专利名称：缩肽衍生物、其新型中间体以及中间体的制造方法
本申请是分案申请。原案申请号为96195073.0，其申请日为1996年6月24日，发明名称为“缩肽衍生物，其制造方法及其新型中间体”。
背景技术：
下述目的化合物(Ⅰ)，是一种公知的作为动物和人类驱虫剂的、具有杀灭寄生虫活性的化合物，作为它的一种制造方法，根据总合成，已知有如下途径的方法(国际公开号WO93/19053号公报)。
老法的途径 但，这样的合成方法，化合物(B)以后，至目的化合物(Ⅰ)的中间体，由于其分子内具有碱性的吗啉代基(morpholino基)，处理中增加了限制，难以利用重结晶进行精制，进而得到的化合物(Ⅰ)自身的结晶性也不好，为此，例如需要用柱色谱法进行精制，因此，作为工业规模的制造方法，未必适用。
本发明就是为解决上述缺点，通过经由新型合成中间体的合成方法，从而提供一种目的化合物(Ⅰ)收率等极佳的工业规模的新型的制造方法。
发明的公开本发明的目的化合物缩肽衍生物是公知的，以下式(Ⅰ)表示。 根据本发明，目的化合物(Ⅰ)或它的盐，可根据下述一系列工序所示的方法进行制造。
制造方法工序1 或羧基中的其反应性衍生物或它的盐 或氨基中的其反应性衍生物或它的盐 或它的盐工序2 或它的盐工序3
或它的盐工序4 或氨基或羧基中它的反应性衍生物或它的盐
或它的盐工序5 或它的盐工序6 或它的盐(上式中，R1为氢或氨保护基、R2为羧基或被保护的羧基、R3和R4分别为氢、低级烷基或氨保护基、R3、R4中至少一个是氨保护基、X表示为脱离基)。
上述工序中化合物(Ⅰa)和化合物(Ⅳ)是新物质。
通贯本说明书中的氨基酸、肽、保护基、缩合剂等，以该技术领域中通常使用的IUPAC-IUB(生化学命名法委员会)规定的缩写号来表示。
如果没有特别指出，氨基酸和它们的残基以这样的缩写号表示时，意味着L型配置的化合物及残基，而D型配置的化合物及残基以记载成D-表示。
本发明中所用的缩写如下所示Boc叔丁氧羰基Bzl苄基Lac2-羟基丙酸(乳酸)MeLeu甲基白氨酸P-CbmNHPhLac2-羟基-3-(4-甲氧基羰基氨苯基)丙酸〔β-(p-甲氧羰基氨苯基)乳酸〕P-MorPhLac2-羟基-3-(4-吗啉代苯基)丙酸〔β-(p吗啉代苯基)乳酸〕P-NH2PhLac3-(4-氨苯基)-2-羟丙酸〔β-(p-氨苯基)乳酸〕Ms甲磺酸化合物(Ⅰ)、(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)的最适宜盐类，可举出惯用的无毒性盐，即，和与各种碱的盐及酸加成盐。更具体讲，有碱金属盐(例如，钠盐、钾盐、铯盐等)、碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐等)、和像铵盐一类的无机碱的盐；有机胺盐(例如，三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N,N′-二苄基亚乙基二胺盐等)等一类的有机碱的盐；无机酸加成盐(例如，盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)；有机羧酸加成盐或有机磺酸加成盐(例如，甲酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、p-甲苯磺酸盐等)；和碱性或酸性氨基酸的盐(例如，精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等)等。
以下详细说明本说明书中以上记载的和以下记载的，包含在本发明范围内的各种定义的最佳实例和说明。
所谓〔低级〕，若没有特殊指出，意指1～6个碳原子，最好1～4个碳原子的范围。
作为合适的〔脱离基〕，可列举的有氟、氯、溴、碘等卤素、甲磺酸酯等烷基磺酸酯、p-甲苯磺酸酯等的芳基磺酸酯等。
作为合适的〔被保护的羧基〕，可举出下面有〔被酯化的羧基〕记载的酯化羧基。作为酯化羧基的酯部分的最佳实例，可列举的有至少有1个适宜取代基的低级烷基酯。作为该种实例，例如有甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯、叔戊酯、己酯等低级烷基酯(低级烷氧基羰基)；例如醋酸甲酯、丙酸甲酯、丁酸甲酯、戊酸甲酯、新戊酰氧基甲酯、己酰氧基甲酯等低级烷酰氧低级烷基酯(低级烷酰氧基低级烷氧基羰基)；例如2-碘代乙酯、2,2,2-三氯乙酯等单(或二、或三)卤(低级)烷基酯(单(或二、或三)卤(低级)烷氧基羰基)；例如乙烯酯、烯丙酯等低级链烯酯(低级链烯氧基羰基)；例如，苯甲酯、4-甲氧苯甲酯、4-硝基苯甲酯、苯乙酯、三苯甲酯、苯联甲苯酯、二(甲氧苯基)甲酯、3,4-二甲氧苯甲酯、4-羟基-3,5-二-叔丁苯甲酯等一类的具有1或2个以上取代基的芳基(低级)烷基酯(芳(低级)烷氧基羰基)等。其中较好的有低级烷基酯(低级烷氧基羰基)和芳(低级)烷基酯(芳(低级)烷氧基羰基)，作为更好的有丁酯(丁氧基羰基)和苯甲酯(苯甲氧基羰基)。
被保护羧基中的保护基，包括在氨基酸和肽化学领域中通常使用的羧基以暂时保护为目的而使用的保护基。
作为合适的〔氨基保护基〕，例如有甲酰、乙酰、丙酰、丁酰、异丁酰、戊酰、异戊酰、新戊酰、己酰等低级烷酰基；例如有氯乙酰、溴乙酰、二氯乙酰、三氟乙酰等单(或二、或三)卤(低级)烷酰基；例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、叔戊氧羰基、己氧羰基等低级烷氧羰基；氨基甲酰基；例如苯甲酰基、甲苯酰基、萘酰基等芳酰基；例如，苯乙酰、苯丙酰等芳(低级)烷酰基；例如，苯氧羰基、萘氧羰基等芳氧羰基；例如，苯氧乙酰、苯氧丙酰等芳氧(低级)烷酰基；例如苯乙醛酰、萘乙醛酰等芳基乙醛酰；例如苯甲氧羰基、苯乙氧羰基、p-硝苯甲氧羰基等的，具有适当取代基的芳(低级)烷氧羰基等酰基，例如亚苄基、羟基亚苄基等取代的或非取代芳(低级)亚烷基；例如，苯甲基、苯乙基、苄联甲苯基、三苯甲基等单(或二、或三)苯基(低级)烷基一类的芳(低级)烷基等，作为这些中最好的有低级烷氧羰基，作为对上式中R1最好的有叔丁氧羰基、作为对上式中R3或R4最好的有甲氧羰基。
上述氨基保护基，包括在氨基酸和肽化学领域中通常使用的具有暂时起保护作用的氨基保护基。
以下详细说明目的化合物(Ⅰ)的制造方法。
制造方法工序1化合物(Ⅳ)或它的盐，可以通过使化合物(Ⅱ)或羧基上的其反应性衍生物或它的盐，与化合物(Ⅲ)或氨基上的其反应性衍生物或它的盐进行反应而制造。
该反应可按照常法将羧基变成酰胺键而进行。 作为化合物(Ⅱ)的羧基上合适的反应性衍生物，有酰卤、酸酐、活性化酰胺、活性化酯等。作为它的最佳实例，可举出酰氯、酰基叠氮化物；取代磷酸(例如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苯甲基磷酸、卤化磷酸等)、二烷基亚磷酸、亚硫酸、硫代硫酸、硫酸、烷基碳酸、低级烷烃磺酸(例如，甲磺酸、乙磺酸等)、脂肪族羧酸(例如，醋酸、丙酸、酪酸、异酪酸、新戊酸、戊酸、异戊酸、2-乙基酪酸、三氯醋酸等)或芳香族羧酸(例如安息香酸等)等酸的混合酸酐；对称酸酐；咪唑、4-取代咪唑、二甲苯吡唑、三唑或四唑的活性化酰胺；活性化酯(例如，氰甲酯、甲氧甲酯、二甲基亚氨基甲基[(CH3)2N+=CH-]酯、乙烯酯、丙炔酯、p-硝基苯酯、2,4-二硝基苯酯、三氯苯酯、五氯苯酯、五氟苯酯、甲磺酰苯酯、苯偶氮苯酯、苯硫酯、p-硝基苯硫酯、p-甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、呱哔酯、吡啶酯、哌啶酯、8-喹啉硫酯等)；或N-羟基化合物(例如，N,N-二甲基羟基胺、1-羟基-2-(1H)-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基酚酰亚胺、1-羟基-1H-苯并三唑等)的酯等。这些反应性衍生物，可根据所用化合物(Ⅱ)的种类从中适当选择。
作为化合物(Ⅲ)的氨基中合适的反应性衍生物，可举出有使化合物(Ⅲ)与醛、酮等的羰基化合物反应生成的席夫碱型亚氨基或它的烯胺型互变异构体；使化合物(Ⅲ)与二(三甲基甲硅烷)乙酰胺、单(三甲基甲硅烷)乙酰胺、二(三甲基甲硅烷)尿素等甲硅烷化合物反应生成的甲硅烷衍生物；使化合物(Ⅲ)与三氯化磷或光气反应生成的衍生物等。
反应通常在水、醇(例如甲醇、乙醇等)、丙酮、二尪烷、四氢呋喃、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、醋酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶等常用的溶剂中，或者对反应不产生恶劣影响的任意其它有机溶剂中进行。这些溶剂中，亲水性溶剂也可以使用和水形成的混合物。
虽然对反应温度没有特殊限定，但，通常在冷却下、室温、或加温下进行反应。
本反应中，以游离酸的形式或其盐的形式使用化合物(Ⅱ)时，最好在惯用的缩合剂存在下进行反应，作为缩合剂的例，可举出有磺化二亚胺类或它的盐(例如，N,N′-二环己基磺化二亚胺、N-环己基-N′-吗啉代乙基磺化二亚胺、N-环己基-N′-(4-二乙氨基环己基)磺化二亚胺、N,N′-二乙基磺化二亚胺、N,N′-二异丙基磺化二亚胺、N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)磺化二亚胺或它的盐酸盐、二苯基磷酸叠氮化物、二乙基磷酸氰化物、氯化二(2-氧代-3-氧氮环基)磷化氢等)；三唑类(例如，1-(-氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯三唑、N-羟苯三唑等)；咪唑类(例如，N,N′-羰基二咪唑、N,N′-羰基二-(2-甲基咪唑等)；烯酮亚胺化合物(例如，亚戊基烯酮-N-环己亚胺、二苯烯酮-N-环己亚胺等)；乙氧基炔；1-烷氧基-1-氯亚乙基；亚磷酸三烷基酯；多磷酸乙酯；多磷酸异丙酯、氯氧化磷(氯化磷酰基)；二苯基磷酸氯化物；三苯基磷化氢；三氯化磷；氯化亚硫酰；氯化乙酰；卤吡啶彧盐(例如，碘化2-氯-1-甲基吡啶盐等)；氯化氰尿；卤代甲酸低级烷基酯(例如，氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯等)；2-乙基-7-羟苯基异尪唑(オキサゾリウム)盐；2-乙基-5-(m-磺苯基)异尪唑氢氧化物·分子内盐；N,N-二甲基甲酰胺和氯化亚硫酰、光气、氯甲酸三氯甲酯、氯氧化磷等反应而制备的所谓ビルスマイヤ-试剂等。
本反应也可以在碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱金属碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、三(低级)烷基胺(例如，三甲基胺、三乙基胺等)、吡啶或它的衍生物(例如，甲基吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶等)、N-(低级)烷基吗啉(例如，N-甲基吗啉等)、N,N-二(低级)烷基苯甲基胺等无机或有机碱的存在下进行。
工序2通过对化合物(Ⅳ)或它的盐作与羧基保护基的脱离反应，制造化合物(Ⅴ)或它的盐。
本反应按照可使羧基保护基脱离的加水分解，还原等惯用的方法进行。
加水分解，最好是在碱或酸(也含路易斯酸)的存在下进行。
作为合适的碱，例如有，碱金属(例如钠、钾等)、碱土金属(例如镁、钙等)，这些金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、碱金属醇盐(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)、碱金属醋酸盐、碱土金属磷酸盐、碱金属磷酸氢盐(例如，磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等)、三(低级)烷基胺(例如，三甲基胺、三乙基胺等)；吡啶或它的衍生物(例如，甲基吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶等)、N-(低级)烷基吗啉(例如，N-甲基吗啉等)、1,5-二氮杂二环〔4.3.0〕酮-5-烯、1,4-二氮杂二环〔2.2.2〕辛烷、1,8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一烷基)(ウンデク)-7-烯、喹啉等无机或有机碱。
作为合适的酸，可以举出有机酸(例如，甲酸、醋酸、丙酸、三氯醋酸、三氟醋酸等)和无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸等)、使用三卤醋酸(例如，三氯醋酸、三氟醋酸等)的脱离反应，可通过添加阳离子捕捉剂(例如，酚、苯甲醚等)进行加速。
该加水分解，通常在水、醇(例如甲醇、乙醇等)、二乙基醚、二尪烷、四氢呋喃、二氯甲烷、醋酸乙酯、醋酸等常用的溶剂中或它们的混合物中，或者对反应不产生恶劣影响的任意其它有机溶剂中进行。上述碱或酸为液体时，它们也可作为溶剂使用。
反应温度没有特殊限定，但通常在冷却下、室温或加温下进行反应。
作为适用于该脱离反应的还原法，可举出的有化学还原和接触还原。
作为化学还原中使用的适宜还原剂，可举出的有金属(例如锡、锌、铁等)或金属化合物(例如，氯化铬、醋酸铬等)和有机或无机酸(例如，甲酸、醋酸、丙酸、三氟醋酸、p-甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸等)，和它们的组合。
作为接触还原中使用的适宜催化剂，可举出有惯用的催化剂，例如白金催化剂(例如，白金板、白金海绵、白金黑、胶质白金、氧化白金、白金丝等)、钯催化剂(例如，钯海绵、钯黑、胶质钯、氧化钯、钯-碳、钯-硫酸钡、钯-碳酸钡等)、镍催化剂(例如，还原镍、氧化镍、拉奈镍等)、钴催化剂(例如，还原钴、拉奈钴等)、铁催化剂(例如，还原铁，拉奈铁等)、铜催化剂(例如，还原铜、拉奈铜、乌尔曼铜等)等。
还原，通常在水、醇(例如甲醇、乙醇、丙醇等)、N,N-二甲基甲酰胺等对反应不产生恶劣影响的溶剂中或它们的混合物中进行。在化学还原中使用的上述酸是液体时，将其也可作为溶剂使用。进而，作为接触还原中使用的适宜溶剂，除上述溶剂外，可举出有二乙基醚、二尪烷、四氢呋喃等常用的溶剂或它们的混合物。
该还原反应温度没有特殊限定，通常在冷却下，室温或加温下进行反应。
工序3通过对化合物(Ⅴ)或它的盐作与氨保护基的脱离反应，可以制造化合物(Ⅵ)或它的盐。
该反应的进行实质上和工序2相同。因此，对于该反应的条件等，可参照上述工序2的说明。
工序4
对化合物(Ⅵ)或氨基或羧基中它的反应性诱导体或它的盐作与闭环反应，以制造化合物(Ⅰa)或它的盐。
作为化合物(Ⅵ)的氨基中最适宜的反应性衍生物，与工序1中所示的相同。
作为化合物(Ⅵ)的羧基中最适宜的反应性衍生物，与工序1中所示的相同。
该反应以通常闭环反应中所用的方法，例如加热或在缩合剂存在下进行。最好的缩合剂与工序1中所示的相同。
本反应也可在碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、三(低级)烷基胺(例如，三甲基胺、三乙基胺等)、吡啶和它的衍生物(例如，甲基吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基氨吡啶等)、N-(低级)烷基吗啉(例如，N-甲基吗啉等)、N,N-二(低级)烷基苯甲胺等无机或有机碱的存在下进行。
在该缩合剂存在下的反应，通常在醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇等)、乙腈、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、4-甲基-2-戊酮、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯等常用的溶剂中或它们的混合物中，或对反应不产生恶劣影响的任意其它有机溶剂中进行。
反应温度没有特殊限定，通常在冷却下、室温、或加温下进行反应。加热下的闭环反应可在上述有机溶剂中，在所用溶剂的沸点以下进行加热。
工序5通过对化合物(Ⅰa)或它的盐作与氨保护基的脱离反应，制造化合物(Ⅰb)或它的盐。
本反应可通过适宜的酸和用作溶剂的液状酸的组合来进行。
作为适宜的酸，例如有氯化氢、溴化氢、碘化氢等。
作为适宜的液状酸，例如有甲酸、醋酸、丙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等。
反应温度没有特殊限定，通常在冷却下，室温或加温下进行反应。
最好在溴化氢和醋酸的存在下，反应温度可在35℃左右进行。溴化氢的浓度通常在5％～饱和浓度，最好在30％左右下进行。
工序6通过使化合物(Ⅰb)或它的盐和化合物(Ⅶ)反应，制造目的化合物(Ⅰ)或它的盐。
该反应可利用已知方法进行，例如，国际公开WO093/19053号公报中记载的环化方法，即，将具有2个脱离基(此时氯基)的化合物(Ⅶ)和适当的碱及添加物进行组合的方法。
作为适宜的碱，可以使用碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯等无机碱、三乙胺、吡啶等有机碱。
作为适宜的添加物，可举出有碘化钠、碘化钾、碘化四烷基胺盐等。
作为溶剂可使用通常的有机溶剂，或水和有机溶剂的混合物。
反应温度没有特殊限定，通常在冷却下、室温或加温下进行反应。
最好是将化合物(Ⅶ)(X=氯)、碳酸钠、碘化钠、乙腈的组合，在乙腈回流下进行。
上述各工序中得到的化合物，可以提取、粉末化、重结晶、柱色谱、重结晶等常用的方法，进行分离、精制。
根据本发明，在作为动物及人类驱虫剂，具有优良杀灭寄生虫活性的化合物，即公知的目的化合物(Ⅰ)的合成中，可获得比过去合成中间体更容易精制的新的合成中间体。进而，将该新型合成中间体，通过必经的合成方法，可获得工业规模的，化合物(Ⅰ)结晶性良好，收率极佳的新的制造方法。
以下，根据制造例和实施例，更详细地说明该发明。
制造例1在冰冷下将樟脑磺酸(23.8g)和二甲基氨吡啶(24.9g)加入到乙腈(1.7l)中，完全溶解后，在冰冷下加入Boc-MeLeu-OH(125.6g)和H-D-p-CbmNHPhLac-OBzl(182g)、再添加N,N′-二环己基羰化二亚胺(126.8g)，在同温下搅拌4小时。滤出析出的二环己基尿素后，蒸馏去除溶剂。在残渣中加入二异丙醚(5l)，依次用5％的碳酸氢钠水溶液(1.7l)、水(0.9l)、5％的柠檬酸水溶液(1.7l)、水(0.9l)和饱和食盐水(1.0l)进行洗涤，加入醋酸(20ml)和甲醇(15ml)，室温下搅拌15小时。滤除析出的二环己基尿素后，再将二异丙醚溶液，依次用5％的碳酸氢钠水溶液(1.7l)、水(0.9l)和饱和食盐水(1.0l)进行洗涤，用无水碳酸钠(700g)干燥后，蒸馏去除溶剂，得到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-OBzl(282.05g)。NMR(CDCl3,δ):0.90(6H,d),1.4-1.65(12H,m),2.63(s)和2.65(s)(3H),3.05-3.15(2H,m),3.76(3H,s),4.65-4.75(m)以及4.95-5.25(m)(4H),6.73(1H,br.s),7.08(2H,d),7.2-7.4(7H,m)制造例2在氮气气氛，室温下，将10％钯-碳(含水品、41.5g)和甲酸铵(52.8g)加入到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-OBzl(223.25g)的甲醇(1.26l)溶液中，搅拌45分钟。通过硅藻土(セライト)，将钯-碳从反应液中滤除，再用甲醇(1.2l)将硅藻土洗净后，将溶剂蒸馏去除。在残渣中加入5％的硫酸氢钾水溶液(1.7l)和醋酸乙酯(1.7l)分液后，取出有机层，进一步将水层用醋酸乙酯(0.87l)，再用醋酸乙酯(0.7l)进行提取。将得到的有机层合并，依次用5％的碳酸氢钾水溶液(1.0l)、水(1.0l)和饱和食盐水(0.7l)进行洗涤，用无水硫酸钠(700g)干燥后，蒸馏去除溶剂，得到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-OH(208.15g)。NMR(CDCl3,δ):0.81-0.95(6H,m),1.19-1.80(12H,m),2.72(s)及び2.77(s)(3H),3.05-3.28(2H,m),3.77(3H,s),4.60-4.75(1H,m),5.18-5.35(1H,m),5.45-5.75(1H,m),6.82-7.03(1H,m),7.14(2H,d),7.30(2H,d)制造例3
在具有温度计和デイ-ン·スタ-ケ装置的可减压的3颈烧瓶内，加入85％的乳酸水溶液(127.12g)、苯甲醇(260.8ml)、甲苯(1.2l)和p-甲苯磺酸l水合物(45.65g)，反应液在内温60～65℃下回流，边减压(＞200mmHg)，边在加热到80℃的油浴上进行3小时半脱水加热。待反应液冷却到室温，仔细加入5％的碳酸氢钠水溶液(400ml)，取出有机层，将有机层依次用5％的碳酸氢钠水溶液(400ml)、5％的柠檬酸水溶液(400ml)和饱和食盐水(400ml)进行洗涤，用无水硫酸钠干燥后，馏去有机溶剂。在残渣中加入喹啉(190ml)进行蒸馏，得到94-112℃/1.5mmHg的馏份(177.92g)。在馏份中加入二异丙醚(0.5l)，依次用5％的柠檬酸水溶液(200ml)洗涤2次，和用饱和食盐水(200ml)洗涤，再用无水硫酸钠进行干燥后，馏去有机溶剂，得到H-L-Lac-OBzl(153.27g)。NMR(CDCl3,δ):1.44(3H,d),2.75-2.90(1H,m),4.23-4.40(1H,m),5.21(2H,s),7.3-7.45(5H,m)制造例4将三乙胺(177ml)加入到H-L-Lac-OBzl(153.27g)的N,N-二甲基甲酰胺(1.27l)溶液中，冰冷下，在100分钟内滴加甲磺酰氯化物(145.48g)。将反应液注入水(6.4l)中，用二异丙醚(1.8l)进行提取，进一步用二异丙醚(0.6l)提取2次，得到的有机层合并，依次用5％的碳酸氢钠水溶液(850ml)洗涤2次，5％的柠檬酸水溶液(850ml)和饱和食盐水(850ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，馏去有机溶剂，得到Ms-L-Lac-OBzl(171.8g)。NM.R(CDCl3,δ):1.64(3H,d),3.09(3H,s),5.10-5.28(3H,m),7.30-7.45(5H,m)制造例5将碳酸铯(79.2g)加入到Boc-MeLeu-OH(108.52g)的N,N-二甲基甲酰胺(331ml)溶液中，室温下搅拌1.5小时后，在悬浮液中加入Ms-L-Lac-OBzl(171.4g)的N,N-二甲基甲酰胺(111ml)溶液，室温下搅拌20小时。反应液中加入水(2.2l)，用二异丙醚(1.1l)提取，进一步用二异丙醚(0.55l)提取2次，将得到的有机相合并，依次用5％的碳酸氢钠水溶液(1.1l),5％的柠檬酸水溶液(1.1l)和饱和食盐水(1.1l)进行洗涤，用无水硫酸钠干燥后，馏去有机溶剂。
冰冷下，向残渣(酯化物)中加入调制的4N盐酸-醋酸乙酯溶液(1.66l)，同温下搅拌1小时后，馏去溶剂。向残渣中加入0.1N盐酸水溶液(4.4l)、用二异丙醚(2.2l)洗涤，进一步用二异丙醚(1.1l)洗涤2次。向水相中加入二异丙醚(2.2l)后，边搅拌边加入碳酸氢钠，直到使pH为8～9止，分出有机相。再用二异丙醚将水相提取2次。将得到的有机相合并，依次用5％的碳酸氢钠水溶液(1.1l)洗涤2次，饱和食盐水(1.1l)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，馏去有机溶剂，得到H-MeLeu-D-Lac-OBzl(130.5g)。NMR(CDCl3,δ):0.90(3H,d),0.94(3H,d),1.30-1.58(5H,m),1.62-1.82(1H,m),2.34(3H,s),3.26(1H,t),5.10-5.22(3H,m),7.28-7.45(5H,m)制造例6在冰冷下，将N-甲基吗啉(101.6ml)加入到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-OH(179.4g)和H-MeLeu-D-Lac-OBzl(124.3g)的乙腈(1.93l)溶液中，在内温4～5℃下，约1小时内滴加二苯磷酸氯化物((PhO)2P(O)Cl,95.8ml)，在同温下搅拌40分钟。滤除析出的结晶后，馏去溶剂。向残渣中加入水(2.7l)和醋酸乙酯(2.7l)，分液后，取出有机相。再用醋酸乙酯(2.0l)、醋酸乙酯(1.6l)将水相提取。将得到的有机相合并，依次用5％的硫酸氢钾水溶液(1.6l)、水(1.1l)、5％的碳酸氢钠水溶液(1.6l)、水(1.1l)和饱和食盐水(1.1l)进行洗涤，用无水硫酸钠(1kg)干燥后，馏去溶剂，得到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl(306.7g)。NMR(CDCl3,δ):0.82-1.00(12H,m),1.40-1.80(18H,m),2.72-2.95(6H.m),3.05-3.15(2H,m),3.77(3H,s),4.60-4.80(m)及び4.90-5.45(m)(6H),6.60(1H,br.s),7.13-7.40(9H,m)制造例7在氮气罐中，室温下，将10％的钯-碳(含水品，19.2g)和甲酸铵(24.5g)加入到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl(146.6g)的甲醇(0.58l)溶液中，搅拌35分钟。通过硅藻土将钯-碳从反应液中滤去，再用甲醇(0.5l)洗涤硅藻土后，馏去溶剂。向残渣中加入5％的硫酸氢钾水溶液(1l)和醋酸乙酯(1l)，分液后，取出有机相。再用醋酸乙酯(0.6l)、醋酸乙酯(0.5l)提取水相。将得到的有机相合并，依次用5％的硫酸氢钾水溶液(0.63l)、水(0.63l)和饱和食盐水(0.5l)洗涤，再用无水硫酸钠(400g)干燥后，馏去溶剂，得到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OH(134.41g)。NMR(CDCl3,δ):0.82-1.00(12H,m),1.39-1.80(18H,m),2.72-3.20(8H,m),3.77(3H,s),4.62-5.78(4H,m),6.25-6.45(1H,m),6.72-6.85(1H,m),7.16(2H,d),7.29(2H,d)制造例8室温下，将调制的4N盐酸-醋酸乙酯溶液(0.483l)加入到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl(160g)中，搅拌30分钟后，馏去溶剂，向残渣中加入水(0.965l)和醋酸乙酯(0.48l)后，加入碳酸钠，直到pH为8～9，分液后，取出有机相。再用醋酸乙酯(0.24l)提取水相。将得到的有机相合并，依次用5％的碳酸氢钠水溶液(0.48l)、水(0.48l)和饱和食盐水(1.1l)进行洗涤，用无水硫酸钠(500g)干燥后，馏去有机溶剂，得到H-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl(141.21g)。NMR(CDCl3,δ):0.75-0.99(12H,m),1.30-1.80(9H,m),2.35(3H,s),2.93(3H,s),3.05(2H,d),3.24(1H,t),3.77(3H,s),5.04-5.55(5H,m),6.64(1H,br.s),7.18(2H,d),7.26-7.40(7H,m)实施例1在冰冷下，将N-甲基吗啉(51.2ml)加入到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OH(134.41g)和H-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl(141.21g)的乙腈(0.97l)溶液中，在内温3～6℃，35分钟内滴加二苯磷酸氯化物((PhO)2P(O)Cl,62.6g)，同温下搅拌15分钟。再加入N-甲基吗啉(5.12ml)和二苯磷酸氯化物((PhO)2P(O)Cl,6.26g)，搅拌45分钟。滤出析出的结晶后，馏去溶剂。向残渣中加入水(2.3l)和醋酸乙酯(2.3l)，分液后，取出有机相，再用醋酸乙酯(1.7l)、醋酸乙酯(1.3l)提取水相，将得到的有机相合并，依次用5％的硫酸氢钾水溶液(1.3l)、水(0.9l)、5％的碳酸氢钠水溶液(1.3l)、水(0.9l)和饱和食盐水(0.9l)洗涤，用无水硫酸钠(0.8kg)干燥后，馏去溶剂，得到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl(269.15g)。NMR(CDCl3,δ):0.80-1.05(24H,m),1.15-1.80(27H,m),2.72-3.18(16H,m),3.77(6H,s),5.05-5.52(10H,m),6.66(2H,br.s),7.10-7.33(13H,m)实施例2在氮气气氛，室温下，将10％的钯-碳(含水品，19.2g)和甲酸铵(24.5g)加入到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl(269g)的甲醇(0.8l)溶液中，搅拌40分钟。通过硅藻土将钯-碳从反应液中滤除，再用甲醇(0.6l)洗涤硅藻土后，馏去溶剂。向残渣中加入5％的硫酸氢钾水溶液(1.8l)和醋酸乙酯(1.8l)，分液后，取出有机相。再用醋酸乙酯(1.0l)、醋酸乙酯(0.5l)提取水相，将得到的有机相合并，依次用5％的硫酸氢钾水溶液(1l)、水(1l)和饱和食盐水(0.8l)洗涤，用无水硫酸钠(700g)干燥后，馏去溶剂，得到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac- MeLeu-D-Lac-OH(250.35g)。NMR(CDCl3,δ):0.80-1.10(24H,m),1.35-1.80(27H,m),2.72-3.18(16H,m),3.76(6H,s),4.60-5.65(8H,m),6.75-7.40(10H,m)实施例3室温下，将调制的4N盐酸-醋酸乙酯溶液(0.483l)加入到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p -CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OH(250.3g)中，搅拌30分钟后，馏去溶液。向残渣中加入醋酸乙酯(0.3l)和甲苯(0.3l)，馏去溶剂。再次进行同样操作，得到HCl·H-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac -OH(270.3g)。NMR(CDCl3,δ):0.72-1.00(24H,m),1.15-1.90(18H,m),2.50-3.20(16H,m),3.76(6H,s),3.70-3.85(1H,m),4.95-5.72(7H,m),7.00-7,55(10H,m)实施例4在冰冷下，将N-甲基吗啉(78.4ml)和二苯磷酸氯化物((PhO)2P(O)Cl,78.2g)的四氢呋喃(2.88l)溶液中，约4.5小时内室温下滴加HCl·H-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OH(270g)的四氢呋喃(1l)溶液，再搅拌1小时。加入水(4l)和醋酸乙酯(2l)，分液后，取出有机相。再用醋酸乙酯(1.5l)、醋酸乙酯(1l)提取水相。将得到的有机相合并，依次用5％的硫酸氢钾水溶液(2l)、水(1.6l)、5％的碳酸氢钠(2l)、水(1.6l)和饱和食盐水(1.6l)洗涤，用无水硫酸钠(0.8kg)干燥后，馏去溶剂，得到 的粗结晶(215.55g)。将得到的粗结晶用乙醇(886ml)加热溶解，加入水(564ml)，析出结晶。滤取结晶，用乙醇/水(1∶1.400ml)洗涤后，进行减压干燥，得到结晶(125.44g)，再向得到的结晶中加入甲醇(1.25l)，加热回流10分钟。放冷后，滤去杂质，馏去甲醇。向残渣中加入异内醇(1.25l)，加热溶解，加入水，室温下搅拌2天。滤取析出的结晶，用异丙醇/水(5∶2,0.18l)洗涤后，进行减压干燥，得到 (66.6g)。
NMR(CDCl3,δ):0.80-1.10(24H,m),1.20-1.82(18H,m),2.70-3.20(16H,m),3.77(6H,s),4.40-4.55(m)及び5.05-5.70(m)(8H),6.62-6.70(2H,m),7.17(4H,d),7.32(4H,d)实施例5将 (21.22g)加入到调制的30％溴化氢-醋酸溶液(96.9ml)中，35℃下加热3小时，再在室温下，搅拌14.5小时。减压下馏去溴化氢-醋酸溶液，向残渣中加入醋酸乙酯(0.4l)和水(0.4l)，加入碳酸氢钠，使pH为8。取出有机相后，再用醋酸乙酯(0.2l)和醋酸乙酯(0.1l)提取水相。将得到的有机相合并，依次用5％的碳酸氢钠水溶液(0.2l)和饱和食盐水(0.2l)洗涤，用无水硫酸钠(500g)干燥后，馏去溶剂，得到 (19.92g)。
NMR(CDCl3,δ):0.7-1.15(24H,m),1.20-1.85(18H,m),2.60-3.10(16H,m),3.15-3.40(4H,m),4.40-4.57(m)及び 5.0-5.70(m)(8H),6.60(4H,d),7.00(4H,d)实施例6将 (19.61g)、碳酸钠(10.28g)、碘化钠(7.27g)和二(2-氯乙基)醚(7.01ml)的乙腈悬浮液，在加热回流下搅拌14小时。再加入碳酸钠(0.41g)和二(2-氯乙基)醚(0.28ml)、加热回流下搅拌3小时。向反应液中加入水(0.4l)，用醋酸乙酯提取3次(0.4 l、0.2l和0.1l)。将得到的有机相合并，依次用水(0.2l)和饱和食盐水(0.2l)洗涤，用无水硫酸钠(500g)干燥后，馏去溶剂。将残渣溶解在醋酸乙酯(0.1l)后，加入调制的4N盐酸-醋酸乙酯溶液(50ml)。馏去溶液后，加入二异丙醚(0.1l)，室温下搅拌1小时，滤取生成的结晶，得到 的盐酸盐粗结晶(29.25g)。
将 的盐酸盐粗结晶加入到5％的碳酸氢钠水溶液(0.4l)和醋酸乙酯(0.4l)中，室温下搅拌。取出有机相后，再用醋酸乙酯(0.2l×2)提取水相2次，将得到的有机相合并，用5％食盐水(0.4l)洗涤3次，用无水硫酸钠(500g)干燥后，通过填装了硅胶(38.8g)的柱子。减压馏去溶出液的溶剂，得到 的粗结晶(20.33g)。将得到的 的粗结晶加热下溶解在甲醇(200ml)中，加入水(60ml)后，放冷，搅拌约15小时。滤取析出的结晶，减压下干燥，得到结晶(17.18g)。将得到的结晶再次加热下溶解到甲醇(170ml)中，加入水(51ml)后，放冷，约搅拌15小时。滤取析出的结晶，减压下干燥，得到 (15.83g)。NMR(CDCl3,δ):0.70-1.20(24H,m),1.20-1.90(18H,m),2.62-3.20(24H,m),3.70-3.90(8H,m),4.4-4.58(m)及び5.0-5.70(m)(8H),6.82(4H,d),7.13(4H,d)FAB-MS:1119(M+H)+
权利要求
1．一种式(Ⅰa)表示的化合物或其盐，式(Ⅰa)为 式中，R3和R4分别是氢或氨基保护基、R3、R4中至少有一个是氨基保护基。
2．根据权利要求1记载的化合物或其盐，其中，R3是氢，R4是低级烷氧羰基。
3．根据权利要求1记载的化合物或其盐，其中，R3是氢，R4是甲氧羰基。
4．一种式(Ⅳ)表示的化合物或其盐，式(Ⅳ)为 式中，R1是氢或氨基保护基、R2是羧基或被保护的羧基、R3和R4分别是氢或氨基保护基、R3和R4中至少有一个是氨基保护基。
5．根据权利要求4记载的化合物或其盐，其中，R1是低级烷氧基羰基、R2是芳(低级)烷氧基羰基、R3是氢、R4是低级烷氧羰基。
6．根据权利要求4记载的化合物或它的盐，其中，R1是叔丁氧基羰基、R2是苯甲氧基羰基、R3是氢、R4是甲氧羰基。
7．根据权利要求4记载的化合物或其盐，其中，R1是叔丁氧基羰基、R2是羧基、R3是氢、R4是甲氧羰基。
8．根据权利要求4记载的化合物或其盐，其中，R1是氢、R2是羧基、R3是氢、R4是甲氧基羰基。
9．一种式(Ⅰb)表示的缩肽衍生物或其盐的制造方法，式(Ⅰb)为 其特征在于对式(Ⅰa)表示的化合物或其盐的氨基保护基进行脱保护反应，以 式中，R3和R4分别是氢或氨基保护基、R3、R4中至少一个是氨基保护基。
全文摘要
本发明涉及制备式(Ⅰ)化合物的两种中间产物,它们是式(Ⅰa)和式(Ⅳ)表示的化合物或其盐,以及中间产物(Ⅰb)的制造方法。式(Ⅰb)化合物是由式(Ⅰa)化合物进行脱保护反应而制备的。式(Ⅳ)为上式。
文档编号C07D273/00GK1309124SQ0013539
公开日2001年8月22日 申请日期1996年6月24日 优先权日1995年6月30日
发明者西山均, 大垣胜, 山西了 申请人:藤泽药品工业株式会社