇、烯丙基醇、巴豆醇、甲基乙烯基甲醇等。对于含3至8个碳原子的饱和或不饱和环醇可使用环戊醇、环己醇等。对于饱和或不饱和烷基醚醇，可使用如下列通式(1)表示的化合物R1-O-R2-OH(1)其中R1表示含1至4个碳原子的直链或支链烷基或不饱和烃基(包括链烯基等)，R2表示含2至5个碳原子的直链或支链烷基；特别是2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、2-丙氧基乙醇、2-异丙氧基乙醇、2-丁氧基乙醇、1-甲氧基-2-丙醇、1-乙氧基-2-丙醇、3-乙氧基-1-丙醇、1-丙氧基-2-丙醇、1-叔丁氧基-2-丙醇、1-甲氧基-2-丁醇、3-甲氧基-1-丁醇、3-甲氧基-3-甲基-1-丁醇、乙二醇乙烯基醚、乙二醇烯丙基醚、丙二醇乙烯基醚、丙二醇烯丙基醚等。本发明可使用选自上述醇的单独化合物或使用其几种化合物混合物。
在反应体系中不是共同存在助溶剂的情况下，由于硼化合物催化剂不能完全溶解，因此反应体系为非均相，反应效率低，另外，不溶的催化剂以鳞状聚集形式沉积在反应器的内壁上。其结果是，特别是在反应的早期阶段，缩合反应中生成的脱水量较多，导致崩沸、起泡(发泡)等，这是因为其显示出粘度增加的趋势。
另一方面，在助溶剂与作为催化剂的硼化合物共同存在的情况下，反应体系可制成均相，从而提高反应效率。再者，与只使用硼化合物催化剂的情况相比，为了显著地加速反应、缩短反应时间，可增加加入的催化剂的量另外，N-酰基氨基酸与热不稳定的胺不会导致副反应(如分解反应)，所需的脱水反应可进行，所以目标N-酰基氨基酸酰胺可以高收率得到。还有，由于在反应器的内壁上不产生催化剂鳞状聚集，因此在生产过程中不要顾虑崩沸、起泡等。即使是旋光活性N-酰基氨基酸，也可用作起始原料，反应可在温度大约为110至125℃下短时间内完成，不会发生外消旋反应，由此可得到目标旋光活性N-酰基氨基酸酰胺。
在实施本发明时，N-酰基氨基酸和胺或氨可共同存在，向其中加入少量硼化合物和助溶剂，所得混合物可在恒沸(共沸)脱水介质存在下加热或在不存在共沸脱水介质下加热。由此，对反应该操作是容易的。当然，加入助溶剂，其它溶剂，对本发明没有产生不良效果，对本发明可以使用，也可以不使用共沸脱水介质。
由此，对于用于本发明的介质，助溶剂是实质性的，共沸脱水介质可以使用，也可以不使用，上文所述其它溶剂可以使用，也可以不使用。
至于用作起始原料的N-酰基氨基酸与胺的比例，可在没有进一步特殊限定的条件下，在每1当量N-酰基氨基酸的羧基基团中使用1．0当量胺或使用更多的胺；当然，每1当量N-酰基氨基酸的羧基基团优选使用1．0至3．0，更优选1．0至1．5当量胺。也就是说，对于反应中消耗的胺，1当量胺相当于1当量羧基，但是，在反应进行过程中，由于游离胺的浓度下降，为了避免反应完成时间长，可在具有经济优势的范围内，优选使用稍微过量的胺。在胺为甲胺、乙胺等中的任何一种且氨能够参与反应的情况下，由于这些胺或氨中的任何一种均是低沸点物质，该物质在加热下容易从反应体系中挥发，所以优选增加单位N-酰基氨基酸的羧基中的作为起始原料的胺或氨的当量比例。也就是说，优选在反应进行过程中一点一点地补偿气态胺或氨气，使得反应体系中单位剩余羧基中的这类低沸点胺或氨的当量比例保持在1．0或以上。
用作催化剂的硼化合物的加入量没有特别的限制，优选每1当量N-酰基氨基酸的羧基基团中加入0．1至10当量催化剂物质(硼化合物)。也就是说，在向其中加入小于0．1当量催化剂物质的情况下，催化剂加速反应的作用不能得到充分的效果；在向其中加入大于10当量催化剂物质的情况下，也得不到所期望的显著效果，这是因为催化剂的功能或能力几乎接近饱和。
用作助溶剂的醇的加入量没有特别的限制，优选加入所使用的硼催化剂0．1至10倍重量的醇。也就是说，对于在此范围内使用醇的理由，在向其中加入小于0．1倍重量的醇的情况下，不能充分地使得反应体系为均相；在向其中加入大于10倍重量的醇的情况下，在反应完成后会给分离相同溶剂(醇)的操作容易带来麻烦。
对于反应的加热温度，在不使用共沸脱水介质(溶剂)的情况下，为了除去反应中产生的水，一般优选使用100℃或更高的加热温度，当加热温度升得更高，反应会被加速，为了抑制副反应，特别优选使用110至150℃的温度。进一步地，在获得旋光活性N-酰基氨基酸酰胺的情况下，为了抑制外消旋反应，最优选使用110至125℃的温度。在使用碳原子数为8或以上的胺的情况下，优选没有共沸脱水介质的反应；在使用碳原子数小于8的胺或氨的情况下，必须对装置等采取一些技巧，这是因为搅拌等的可操作性可容易下降。
另一方面，由于反应中产生的水可容易地通过共沸蒸馏从反应体系中除去，所以即使在使用碳原子数小于8的胺作为起始原料的情况下，在共存共沸脱水介质的条件下进行加热反应的方法也是适用的。对于共沸脱水介质，可在没有进一步限定的条件下选择任何不与作为起始原料的N-酰基氨基酸或胺或氨反应的介质。
因为在反应完成后通过利用分离相制剂，容易实现水洗或酸洗或碱性水溶液洗涤，所以最优选碳水化合物。对于用于共沸蒸馏的介质，需要沸点为98至150℃的碳水化合物。也就是说，对于使用此适宜温度范围的理由，在碳水化合物沸点低于98℃的情况下，反应体系的温度太低，不能得到足够的反应速度；而在碳水化合物沸点高于150℃情况下，反应将在没有延迟(时间极短)，可发生无需的副反应，如N-酰基氨基酸分解、胺氧化等。用于共沸脱水的介质的实例可包括庚烷、异辛烷、甲基环己烷、环庚烷、甲基环己烯、二异丁烯、甲苯、二甲苯、辛烷、辛烯、二甲基环己烷、三甲基环己烷等。当需要特别抑制外消旋反应时，最需要沸点为98至125℃的碳水化合物作为共沸蒸馏(脱水)介质，其实例包括下述化合物；如庚烷、异辛烷、甲基环己烷、环庚烷、甲基环己烯、二异丁烯、甲苯、辛烷、辛烯和二甲基环己烷及其混合物；通过适当混合一种或多种上述碳水化合物实例性化合物得到的混合物，其中一种或多种碳水化合物具有高沸点(如二甲苯)，则可将所得混合物的沸点调节至125℃或更低。
在反应完成之后，对于分离目标(所需)N-酰基氨基酸酰胺的方法，例如在反应中不使用共沸脱水介质的情况下，可在反应后于加热条件下，将产物溶解在有机溶剂(如乙酸乙酯)中，利用水或酸或碱性水溶液等萃取分离催化剂、未反应的起始原料和／或副反应产物，然后，在冷却条件下将所得材料进行重结晶，得到目标N-酰基氨基酸酰胺。根据N-酰基氨基酸酰胺的种类，它在许多情况下不但可使油脂成胶，而且可使有机溶剂(如乙酸乙酯)成胶。在这种情况下，由于在冷却的时候不能生成结晶且整个物质可成胶状，所以在浆状状态下，通过利用水或酸或碱性水溶液反复洗涤反应混合物，可分离催化剂、未反应的起始原料和／或副反应产物(副产物)，从而得到目标N-酰基氨基酸酰胺。
在使用碳水化合物作为共沸脱水介质的情况下，在反应的最后，通过蒸馏分离共沸脱水介质，然后可使用上文描述的从有机溶剂(如乙酸乙酯)重结晶的方法。另外，通过利用目标N-酰基氨基酸酰胺难以溶于水的性能，正如PCT公报WO98-08806所描述的方法，利用酸萃取和／或碱萃取，提出和分离催化剂、未反应的起始原料和／或副反应产物等。之后，替换溶剂，即利用水替换有机介质，通过共沸蒸馏，沉淀出目标产物，为固体颗粒状态。根据所描述的方法，可得到目标(所需)N-酰基氨基酸酰胺。
1999年10月20日申请的序号为297792／1999的日本专利申请的全文(本申请所要求的优先权)被引入到本申请说明书中。
实施例本发明将通过下列实施例详细地说明。但是，本发明并不仅局限于这些实施例。
(实施例1)将安装有搅拌器、带有回流装置的H-形试管、滴液仪器和温度计的2升烧瓶布置在反应器中，反应器中的空气由氮气替代。向烧瓶中加入52．2g氧化硼、480g甲苯、111．1g 1-丁醇和137．2g正丁胺，然后在液体温度为70℃或更低的条件下逐滴加入49．5g 95％硫酸溶液。接着向其中小心地加入267g N-月桂酰基-L-谷氨酸钠盐(“AMISOFT LS-11，Ajinomoto Co．，Inc．制造)，共沸(恒沸)脱水反应在氮气气氛下进行10小时，通过回流加热分离所生成的水。在通过HPLC(高性能液相色谱)确认反应完成后，向反应溶液中加入600g水，在向其中加入18．6g 95％硫酸水溶液，所得溶液在80℃下搅拌15分钟，然后在相同温度下放置10分钟。在确认水层pH值为3或更小之后，分离水层。再向剩余的有机层中加入600g 1％硫酸水溶液，以上述相同的方法，进行酸萃取步骤。然后，向其中加入600g热水、75g 27％氢氧化钠水溶液和27g氯化钠，所得溶液在80℃下搅拌15分钟，然后在相同温度下放置1小时，分离水层。在重复一次碱萃取步骤。向剩余有机层中加入900g热水，中和溶液，调节水层pH值至7左右。通过共沸蒸馏分离有机溶剂。通过过滤收集所得颗粒状固体材料，减压干燥，得到反应产物(310g)。通过HPLC测定纯度，所得N-月桂酰基-L-谷氨酸二正丁基酰胺的纯度为95％。
(实施例2)将安装有搅拌器、带有回流装置的H-形试管、滴液仪器和温度计的2升烧瓶布置在反应器中，反应器中的空气由氮气替代。向烧瓶中加入143g硼砂、480g甲苯和111．1g 1-丁醇，然后逐滴加入38．7g95％硫酸溶液。接着向其中小心地加入137．2g正丁胺和247g N-月桂酰基-L-谷氨酸(“AMISOFT LS-LA”，Ajinomoto Co．，Inc．制造)，共沸(恒沸)脱水反应在氮气气氛下进行10小时，通过回流加热混合物分离所生成的水。在反应的最后，根据与实施例1相同的方法和操作进行处理，得到反应产物(317g)。通过HPLC测定纯度，所得N-月桂酰基-L-谷氨酸二正丁基酰胺的纯度为96％。
(实施例3)将安装有搅拌器、带有回流装置的H-形试管、滴液仪器和温度计的2升烧瓶布置在反应器中，反应器中的空气由氮气替代。向烧瓶中加入52．2g氧化硼、247g N-月桂酰基-L-谷氨酸(“AMISOFTLS-LA”，Ajinomoto Co．，Inc．制造)、480g甲苯、125g 1-乙氧基-2-丙醇和137．2g正丁胺，共沸(恒沸)脱水反应在氮气气氛下进行10小时，通过回流加热混合物分离所生成的水。
在反应的最后，根据与实施例1相同的方法和操作进行处理反应混合物，得到反应产物(320g)。通过HPLC测定纯度，所得N-月桂酰基-L-谷氨酸二正丁基酰胺的纯度为96％。
(实施例4)将安装有搅拌器、带有回流装置的H-形试管、滴液仪器和温度计的2升烧瓶布置在反应器中，反应器中的空气由氮气替代。向烧瓶中加入26．1g氧化硼、266g N-棕榈酰基-L-缬氨酸、480g甲苯、55．6g1-丁醇和121g正辛胺，共沸(恒沸)脱水反应在氮气气氛下进行9小时，通过回流加热混合物分离所生成的水。
在反应的最后，根据与实施例1相同的方法和操作进行处理反应混合物，得到反应产物N-棕榈酰基-L-缬氨酸-正辛基酰胺(318g)。通过HPLC测定纯度，所得N-棕榈酰基-L-缬氨酸-正辛基酰胺的纯度为98％。
(实施例5)将安装有搅拌器、带有回流装置的H-形试管、滴液仪器和温度计的2升烧瓶布置在反应器中，反应器中的空气由氮气替代。向烧瓶中加入26．1g氧化硼、260g N-月桂酰基-L-苯基丙氨酸、62．5g 1-乙氧基-2-丙醇和153g正十二烷基胺，反应在125℃下于氮气气氛下进行10小时。在反应的最后，向其中加入500g热水、400g乙酸乙酯和9．3g 95％硫酸水溶液，进行酸萃取。接着向其中加入500g热水、38g 27％氢氧化钠水溶液和13g氯化钠，进行碱萃取。通过减压蒸馏，从剩余有机层中分离溶剂，减压干燥所得固体材料，得到反应产物(343g)。通过HPLC测定纯度，所得N-月桂酰基-L-苯基丙氨酸正十二烷基酰胺的纯度为96％。
(实施例6)将安装有搅拌器、带有回流装置的H-形试管、滴液仪器和温度计的2升烧瓶布置在反应器中，反应器中的空气由氮气替代。向烧瓶中加入52．2g氧化硼、235g N-棕榈酰基甘氨酸、480g甲苯、111．1g 1-丁醇和95g二正丙胺，共沸(恒沸)脱水反应在氮气气氛下进行18小时，通过回流加热混合物分离所生成的水。
在反应的最后，根据与实施例1相同的方法和操作进行处理反应混合物，在搅拌条件下冷却除去溶剂后得到的液体形式的材料，制得颗粒状固体材料。通过过滤收集材料，减压干燥得到反应产物(267g)。通过HPLC测定纯度，所得N-棕榈酰基甘氨酸-N＇，N＇-二正丙基酰胺的纯度为98％。
(实施例7)将安装有搅拌器、带有回流装置的H-形试管、滴液仪器和温度计的2升烧瓶布置在反应器中，反应器中的空气由氮气替代。向烧瓶中加入52．2g氧化硼、247g N-月桂酰基-L-谷氨酸(“AMISOFTLS-LA”，Ajinomoto Co．，Inc．制造)、480g甲苯、111．1g 1-丁醇和159．7g哌啶，共沸脱水反应在氮气气氛下进行20小时，通过回流加热混合物分离所生成的水。
在反应的最后，向其中加入600g热水和200g乙醚，然后向其中加入18．6g 95％硫酸水溶液，制得两相(两层)溶液，分相，然后分离水相。再向剩余有机层中加入600g 1％硫酸水溶液，然后进行酸萃取步骤。接着向其中加入600g热水和75g 27％氢氧化钠水溶液，重复进行碱萃取步骤两次。利用氯化钠水溶液洗涤剩余有机层，利用无水硫酸钠除去有机溶剂中的水，然后通过减压蒸馏分离有机溶剂。干燥所得材料，得到反应产物(320g)。通过HPLC测定纯度，所得N-月桂酰基-L-谷氨酸二哌啶基酰胺的纯度为95％。
(比较实施例1)将安装有搅拌器、带有回流装置的H-形试管、滴液仪器和温度计的2升烧瓶布置在反应器中，反应器中的空气由氮气替代。向烧瓶中加入52．2g氧化硼、247g N-月桂酰基-L-谷氨酸(“AMISOFTLS-LA”，Ajinomoto Co．，Inc．制造)、480g甲苯、137．2g正丁胺，共沸脱水反应在氮气气氛下进行10小时，通过回流加热混合物分离所生成的水。
通过HPLC确认反应进行的状态，结果发现主产物为一-酰胺衍生物，而只得到很少的作为目标化合物的二-酰胺。根据与实施例1相同的方法进行处理步骤和操作，直至酸萃取步骤。通过共沸蒸馏有机溶剂，减压干燥所得材料，得到反应混合物(291g)。通过HPLC测定纯度，所得N-月桂酰基-L-谷氨酸二正丁基酰胺的纯度为28％。
(比较实施例2)将安装有搅拌器、带有回流装置的H-形试管、滴液仪器和温度计的2升烧瓶布置在反应器中，反应器中的空气由氮气替代。向烧瓶中加入52．2g氧化硼、247g N-月桂酰基-L-谷氨酸(“AMISOFTLS-LA”，Ajinomoto Co．，Inc．制造)、480g甲苯和159．7g哌啶，共沸脱水反应在氮气气氛下进行20小时，通过回流加热混合物分离所生成的水。
通过HPLC确认反应进行的状态，结果发现主产物为一-酰胺衍生物，而只得到很少的作为目标化合物的二-酰胺。根据与实施例7相同的方法进行处理步骤和操作，直至酸萃取步骤。利用氯化钠水溶液洗涤所得有机层，然后利用无水硫酸钠去除有机溶剂中的水，通过减压蒸馏去除溶剂。干燥所得材料，得到反应混合物(282g)。通过HPLC测定纯度，所得N-月桂酰基-L-谷氨酸二哌啶基酰胺的纯度为8％。
发明效果本发明涉及生产N-酰基氨基酸酰胺的方法，该方法包括在存在作为催化剂的至少一种硼化合物且共同存在作为助溶剂的至少一种醇的条件下，将N-酰基氨基酸与胺和／或氨进行缩合反应，其中所述N-辛基氨基酸可以以游离形式存在或以盐形式存在，所述胺和／或氨优选伯胺、仲胺和／或氨。与不共存助溶剂的方法相比，本发明方法可在短时间内以高收率得到目标产物N-辛基氨基酸酰胺。
权利要求
1.一种生产N-酰基氨基酸酰胺的改进方法，该方法包括将N-酰基氨基酸或其盐与胺和／或氨进行缩合反应，其特征在于所述缩合反应在存在作为催化剂的硼化合物且共同存在作为助溶剂的醇的条件下进行。
2.根据权利要求1的方法，其中所述胺为选自伯胺和仲胺的一种或多种化合物。
3.根据权利要求1的方法，其中所述作为催化剂的硼化合物为选自原硼酸、偏硼酸、焦硼酸和氧化硼的一种或多种化合物。
4.根据权利要求1至3任一的方法，其中所述作为助溶剂的醇为含选自3至8个碳原子的直链或支链饱和或不饱和脂肪醇、含3至8个碳原子的饱和或不饱和环醇、饱和或不饱和烷基醚醇的一种或多种化合物。
5.根据权利要求4的方法，其中所述饱和或不饱和烷基醚醇为选自下列通式(1)表示的化合物中的至少一种化合物R1-O-R2-OH (1)其中R1表示含1至4个碳原子的直链或支链烷基或不饱和烃基，R2表示含2至5个碳原子的直链或支链烷基。
6.根据权利要求1至3任一的方法，其中所述缩合反应在98至150℃温度下进行。
7.根据权利要求1至3任一的方法，其中所述缩合反应在包含作为助溶剂的一种或多种醇的介质中进行。
8.根据权利要求7的方法，其中所述介质进一步包含共沸脱水介质。
9.根据权利要求1至3的方法，其中所述缩合反应在酸洗条件下进行。
10.一种生产N-辛基氨基酸酰胺的方法，该方法包括在存在作为催化剂的硼化合物且共同存在作为助溶剂的至少一种醇的条件下，将N-酰基氨基酸或其盐与一种或多种伯胺、仲胺和氨进行脱水缩合反应。
全文摘要
本发明提供了一种生产N－酰基氨基酸酰胺的方法,该方法包括在存在作为催化剂的硼化合物且共同存在作为助溶剂的醇的条件下,将N－酰基氨基酸与胺和/或氨进行脱水缩合反应,所述胺和/或氨优选伯胺、仲胺和/或氨,该反应收率高、反应时间短。在该反应中可使用用于恒沸脱水的介质,如碳水化合物。
文档编号C07D211/06GK1294121SQ00131480
公开日2001年5月9日 申请日期2000年10月20日 优先权日1999年10月20日
发明者畑岛敏彦, 田保桥建 申请人:味之素株式会社