专利名称：新的化合物的制作方法
技术领域：
本发明领域本发明涉及新的化合物和其药学上可接受的盐，该化合物抑制碱性羧肽酶，更准确地说，抑制羧肽酶U，因此它们可以用于预防和治疗其中抑制羧肽酶U是有益的疾病。另一些方面，本发明涉及用于治疗的本发明的化合物；制备所述新化合物的方法；含有至少一种作为活性组分的本发明化合物或其药学上可接受的盐的药用组合物；和所述活性化合物在制备用于以上所述医疗用途的药物中的用途。
本发明背景纤维蛋白溶解作用是一系列经纤溶酶导致血纤蛋白降解的酶促反应的结果。纤溶酶原的激活是纤维蛋白溶解中的关键过程。纤溶酶原裂解产生纤溶酶由纤溶酶原激活剂、组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)或尿激酶型纤溶酶原激活剂(u-PA)完成。血纤蛋白的初始纤溶酶降解产生羧基末端赖氨酸残基，该残基作为纤溶酶原的高亲合力结合位点。由于连接血纤蛋白的纤溶酶原比游离的纤溶酶原更容易被激活为纤溶酶，该机制提供了对纤维蛋白溶解作用的正反馈调节。
对于纤维蛋白溶解作用的内源性抑制剂之一是羧肽酶U(CPU)。CPU也称为血浆羧肽酶B，活性凝血酶可激活的纤维蛋白溶解作用抑制剂(TAFIa)，羧肽酶R及可诱导的羧肽酶活性。CPU在血液凝固和纤维蛋白溶解作用期间，由它的前体羧肽酶原U(proCPU)通过蛋白水解酶如凝血酶、凝血酶-凝血调节蛋白复合物或纤溶酶的作用而形成。CPU在血纤蛋白片段的羧基端裂解碱性氨基酸。然后，羧基端赖氨酸的丢失和由此对于纤溶酶原的赖氨酸结合部位的丢失用于抑制纤维蛋白溶解作用。
通过抑制对于纤溶酶原赖氨酸结合部位的丢失并因此增加纤溶酶形成的速度，期望有效的羧肽酶U抑制剂以便有助于纤维蛋白溶解作用。
有报道2-巯基甲基-3-胍基乙基硫代丙酸作为羧肽酶N的抑制剂。最近，该化合物已经被证明可以抑制CPU，Hendriks，D.等，Biochimica et Biophysica Acta，1034(1990)86-92。
有报道胍基乙基巯基琥珀酸作为羧肽酶N的抑制剂。最近，该化合物已经被证明可以抑制CPU，Eaton，D.L.等，The Journal ofBiological Chemistry，266(1991)21833-21838。
本发明公开已惊奇地发现，式I的化合物作为羧肽酶U的抑制剂特别有效，因此用作治疗或预防其中抑制羧肽酶U是有益的疾病的药物。
因而，一方面，本发明涉及通式I的化合物 或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或该盐的溶剂合物，其中R1代表，由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的C1-C6烷基；由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的环烷基；含有至少一个氮原子的杂环基；含有至少一个选自S或O的杂原子和由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的杂环基；或由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的芳基，R2代表H、酰基、酰氨基、烷基、烷基氨基甲酰基、烷硫基、烷氧基、芳酰基、芳酰基氨基、芳氧基、芳硫基、脒基、氨基、芳基、氨基甲酰基、羧基、氰基、环烷基、甲酰基、胍基、卤素、杂环基、羟基、氧代、硝基、硫羟、Z2N-CO-O-、ZO-CO-NZ-或Z2N-CO-NZ-基团，R3代表COOR5、SO(OR5)、SO3R5、P＝O(OR5)2、B(OR5)2、P＝OR5(OR5)或四唑或任何羧酸的电子等排物，R4代表SH、S-CO-C1-C6烷基或S-CO-芳基，R5代表H、C1-C6烷基或芳基，R6代表H或C1-C6烷基，X代表O、S、SO、SO2、C(Z)2、N(Z)、NR6SO2、SO2NR6、NR6CO或CONR6，Y代表C(Z)2，Z独立代表H、C1-C6烷基、芳基、环烷基或杂环基。
根据本发明优选的化合物是那些式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或该盐的溶剂合物，其中R1代表，由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的环烷基；含有至少一个氮原子的杂环基；含有至少一个选自S或O的杂原子和由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的杂环基；或由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的芳基，R2代表H、酰基、酰氨基、烷基、烷基氨基甲酰基、烷硫基、烷氧基、芳酰基、芳酰基氨基、芳氧基、芳硫基、脒基、氨基、芳基、氨基甲酰基、羧基、氰基、环烷基、甲酰基、胍基、卤素、杂环基、羟基、氧代、硝基、硫羟、Z2N-CO-O-、ZO-CO-NZ-或Z2N-CO-NZ-基团，R3代表COOR5，R4代表SH、S-CO-C1-C6烷基或S-CO-芳基，R5代表H、C1-C6烷基或芳基，R6代表H或C1-C6烷基，X代表O、S、SO、SO2、C(Z)2、N(Z)、NR6SO2、SO2NR6或CONR6，Y代表C(Z)2，Z独立代表H、C1-C6烷基、芳基、环烷基或杂环基。
根据本发明更优选的化合物是那些式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或该盐的溶剂合物，其中R1代表，由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的环烷基；含有至少一个氮原子的杂环基；含有至少一个选自S或O的杂原子和由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的杂环基；R2代表H、C1-C3烷基、氨基、卤素或羟基，R3代表COOR5，R4代表SH、S-CO-C1-C6烷基或S-CO-芳基，R5代表H、C1-C6烷基或芳基，X代表C(Z)2，Y代表C(Z)2，Z独立代表H或C1-C6烷基。
根据本发明更加优选的化合物是那些式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或该盐的溶剂合物，其中R1代表，由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的环烷基；含有至少一个氮原子的杂环基；R2代表H、F或C1烷基，R3代表COOR5，R4代表SH、S-CO-C1-C6烷基或S-CO-芳基，R5代表H、C1-C6烷基或芳基，X代表C(Z)2，Y代表C(Z)2Z独立代表H或C1-C6烷基。
根据本发明最优选的化合物是那些式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或该盐的溶剂合物，其中R1代表环戊基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或噻唑基，R2代表H、F或C1烷基，R3代表COOR5，R4代表SH，R5代表H，X代表CHZ，Y代表CHZ，Z独立代表H或C1-C6烷基。
以下定义将在整个说明书中和附带的权利要求书中使用术语“碱性基团”表示碱性的基团，其中所述碱性基团的共轭酸具有从大约-5到大约25、优选从1到15的pKa。
术语“羧酸的电子等排物”表示具有从大约-5到大约25、优选从1到15的pKa的酸性基团。
术语“C1-C6烷基”表示直链或支链、饱和或不饱和、取代或未取代的、在该链中具有1-6个碳原子的烷基，其中所述烷基可以任选由一个或多个选自O、N或S的杂原子所间断。所述烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、正-丙基、异-丙基、丙烯基、异-丙烯基、丙炔基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、丁烯基、异-丁烯基、丁炔基和直链和支链的戊基和己基。
术语“C1-C3烷基”表示直链或支链、饱和或不饱和、取代或未取代的、在该链中具有1-3个碳原子的烷基，其中所述烷基可以任选由一个或多个选自O、N或S的杂原子所间断。所述烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、正-丙基、异-丙基、丙烯基、异-丙烯基、丙炔基。
术语“C1烷基”表示取代或未取代的、具有1个碳原子的烷基。所述烷基的实例包括(但不限于)甲基。
术语“C1-C6烷氧基”表示烷基-O-基团，其中C1-C6烷基如上所定义。
术语“C1-C3烷氧基”表示烷基-O-基团，其中C1-C3烷基如以上所定义。
术语“杂环基”表示取代或未取代、4-到10-元单环或多环环系，其中在单环或多环中的一个或多个原子是除碳以外的元素，例如氮、氧或硫，特别是4-、5-或6-元芳族的或脂族的杂环基团，包括(但不限于)氮杂环丁烷、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、二氧戊环、氧硫杂戊环(oxathiolane)、氧氮杂戊环(oxazolane)、噁唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、异噁唑、异噻唑、噁二唑、呋咱、三唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、二噁烷、吗啉、二噻烷、氧硫杂环己烷、硫代吗啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、噻二嗪、二噻嗪、氮杂吲哚、氮杂二氢吲哚、吲哚、二氢吲哚、1，5-二氮杂萘基团并且应该理解为包括所有以上所定义基团的异构体。术语“氮杂环丁烷基”例如应该理解为包括2-和3-异构体和术语“吡啶基”和“哌啶基”例如应该理解为包括2-、3-和4-异构体。
术语“环烷基”表示饱和或不饱和、取代或未取代、非-芳族的、由3、4、5、6或7个碳原子组成的环，包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环戊二烯基、环己二烯基和环庚二烯基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘基团。
术语“芳基”表示取代或未取代的C6-C14芳族烃并包括(但不限于)苯基、萘基、茚基、antracenyl、fenantrenyl和芴基。
术语“芳氧基”表示芳基-O-基团，其中芳基如上所定义。
术语“酰基”表示烷基-CO-基团，其中烷基如上所定义。
术语“芳酰基”表示芳基-CO-基团，其中芳基如上所定义。
术语“烷硫基”表示烷基-S-基团，其中烷基如上所定义。
术语“芳硫基”表示芳基-S-基团，其中芳基如上所定义。
术语“芳酰基氨基”表示芳酰基-N(Z)-基团，其中芳酰基和Z如上所定义。
术语“酰氨基”表示酰基-N(Z)-基团，其中酰基和Z如上所定义。
术语“氨基甲酰基”表示H2N-CO-基团。
术语“烷基氨基甲酰基”表示Z2N-CO-基团，其中Z如上所定义。
术语“取代的”表示如上所定义的“C1烷基”、“C1-C3烷基”、“C1-C6烷基”、“环烷基”、“杂环基”或“芳基”，每一个由一个或多个以下基团取代酰基、酰氨基、烷基、烷基氨基甲酰基、烷硫基、烷氧基、芳酰基、芳酰基氨基、芳氧基、芳硫基、脒基、氨基、芳基、氨基甲酰基、羧基、氰基、环烷基、甲酰基、胍基、卤素、杂环基、羟基、氧代、硝基、硫羟、硫代、Z2N-CO-O-、ZO-CO-NZ-或Z2N-CO-NZ-基团。
然而，其中R4是巯基的式I的化合物可以以通过-S-S-键连接的二聚体的形式存在，其也包括在本发明的范围内。
纯的对映异构体、外消旋的混合物和两个对映异构体的不等量的混合物都包括在本发明范围内。所有可能的非对映异构体形式都包括在本发明的范围内也是可以理解的。本发明也包括式I化合物的衍生物，其为具有生理功能的式I化合物如前体药物。
根据反应的条件的不同，本发明式I的化合物可以以中性或盐的形式或作为溶剂合物如水合物获得，并且都包括在本发明范围内。制备本发明也提供通式I化合物的制备方法A-C。方法A通式I化合物的制备方法A，其中R1、R3、R4和Y如上所定义和R2是H，X是C(Z)2，包括以下步骤a)通式II的化合物R1-X-OH(II)其中R1如对式I所定义和X是C(Z)2，其可以购买得到或用已知技术得到，在标准条件下用合适的试剂如PPh3/CBr4、TosCl/吡啶或(CF3SO2)2O/TEA，可以转化为通式III的化合物，R1-X-L(III)其中L是合适的离去基团如氯、溴、碘、三氟甲磺酰基或甲苯磺酰基。
b)此后，通式III的化合物可以与通式IV的化合物， 其中R2和R3如对式I所定义，其可以购买得到或用已知技术得到，在合适的碱如K2CO3或NaH存在下、在标准条件下反应得到通式V的化合物， c)此后，通过用甲醛在合适的碱如Et2NH存在下、在标准条件下处理，可将通式V的化合物，其中R1和R3如对式I所定义和X是C(Z)2和R2是H，转化为通式VI的化合物 d)通式VI的化合物也可以通过用通式III的烷基化剂在合适的碱如LDA或NaH存在下、在标准条件下处理通式VII的化合物 其中R3和R5如对式I所定义，制备得到通式VIII的化合物， e)此后，通式VIII的化合物也可与适当的醛或酮OC(Z)2，在合适的碱如KOtBu、LDA或NaH存在下、在标准条件下反应，得到通式VI的化合物。 f)通式VI的化合物可以进一步与通式IX的化合物R5-SH (IX)其中R5是合适的保护基团如Ac、Bz、PMB或Bn，单独或在合适的碱如NaOMe、NaH或三乙胺存在下或者在自由基引发剂如AIBN存在下，在标准条件下反应，得到通式I的化合物，其中R1、R3、R4和Y如对式I所定义和R2是H和X是C(Z)2。方法B通式I化合物的制备方法B，其中R1、R2、R3和R4如在式I中所定义，Y是CH2和X是O、S、SO、SO2、C(Z)2或N(Z)，包括以下步骤a)通式X的化合物R1-X-H (X)其中R1如在式I中所定义和X是O、S或N(Z)，与通式XI的烷基化剂， 其中R2和R3如对式I所定义和L是合适的离去基团如氯、溴、碘、三氟甲磺酰基或甲苯磺酰基，在标准条件下用合适的试剂如NaH、Ag2CO3或Bu4NHSO4/NaOH反应，得到通式XII的化合物， b)此后，通式XII的化合物可以与二氧化碳在合适的碱如LDA或KHMDS存在下，在标准条件下反应，得到通式XIII的化合物， c)此后，通式XIII的化合物与氯甲酸烷基酯如ClCOOMe在碱如三乙胺存在下反应，此后用合适的还原剂如NaBH4，在标准条件下还原所形成的混酐，得到通式XIV的化合物 d)此后，通式XIV的化合物可以与通式IX的化合物R5-SH(IX)其中R5是合适的保护基团如Ac或Bz，在合适的试剂如PPh3/DIAD存在下，在标准条件下反应，得到通式I的化合物，其中R1、R2、R3和R4如以上所定义和Y是CH2和X是O、S、C(Z)2或N(Z)。
e)此后，通式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和Y如以上所定义和X是S，可以与合适的氧化剂如MCPBA在标准条件下反应，得到通式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和Y如以上所定义和X是SO或SO2。方法C通式I化合物的制备方法C，其中R1、R2、R3、R4和Y如上所定义和X是NR6CO、CONR6、SO2NR6或NR6SO2，包括以下步骤
a)通式XV的化合物 其中R2、R3、R6和Y如对式I所定义和R5是合适的保护基团如Ac、Bz、PMB或Bn，与通式XVI的化合物，R1-X (XVI)其中R1如对式I所定义和X是COOH或SO2Cl，在合适的偶合剂如PyBOP/DIPEA、DCC/HOBt、EDC/TEA/DMAP或吡啶存在下，在标准条件下反应，得到通式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和Y如上所定义和X是NR6CO或NR6SO2。
b)通式XVII的化合物， 其中R2、R3和Y如对式I所定义和X是COOH或SO2Cl和R5是合适的保护基团如Ac、Bz、PMB或Bn，与通式XVIII的化合物，R6-NH2(XVIII)其中R6如对式I所定义，在合适的偶合剂如PyBOP/DIPEA、DCC/HOBt、EDC/TEA/DMAP或吡啶存在下，在标准条件下反应，得到通式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和Y如上所定义和X是CONR6或SO2NR6。
本领域的技术人员可以理解，在以上所述方法中，中间体化合物的官能团可能需要通过合适的保护基团保护。
所需保护的官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。对于羟基合适的保护基团包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔-丁基二甲基甲硅烷基、叔-丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基和苄基。对于氨基、脒基和胍基合适的保护基团包括叔-丁基氧基羰基和苄基氧基羰基。对于巯基合适的保护基团包括CO-C1-6烷基、对-甲氧基苄基和三苯甲基。对于羧酸合适的保护基团包括C1-6烷基和苄基酯。
保护基团可以根据本领域技术人员熟知的技术和以下所述方法除去。
式I化合物的某些保护的衍生物，其可以在最后脱保护以便形成式I化合物的阶段前制备，为新的化合物。
保护基团的用途在“有机合成中的保护基团”，第2版，T.W.Greene & P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1991)中说明。保护基团也可以是聚合物树脂如Wang树脂或2-氯代三苯甲基氯树脂。
本领域的技术人员可以理解，虽然这些保护的式I化合物的衍生物可能本身不具有药理活性，但它们经肠胃外或口服给药后，在体内代谢形成具有药理活性的本发明的化合物。因此，这些衍生物称为“前体药物”。所有式I化合物的前体药物都包括在本发明范围内。
也应当认识到，所有本发明化合物的多晶形物、非晶形形式、无水物、水合物、溶剂合物都在本发明的范围内。药物制剂在另一个方面，本发明涉及含有至少一种作为活性组分的本发明化合物或其药学上可接受的盐的药用组合物。
对于临床使用而言，本发明的化合物配制成用于口服、静脉内、皮下、气管、支气管、鼻内、肺、经皮、颊部、直肠、肠胃外或其它给药途径的药物制剂。所述药物制剂包含本发明的化合物结合一种或多种药学上可接受的成分。所述载体可以是固体、半固体或液体稀释剂形式或胶囊。这些药物制剂是本发明的另一目的。通常活性化合物的量是在制剂重量的0.1-95％之间。
在含有本发明化合物的药物制剂制备中，可以将所选择的化合物与固体、粉末状成分例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶或其它合适的成分混合，以及与崩解剂和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂基富马酸钠和聚乙二醇蜡混合。然后可以将所述混合物加工成颗粒或压成片剂。
软明胶胶囊可以用含有本发明的一种活性化合物或多种活性化合物、植物油、脂肪或其它适合用于软明胶胶囊载体的混合物的胶囊制备。硬明胶胶囊可以含有活性化合物的颗粒。硬明胶胶囊也可以含有与固体粉末状成分如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶混合的活性化合物。
用于直肠给药的剂量单位可以配制为(i)含有与中性脂肪基质混合的活性物质的栓剂形式；(ii)含有与植物油、石蜡油或其它对于明胶直肠胶囊合适的载体混合的活性物质的明胶直肠胶囊形式；(iii)预制的微型灌肠剂的形式；或(iv)在给药前以合适的溶剂复制的干性微型灌肠剂制剂形式。
液体制剂可以制备成糖浆或悬浮液的形式，例如含有活性成分和剩余部分包括例如糖或糖醇和乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇混合物的溶液或悬浮液。如果需要，这些液体制剂可以含有着色剂、调味剂、防腐剂、糖精和羧甲基纤维素或其它增稠剂。液体制剂也可以制备成干粉剂形式以便用合适的溶剂在使用前复制。
肠胃外给药的溶液可以制备成本发明的化合物于药学上可接受的溶剂中的溶液。这些溶液也可包含稳定剂、防腐剂和/或缓冲剂。用于肠胃外给药的溶液也可以制备成干的制剂以便用合适的溶剂在使用前复制。
活性物质的常用日剂量在大的范围内变化并将取决于很多因素例如每个病人的个体需要、给药的途径和所治疗的疾病。一般来说，口服和肠胃外的剂量应在每天0.1-1000mg活性物质的范围内。医学和药学用途本发明的化合物本身或就前体药物来说给药后是羧肽酶U的抑制剂。因此，期待本发明的化合物用于那些抑制羧肽酶U是有益的疾病，例如治疗或预防哺乳动物、包括人的血液和组织中血栓形成和凝固性过高。
已知凝固性过高可以导致血栓栓塞性疾病。可以提及的与凝固性过高和血栓栓塞性疾病有关的症状包括蛋白C抗性和在抗凝血酶III、蛋白C、蛋白S和肝素辅因子II中遗传性或获得性缺陷。其它已知与凝固性过高和血栓栓塞性疾病有关的症状包括循环性和败血症性休克、循环抗磷脂抗体、高胱氨酸血症(homocysteinami)、肝素诱导的血小板减少症和纤维蛋白溶解作用缺陷。因此，本发明的化合物适用于治疗和/或预防这些疾病。本发明的化合物还适用于治疗pro CPU/CPU为不合需要的过量的疾病。
可以提及的具体病症包括治疗和/或预防静脉血栓形成和肺栓塞、动脉血栓形成(例如在心肌梗死、不稳定性心绞痛、基于血栓形成的中风和外周动脉血栓形成)和通常在动脉纤维性颤动期间来自前房或透壁心肌梗死后来自左心室的系统性栓塞。
此外，期待本发明的化合物在预防血栓溶解后、经皮经腔血管成形术(PTA)和冠状动脉分流术后的再闭塞和再狭窄(即血栓形成)中有效；在预防显微外科和血管普通外科手术后的再次血栓形成中有效。
其它适应症包括治疗和/或预防由细菌、复合性外伤、中毒或任何其它机制引起的弥散性血管内凝血，当血液与体内的异物表面如血管移植物、血管斯滕特固定模、血管导管、机械的和生物的修复瓣膜或任何其它医疗装置接触时的血纤维蛋白溶解治疗，和当血液与体外的医疗装置接触如在心血管外科手术期间使用人工心肺机或在血液透析时的血纤蛋白溶解治疗。
本发明的化合物也可以与任何具有不同作用机制的抗血栓形成药如抗血小板药阿斯匹林、噻氯匹定、氯吡格雷，血栓烷受体和/或合成酶抑制剂，血纤蛋白原受体拮抗剂，前列环素模拟物和磷酸二酯酶抑制剂和ADP-受体(P2T)拮抗剂和凝血酶抑制剂结合和/或共同给药。
本发明的化合物还可以与血栓溶解剂如组织纤溶酶原激活剂(天然、重组或修饰)、链激酶、尿激酶、尿激酶原、对甲氧苯酰化纤溶酶原-链激酶激活剂复合物(APSAC)、动物唾液腺纤溶酶原激活剂等，在血栓形成性疾病、特别是在心肌梗死和休克治疗中结合和/或共同给药。体外试验本发明化合物的抑制作用使用Dirk Hendriks，Simon Scharpe和Marc van Sande，Clinical Chemistry，31，1936-1939(1985)；和Wei Wang，Dirk F.Hendriks，Simon S.Scharpé，The Journal of Biological Chemistry，269，15937-15944(1994)叙述的测定方法评估。
计算树脂上2-氨基-3-巯基-丙酸乙酯的载荷，将50mg的该产物用10％TFA的CH2Cl2溶液处理1分钟，将该步骤重复4次。将该混合物在减压下浓缩，得到2-氨基-3-巯基-丙酸乙酯(9.8mg)，表明载荷大约为0.6mmol/g。
将哌啶-1，4-二羧酯单-叔-丁基酯(28mg，0.12mmol)的DMF(1mL)溶液加入到塑料注射器中的该树脂(100mg，L＝0.6mmol/g，0.06mmol)中，随后加入PyBOP(62mg，0.12mmol)的DMF(0.5mL)和DIPEA(41μL，0.24mmol)中的溶液。在间歇搅拌下将该反应物在室温下放置2小时，并将该步骤再重复一次。然后将该树脂用DMF(2×2mL)、CH2Cl2(2×2mL)、MeOH(2×2mL)、CH2Cl2(2×2mL)和THF(2×2mL)洗涤。
将THF(800μL)加入到所述注射器中并使该树脂溶胀10分钟。然后加入水(250μL)和10M NaOH(50μL)。在间歇搅拌下将该反应物在室温下放置16小时。然后将该树脂用THF∶水(1∶1，2×2mL)、THF(2×2mL)、CH2Cl2(2×2mL)、MeOH(2×2mL)和CH2Cl2(2×2mL)洗涤。
将10％TFA的CH2Cl2(1mL)溶液加入到所述注射器中，5分钟后收集该溶液到配衡的管形瓶中。将该步骤再重复一次并在减压下浓缩合并的有机相，得到标题化合物为TFA盐(15.3mg，74％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ1.85-2.10(m，4H)，2.65-2.72(m，1H)，2.85-2.92(m，1H)，2.95-3.08(m，3H)，3.40-3.47(m，2H)，4.55-4.60(m，1H)。
根据以下所述步骤，用制备性手性层析将所述非对映异构体的混合物分离，得到四种异构体3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/A、3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/B、3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/C和3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/D。3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/D在chiralcel OJ柱上，用异己烷∶乙腈∶异丙醇∶二乙胺(99∶0.5∶0.5∶0.1)洗脱，将3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/D从3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/A、3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/B、3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/C和3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/D的混合物中分离。经HPLC(用chiralpak OJ柱，用异己烷∶乙醇∶二乙胺(99∶1∶0.5)洗脱)测定的对映体过量为＞99％。3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/A在chiralcel OJ柱上，用异己烷∶1-丙醇∶二乙胺(98∶2∶0.1)洗脱，将3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/A从3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/A、3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/B和3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/C的混合物中分离。经HPLC(用chiralpak OJ柱，用异己烷∶乙醇∶二乙胺(99∶1∶0.5)洗脱)测定的对映体过量为＞99％。3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/B在chiralcel AS柱上，用己烷∶乙醇∶二乙胺(99∶1∶0.5)洗脱，将3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/B从3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/B和3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/C的混合物中分离。经HPLC(用chiralpak AS柱，用异己烷∶乙醇∶二乙胺(99∶1∶0.5)洗脱)测定的对映体过量为＞99％。3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/C在chiralcel AS柱上，用己烷∶乙醇∶二乙胺(99∶1∶0.5)洗脱，将3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/C从3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/B和3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/C的混合物中分离。经HPLC(用chiralpak AS柱，用异己烷∶乙醇∶二乙胺(99∶1∶0.5)洗脱)测定的对映体过量为＞87％。(d)2-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-巯基-丁酸/A将3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/A(45mg，0.11mmol)的浓HCl(2mL)溶液在氩气氛下回流1小时。将该反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩，得到28.4mg标题化合物，为盐酸盐。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.89(d，1H)，7.71(s，1H)，7.03(d，1H)，3.23-3.33(m，1H)，3.1-3.2(m，1H)，2.75-2.9(m，2H)，1.47(d，3H)。MS(+)227(M+1)。(e)2-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-巯基-丁酸/B将3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/B(55mg，0.14mmol)的浓HCl(2mL)溶液在氩气氛下回流1小时。将该反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩，得到39.4mg标题化合物，为盐酸盐。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.89(d，1H)，7.71(s，1H)，7.03(d，1H)，3.23-3.33(m，1H)，3.1-3.2(m，1H)，2.75-2.9(m，2H)，1.47(d，3H)。MS(+)227(M+1)。(f)2-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-巯基-丁酸/C将3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/C(9mg，0.02mmol)的浓HCl(0.5mL)溶液在氩气氛下回流1小时。将该反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩，得到6.4mg标题化合物，为盐酸盐。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.82-7.9(m，1H)，7.67(br s，1H)，7.0(d，1H)，3.16-3.28(m，1H)，2.96-3.04(m，1H)，2.76-2.86(m，2H)，1.47(d，3H)。MS(+)227(M+1)。(g)2-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-巯基-丁酸/D将3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丁酸乙酯/C(9mg，0.02mmol)的浓HCl(0.5mL)溶液在氩气氛下回流1小时。将该反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩，得到6.8mg标题化合物，为盐酸盐。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.82-7.9(m，1H)，7.67(br s，1H)，7.0(d，1H)，3.16-3.28(m，1H)，2.96-3.04(m，1H)，2.76-2.86(m，2H)，1.47(d，3H)。MS(+)227(M+1)。实施例216-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-巯基-戊酸(a)2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-戊-2-烯酸乙酯在0℃下，向NaH(290.5mg，60％于矿物油中，7.5mmol)的THF(25mL)溶液中加入3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-(二乙氧基-磷酰基)-丙酸乙酯(2.5g，5.81mmol)的THF(30mL)溶液。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下，向反应物中滴加入丙醛(725mg，12.5mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。加入丙醛(2.5g)并于室温下再搅拌该混合物16小时。通过缓慢加入饱和NH4Cl水溶液(30mL)将反应物猝灭。将该混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤并干燥。将粗制产物经柱层析(EtOAc/己烷，1∶8)纯化，得到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-戊-2-烯酸乙酯，为异构体的混合物(1.2g，60％)。(b)3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-戊酸乙酯在室温下，向硫羟乙酸(15mL)中加入Et3N(1.8g，17mmol)和2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-戊-2-烯酸乙酯(1.1g，3.3mmol)。将该反应混合物在65℃下搅拌8天(每两天向该反应混合物中加入附加量的硫羟乙酸(1.5mL))。将该反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc稀释。分离有机层，用饱和NaHCO3、盐水洗涤并干燥。在减压下浓缩合并的有机层。随后将残余物经两次层析柱(CH2Cl2和EtOAc/己烷，1∶5)纯化，得到350mg所需产物和未反应起始物的混合物。将粗制产物经HPLC(EtOH/己烷，1∶9)和柱层析(丙酮/己烷，1∶8)进一步纯化，得到标题化合物为非对映异构体的混合物(180mg，18％)。根据以下所述步骤，用制备性手性层析将3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-戊酸乙酯的非对映异构体的混合物分离，得到四个异构体3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-戊酸乙酯/A、3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-戊酸乙酯/B、3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-戊酸乙酯/C和3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-戊酸乙酯/D。将该非对映异构体的混合物在两个互相连接的chiralcel OJ柱上分离，用异己烷∶异丙醇∶甲醇(97∶1∶2)洗脱。经分析HPLC(用两个互相连接的chirlcel OJ柱，用异己烷∶异丙醇∶甲醇(97∶1∶2)洗脱)测定对映体过量。发现3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-戊酸乙酯A到C的对映体过量＞99％，发现3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-戊酸乙酯D的对映体过量是97％。(c)6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-巯基-戊酸/A将3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-戊酸乙酯/A(50.4mg，0.12mmol)的浓HCl(2mL)溶液在氩气氛下回流1.5小时。将该反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩，得到33.9mg标题化合物，为盐酸盐。1H NMR(500MHz，D2O)δ7.87(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.0(d，1H)，3.02-3.16(m，2H)，2.79-2.87(m，2H)，1.79-1.88(m，1H)，1.53-1.64(m，1H)，1.07(t，3H)。MS(+)241(M+1)。(d)2-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-巯基-戊酸/B将3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-戊酸乙酯/B(51.6mg，0.13mmol)的浓HCl(2mL)溶液在氩气氛下回流1.5小时。将该反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩，得到34.7mg标题化合物，为盐酸盐。1H NMR(500MHz，D2O)δ7.87(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.0(d，1H)，3.02-3.16(m，2H)，2.79-2.87(m，2H)，1.79-1.88(m，1H)，1.53-1.64(m，1H)，1.07(t，3H)。MS(+)241(M+1)。(e)2-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-巯基-戊酸/C将3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-戊酸乙酯/C(4.3mg，0.01mmol)的浓HCl(2mL)溶液在氩气氛下回流1.5小时。将该反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩，得到2.9mg标题化合物，为盐酸盐。1H NMR(500MHz，D2O)δ7.86(dd，1H)，7.66(br s，1H)，7.0(d，1H)，2.94-3.04(m，2H)，2.74-2.9(m，2H)，1.88-1.97(m，1H)，1.55-1.66(m，1H)，1.05(t，3H)。MS(+)241(M+1)。(f)2-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-巯基-戊酸/D将3-乙酰基硫基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-戊酸乙酯/D(19.2mg，0.05mmol)的浓HCl(2mL)溶液在氩气氛下回流1.5小时。将该反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩，得到12.9mg标题化合物，为盐酸盐。1H NMR(500MHz，D2O)δ7.86(dd，1H)，7.66(br s，1H)，7.0(d，1H)，2.94-3.04(m，2H)，2.74-2.9(m，2H)，1.88-1.97(m，1H)，1.55-1.66(m，1H)，1.05(t，3H)。MS(+)241(M+1)。
经手性层析，用Chiralpak AD柱(250*4.6mm)作为固定相，用含有二乙胺(0.05％)的己烷(异构体的混合物)/乙醇的混合物(85∶15)作为流动相，流速为1mL/秒，样品浓度为5mg/mL，以制备规模分离非对映异构体的混合物。
通过手性HPLC(在相同的柱上，用己烷∶乙醇混合物(85∶15)作为洗脱液)分析测定对映体过量。2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-戊酸乙酯/A保留时间10.72分，ee＝99％2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-戊酸乙酯/B保留时间14.41分，ee＝98％2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-戊酸乙酯/C保留时间23.01分，ee＝98％2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-戊酸乙酯/D保留时间29.83分，ee＝97％(e)3-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-戊酸在氩气氛下，将盐酸溶液(38％，4mL)加入到2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-戊酸乙酯(0.041g，0.1mmol)中并将该混合物加热至回流4小时。在减压下浓缩并干燥(45℃，0.3毫巴)，得到标题化合物为盐酸盐(0.027mg，97％)。3-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-戊酸/A用以上所述方法，从2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-戊酸乙酯/A中得到该化合物。1H NMR(300MHz，D2O)δ7.79(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.05(d，1H)，2.81(m，2H)，2.51(m，2H)，1.66(m，2H)，0.72(t，3H)。MS+241(M+H)。3-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-戊酸/B用以上所述方法，从2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-戊酸乙酯/B中得到该化合物。1H NMR(300MHz，D2O)δ7.85(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.01(d，1H)，2.98-2.64(m，4H)，1.89(m，1H)，1.60(m，1H)，0.74(t，3H)。MS+241(M+H)。3-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-戊酸/C用以上所述方法，从2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-戊酸乙酯/C中得到该化合物。1H NMR(300MHz，D2O)δ7.85(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.01(d，1H)，2.98-2.64(m，4H)，1.89(m，1H)，1.60(m，1H)，0.74(t，3H)。MS+241(M+H)。3-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-戊酸/D用以上所述方法，从2-乙酰基硫基甲基-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-戊酸乙酯/D中得到该化合物。1H NMR(300MHz，D2O)δ7.79(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.05(d，1H)，2.81(m，2H)，2.51(m，2H)，1.66(m，2H)，0.72(t，3H)。MS+241(M+H)。
向丙二酸二乙酯(1.31g，8.2mmol)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入氢化钠(60％，在矿物油中的分散体，350mg，8.7mmol)并将该混合物在室温下搅拌15分钟。冷却至0℃后，加入中间体N-[5-(1-氯代-丁基)-吡啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺盐酸盐的二甲基甲酰胺溶液(5mL)。搅拌1小时后在减压下浓缩溶剂并加入乙酸乙酯(25mL)，随后加入氯化铵溶液(半饱和)以中和该溶液。使其分层，用乙酸乙酯萃取含水层并用水和盐水洗涤合并的有机层三次，干燥。在减压下浓缩后，用二氯甲烷/甲醇混合物(30∶1)作为溶剂，将残余物经硅胶过滤。
在0℃下，将所述粗品2-{1-[6-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-吡啶-3-基]-丁基}-丙二酸二乙酯溶于二氯甲烷(2.5mL)和乙醇(5mL)的混合物中并加入氢氧化钾(87％，111mg，5.4mmol)的乙醇(4mL)溶液。将该混合物缓慢温热至室温并继续搅拌24小时。然后加入二氯甲烷(20mL)、水(20mL)和盐水(3mL)。将该混合物剧烈搅拌2分钟。然后使其分层，用二氯甲烷洗涤含水层。用柠檬酸将合并的含水层酸化(pH5)并用二氯甲烷萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层并干燥。在减压下浓缩，得到粗品2-{1-[6-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-吡啶-3-基]-丁基}-丙二酸一乙基酯(258mg，41％)。(d)2-{1-[6-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-吡啶-3-基]-丁基}-丙烯酸乙酯在0℃下，用5分钟向2-{1-[6-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-吡啶-3-基]-丁基}-丙二酸一乙基酯(712mg，1.95mmol)的THF(6.5mL)溶液中加入甲醛溶液(37％水溶液，0.3mL)。继续搅拌10分钟，然后用10分钟滴加入哌啶(0.26mL，2.63mmol)。将该混合物温热过夜至室温。14小时后，将混合物在减压下浓缩至其1/3容积，然后加入乙醚和水(各15mL)。剧烈搅拌2分钟后，使其分层，用乙醚萃取含水层并用水、4％柠檬酸、水和盐水洗涤合并的有机层。干燥并在减压下浓缩，得到2-{1-[6-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-吡啶-3-基]-丁基}-丙烯酸乙酯(550mg，85％)，为无色固体。(e)2-乙酰基硫基甲基-3-[6-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-吡啶-3-基]-己酸乙酯在氩气氛下，将2-{1-[6-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-吡啶-3-基]-丁基}-丙烯酸乙酯(550mg，1.65mmol)溶于硫羟乙酸(4mL)中并滴加入三乙胺(0.24mL，1.7mmol)。在50℃下搅拌16小时后，加入硫羟乙酸(2mL)并继续搅拌14小时。将该溶液冷却至室温并经加入碳酸氢钠溶液将其中和。将该混合物用乙酸乙酯萃取三次，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤合并的萃取液。干燥并在减压下浓缩后，将残余物经快速层析(二氯甲烷/甲醇，60∶1)纯化，得到2-乙酰基硫基甲基-3-[6-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-吡啶-3-基]-己酸乙酯(619mg，92％)，为粘性油状物。(f)3-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-巯基甲基-己酸在氩气氛下，将2-乙酰基硫基甲基-3-[6-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-吡啶-3-基]-己酸乙酯(40.4mg，99μmol)溶于盐酸水溶液(37％，4.2mL)中并在回流下加热2小时。在减压下(0.3托，40℃)浓缩，得到标题化合物为盐酸盐(28mg，97％)。1H NMR(300MHz，D2O)δ7.86(d，1H)，7.65(d，1H)，7.02(t，1H)，2.98-2.42(m，4H)，1.85-1.54(m，2H)，1.19-1.00(m，2H)，0.87-0.77(m，3H)。MS(+)255(M+1)。
权利要求
1.一种通式I的化合物 或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或该盐的溶剂合物，其中R1代表，由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的C1-C6烷基；由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的环烷基；含有至少一个氮原子的杂环基；含有至少一个选自S或O的杂原子和由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的杂环基；或由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的芳基，R2代表H、酰基、酰氨基、烷基、烷基氨基甲酰基、烷硫基、烷氧基、芳酰基、芳酰基氨基、芳氧基、芳硫基、脒基、氨基、芳基、氨基甲酰基、羧基、氰基、环烷基、甲酰基、胍基、卤素、杂环基、羟基、氧代、硝基、硫羟、Z2N-CO-O-、ZO-CO-NZ-或Z2N-CO-NZ-基团，R3代表COOR5、SO(OR5)、SO3R5、P＝O(OR5)2、B(OR5)2、P＝OR5(OR5)或四唑或任何羧酸电子等排物，R4代表SH、S-CO-C1-C6烷基或S-CO-芳基，R5代表H、C1-C6烷基或芳基，R6代表H或C1-C6烷基，X代表O、S、SO、SO2、C(Z)2、N(Z)、NR6SO2、SO2NR6、NR6CO或CONR6，Y代表C(Z)2，Z独立代表H、C1-C6烷基、芳基、环烷基或杂环基。
2.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或该盐的溶剂合物，其中R1代表，由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的环烷基；含有至少一个氮原子的杂环基；含有至少一个选自S或O的杂原子和由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的杂环基；或由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的芳基；R2代表H、酰基、酰基氨基、烷基、烷基氨基甲酰基、烷硫基、烷氧基、芳酰基、芳酰基氨基、芳氧基、芳硫基、脒基、氨基、芳基、氨基甲酰基、羧基、氰基、环烷基、甲酰基、胍基、卤素、杂环基、羟基、氧代、硝基、硫羟、Z2N-CO-O-、ZO-CO-NZ-或Z2N-CO-NZ-基团，R3代表COOR5，R4代表SH、S-CO-C1-C6烷基或S-CO-芳基，R5代表H、C1-C6烷基或芳基，R6代表H或C1-C6烷基，X代表O、S、SO、SO2、C(Z)2、N(Z)、NR6SO2、SO2NR6或CONR6，Y代表C(Z)2，Z独立代表H、C1-C6烷基、芳基、环烷基或杂环基。
3.权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或该盐的溶剂合物，其中R1代表，由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的环烷基；含有至少一个氮原子的杂环基；含有至少一个选自S或O的杂原子和由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的杂环基；R2代表H、C1-C3烷基、氨基、卤素、羟基，R3代表COOR5，R4代表SH、S-CO-C1-C6烷基或S-CO-芳基，R5代表H、C1-C6烷基或芳基，X代表C(Z)2，Y代表C(Z)2Z独立代表H或C1-C6烷基。
4.上述权利要求中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或该盐的溶剂合物，其中R1代表，由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的环烷基；含有至少一个氮原子的杂环基；R2代表H、F或C1烷基，R3代表COOR5，R4代表SH、S-CO-C1-C6烷基或S-CO-芳基，R5代表H、C1-C6烷基或芳基，X代表C(Z)2，Y代表C(Z)2，Z独立代表H或C1-C6烷基。
5.上述权利要求中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或该盐的溶剂合物，其中R1代表环戊基、哌啶基、嘧啶基、吡啶基或噻唑基，R2代表H、F或C1烷基，R3代表COOR5，R4代表SH，R5代表H，X代表CHZ，Y代表CHZ，Z独立代表H或C1-C6烷基。
6.一种制备权利要求1-5中任一项的化合物的方法，其中R1、R3、R4和Y如在权利要求1中所定义和X是C(Z)2和R2是H，该方法包括以下步骤使通式VI的化合物 其中R1、R3和Y如在权利要求1中所定义，X是C(Z)2，与式IX化合物R5-SH(IX)其中R5是合适的保护基团如Ac、Bz、PMB或Bn，单独或在合适的碱如NaOMe、NaH或三乙胺存在下或者在自由基引发剂如AIBN存在下，在标准条件下反应。
7.一种制备权利要求1-5中任一项的化合物的方法，其中R1、R2、R3和R4如在权利要求1中所定义，Y是CH2和X是O、S、C(Z)2或N(Z)，该方法包括以下步骤使通式XIV的化合物 其中R1、R2和R3如在权利要求1中所定义，X是O、S、C(Z)2或N(Z)，与通式IX的化合物R5-SH(IX)其中R5是合适的保护基团如Ac或Bz，在合适的试剂如PPh3/DIAD存在下，在标准条件下反应。
8.一种制备权利要求1-5中任一项的化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4和Y如在权利要求1中所定义，和X是NR6CO或NR6SO2，该方法包括以下步骤使通式XV的化合物 其中R2、R3、R6和Y如在权利要求1中所定义和R5是合适的保护基团如Ac、Bz、PMB或Bn，与通式XVI的化合物R1-X (XVI)其中R1如权利要求1中所定义和X是COOH或SO2Cl，在合适的偶合剂如PyBOP/DIPEA、DCC/HOBt、EDC/TEA/DMAP或吡啶存在下，在标准条件下反应。
9.一种药用制剂，它含有作为活性组分的权利要求1-5中任一项的化合物结合药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
10.权利要求1-5中任一项的化合物在治疗中的用途。
11.权利要求1-5中任一项的化合物在制备用于抑制羧肽酶U的药物中的用途。
12.一种用于治疗或预防与抑制羧肽酶U有关的疾病的方法，该方法包括给予需要此治疗的哺乳动物包括人类有效量的如权利要求1-5中任一项所定义的化合物。
13.一种用于治疗或预防与抑制羧肽酶U有关的疾病的药用制剂，该制剂包含如权利要求1-5中任一项所定义的化合物结合药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
14.一种药用制剂，该制剂包含(i)式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或该盐的溶剂合物，和(ii)一种或多种具有不同作用机制的抗血栓形成药如抗血小板药、血栓烷受体抑制剂、合成酶抑制剂、血纤蛋白原受体拮抗剂、前列环素模拟物、磷酸二酯酶抑制剂或ADP-受体(P2T)拮抗剂，以及与之混合的药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
15.一种包括如下部分的试剂盒(i)一种药用制剂，该制剂包含式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或该盐的溶剂合物以及与之混合的药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体；和(ii)一种药用制剂，该制剂包含一种或多种具有不同作用机制的抗血栓形成药如抗血小板药、血栓烷受体抑制剂、合成酶抑制剂、血纤蛋白原受体拮抗剂、前列环素模拟物、磷酸二酯酶抑制剂或ADP-受体(P2T)拮抗剂，以及与之混合的药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体；所述化合物(i)和药物(ii)各以适合连同另一成分一起给予的形式提供。
16.一种治疗患有或易感其中需要或要求抑制羧肽酶U和不同的抗血栓形成机制的疾病的病人的方法，该方法包括给予该病人治疗有效总量的(i)式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或该盐的溶剂合物以及与之混合的药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体；并结合(ii)一种或多种具有不同作用机制的抗血栓形成药如抗血小板药、血栓烷受体抑制剂、合成酶抑制剂、血纤蛋白原受体拮抗剂、前列环素模拟物、磷酸二酯酶抑制剂或ADP-受体(P2T)拮抗剂，以及与之混合的药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
17.一种治疗患有或易感其中需要或要求抑制羧肽酶U和不同的抗血栓形成机制的疾病的病人的方法，该方法包括给予该病人如权利要求14中所定义的制剂。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物,或该盐的溶剂合物,该化合物抑制羧肽酶U,因此可以用于预防和治疗与羧肽酶U有关的疾病。另一些方面,本发明涉及用于治疗的本发明的化合物;制备所述新化合物的方法;含有至少一种作为活性组分的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药用组合物;和所述活性化合物在制备用于以上所述医疗用途的药物中的用途。
文档编号C07D213/54GK1358174SQ0080948
公开日2002年7月10日 申请日期2000年5月3日 优先权日1999年5月3日
发明者M·林肖藤, M·波拉, P·斯文松 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司