专利名称：用于治疗冠状动脉疾病或动脉粥样硬化的abca-1提高化合物的制作方法
本申请要求以申请日为2000年12月7日的美国临时申请序列号60/251916和申请日为2001年8月17日的60/313274为优先权。
虽然胆固醇对哺乳动物的很多生物过程是关键性的，但高的血清LDL胆固醇水平是不需要的，因为它们引起全身动脉中的动脉粥样硬化血块是已知的，并导致，例如冠状动脉疾病的发展。相反，高的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平已经在人体临床数据，和动物模型系统中被发现，可以预防冠状动脉疾病的发展。
通常，过量的胆固醇通过包括高密度脂蛋白(HDLs)的路径从体内清除。胆固醇是从细胞中通过两个过程中的其中一个“被溢出”的，即通过被动转移给成熟的HDL，或者主动转移到载脂蛋白A-1。后一过程是通过已知为ATP结合盒式转运蛋白1的蛋白(ABC-1，或另一称作ABCA-1)介导的。在后一过程中，缺乏脂类的HDL前体获得磷脂和胆固醇，导致成熟的HDL颗粒的血浆水平提高。HDL胆固醇在已知为“逆向胆固醇转运”的过程中最后被转运到肝脏，在肝脏再循环或分泌为胆汁。
一种目的在于降低动脉中动脉粥样硬化血块形成风险的治疗方法涉及降低血浆脂类水平。这种方法包括饮食变化，和/或用下列药物治疗，例如纤维酸(fibric acid)的衍生物(氯贝特，吉非罗齐和非诺贝酸)，烟酸，和HMG-CoA还原酶抑制剂，如美维诺林，米法斯汀，萘维太定，斯伐他汀，氟伐他汀，和洛伐他汀，通过抑制细胞内胆固醇的合成、或抑制通过LDL受体的摄取来降低血浆LDL胆固醇水平。此外，胆汁酸-结合树脂，如消胆胺(cholestyrine)，降胆宁和丙丁酚通过降低肠内摄取和增加LDL-胆固醇在肝脏的降解来降低LDL-胆固醇水平。
需要提供另一种治疗方法的目的在于降低动脉中动脉粥样硬化血块形成的风险，特别是在人体内通过HDL路径不足以从动脉壁除去胆固醇时。HDL水平通常与ABCA-1表达有关，增加HDL水平的一种方法是增加ABCA-1的表达。因此，需要提供哺乳动物中ABCA-1表达的有效刺激剂的化合物，因此增加了胆固醇溢出并提高HDL胆固醇在血液中的水平。这可以有效用于特征在于低HDL水平的各种疾病，特别是冠状动脉疾病的治疗。
有证据显示，降低LDL胆固醇水平的药物与增加HDL胆固醇的药物的联合用药是有益的；参见，例如Marian C.Cheung等人的Arterioscler.，Throm，Vasc.Biol.(2001)21(8)，1320-1326。因此，也需要提供刺激ABCA-1表达的化合物与降低LDL胆固醇水平的化合物的联合用药。
应该注意的是，也有证据显示提高ABCA-1在巨噬细胞中的产生可以局部地降低胆固醇在冠状动脉中的沉积而不显著地提高血浆HDL胆固醇。例如，提高ABCA-1表达甚至在没有提高HDL胆固醇下也是有益的。
发明概述本发明的目的是提供提高细胞ABCA-1基因表达的化合物，因此提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)在血浆中的水平和降低哺乳动物脂类水平。因此，第一方面，本发明涉及式I化合物 式I其中R1是氢，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，任选取代的环烷基，任选取代的杂环基，任选取代的芳基，或任选取代的杂芳基；A是共价键、C(X1)-或-C(X1)-NH-，其中X1是氧或硫，R2，R3，R4和R5独自为氢，任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、卤素或任选取代的环烷基；X是氧、硫、-C(X1)-或-NH-；当X是氧或硫时，Y是任选取代的低级亚烷基；或当X是-C(X1)-时Y是-NH-；或当X是-NH-时Y是-C(X1)-；条件是X和Y不能同时为-NH-；R6，R7，R8和R9独自是氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或R6和R7，或R7和R8，或R8和R9，或R9和R10与和它们相连的碳原子一起形成5或6员杂环基、杂芳基、环烷基或芳香或非-芳香碳环部分，全部可任选被卤素、烷基、链烯基、炔基、烷氧基或环烷基取代。
第二方面，本发明涉及一种用式I化合物治疗可以用提高血清HDL胆固醇水平的化合物有效治疗的哺乳动物中的疾病或状态的方法，该方法包括给需要其的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物。这类疾病包括但不限于，动脉疾病，特别是冠状动脉疾病，和糖尿病。
第三个方面，本发明涉及一种用式I化合物治疗可以用促进胆固醇从细胞溢出的化合物有效治疗的哺乳动物中的疾病或状态的方法，该方法包括给需要其的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物。这类疾病包括但不限于动脉疾病，特别是冠状动脉疾病，和糖尿病。
第四个方面，本发明涉及一种用式I化合物治疗可以用提高血清HDL-C水平的化合物有效治疗的哺乳动物中以特征在于低HDL-C水平的疾病或状态的方法，该方法包括给需要其的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物。这类疾病包括但不限于动脉疾病，特别是冠状动脉疾病，和糖尿病。
本发明的第五方面涉及药物组合物，其包括治疗有效量的式I化合物和至少一种药用赋形剂。
本发明的第六方面涉及制备式I化合物的方法。定义和一般参数术语“烷基”是指具有1至20个碳原子的一价的支链或非支链的饱和烃链。该术语通过下列基团举例说明如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、正己基、正癸基、十四烷基等等。
术语“取代的烷基”是指1)具有1至5个取代基，优选1至3个取代基的上述定义的烷基，取代基选自链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2杂芳基。除非有另有定义限定，所有取代基可以任选进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基且n是0，1或2；或2)被1-5个独立选自氧，硫和-NRa-的原子或基团隔断的上述定义的烷基，其中Ra选自卤素、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基。所有取代基可以任选进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基，或-S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基且n是0，1或2；或3)同时具有1-5个上述定义的取代基和也被1-5个上述定义的原子或基团隔断的上述定义的烷基。
术语“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的一价支链或非支链的饱和烃链。该术语通过下列基团举例说明如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等等。
术语“取代的低级烷基”是指具有1至5个取代基，优选1至3个取代基，其是在取代的烷基中定义的取代基的上述定义的低级烷基，或被1-5个在取代的烷基中定义的原子隔断上述定义的低级烷基，或同时具有1至5个上述定义的取代基且被1至5个上述定义的原子隔断的上述定义的低级烷基。
术语“亚烷基”是指优选具有1至20个碳原子，优选1-10个碳原子，更优选1-6个碳原子的二价支链或非分支的饱和烃链，该术语通过下列基团举例说明，如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等等。
术语“低级亚烷基”是指二价支链或非支链的饱和烃链，优选具有1至6个碳原子。
术语“取代的亚烷基”是指(1)具有1至5个选自下列基团的取代基的上述定义的亚烷基烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2杂芳基。除非有另有定义限定，所有取代基可以任选进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基，或-S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基且n是0，1或2；或(2)被1-5个独自选自氧、硫和NRa-的原子或基团，或者被选自羰基、羧基酯基、羧基酰氨基和磺酰基的基团隔断的上述定义的亚烷基，其中Ra选自卤素，任选取代的烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基，所有取代基可以任选进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基且n是0，1或2；或者(3)同时具有1至5个上述定义的取代基且被1-20个上述定义的原子隔断的亚烷基。取代的亚烷基实例是氯代亚甲基、(-CH(Cl)-)、氨基亚乙基(-CH(NH2)CH2-)、甲基氨基亚乙基(-CH(NHMe)CH2-)、2-羧基亚丙基异构体(-CH2CH(CO2H)CH2-)、乙氧基乙基(-CH2CH2O-CH2CH2-)、乙基甲基氨基乙基(-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-)、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)乙烷(-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-)，等等。
术语“芳烷基”是指芳基以共价键与亚烷基连接，其中芳基和亚烷基如本文所定义。“任选取代的芳烷基”是指任选取代的芳基以共价键与任选取代的亚烷基连接。该芳烷基可以通过苄基、苯乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基等等举例说明。
术语“烷氧基”是指基团R-O-，其中R是任选取代的烷基或任选取代的环烷基，或R是基团-Y-Z，其中Y是任选取代的亚烷基且Z是任选取代的链烯基、任选取代的炔基；或者任选取代的环烯基、其中烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基如本文定义。优选的烷氧基是任选取代的烷基-O-且包括作为一种举例，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基、三氟甲氧基等等。
术语“烷硫基”是指基团R-S-，其中R如上述烷氧基中定义。
术语“链烯基”是指具有2至20个碳原子，更优选2至10个碳原子且进一步优选2至6个碳原子并且具有1-6个优选1个双键(乙烯基)的支链或非支链不饱和烃链的一价基。优选的链烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)，1-丙烯或烯丙基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)、双环[2.2.1]环庚烯等等。有时链烯基与氮连接，双键不能在氮的α位。
术语“低级链烯基”是指具有2至6个碳原子的上述定义的链烯基。
术语“取代的链烯基”是指具有1至5个取代基，优选1至3个选自下述取代基的上述定义的链烯基，取代基选自烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2杂芳基。所有取代基可以任选进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基且n是0，1或2。
术语“炔基”是指优选具有2至20个碳原子，更优选具有2至10个碳原子和进一步优选2至6个碳原子并且至少1个和优选1-6个乙炔(三键)不饱和化合物位点的不饱和烃一价基。优选的乙炔基包括乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(或丙-1-炔-3-基，-CH2C≡CH)，等等。有时炔基与氮连接，三键不在氮的α位。
术语“取代的炔基”是指具有1至5个取代基，优选1至3个取代基的上述定义的炔基，所述取代基选自烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2杂芳基。所有取代基可以任选进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基且n是0，1或2。
术语“氨基羰基”是指基团-C(O)NRR，其中R分别是氢、烷基、芳基、杂芳基、杂环基或两个R基相连形成杂环基(如吗啉代)。所有取代基可以任选进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基且n是0，1或2。
术语“酰氨基”是指基团-NRC(O)R，其中每个R分别是氢、烷基、芳基、杂芳基、或杂环基。所有取代基可以任选进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基且n是0，1或2。
术语“酰氧基”是指基团-O(O)C-烷基、-O(O)C-环烷基、-O(O)C-芳基、-O(O)C-杂芳基、和-O(O)C-杂环基。所有取代基可以任选进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基且n是0，1或2。
术语“芳基”是指具有6至20个碳原子并具有单环(如苯基)或多环(如联苯基)，或多个稠合(稠合)环(如萘基或蒽基)的芳香碳环基。优选的芳基包括苯基，萘基等等。
除非对芳基取代基另有定义限定，该芳基可以任选被1至5个取代基，优选1至3个取代基取代，所述取代基选自烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2杂芳基。所有取代基可以任选进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基且n是0，1或2。
术语“芳氧基”是指基团芳基-O-，其中芳基定义如上，且包括上述定义的任选取代的芳基。
术语“芳硫基”是指基团R-S-，其中R为上述定义的芳基。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“取代的氨基”是指基团-NRR，其中各R独自选自氢、烷基、环烷基、羧基烷基(例如苄氧基羰基)、芳基、杂芳基和杂环基条件是两个R基不同时为氢、或基团-Y-Z，其中Y是任选取代的亚烷基且Z是链烯基、环烯基、或炔基、所有取代基可以任选进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基且n是0，1或2。
术语“羧基烷基”是指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基，其中烷基和环烷基如本文定义，且可以任选进一步被烷基、链烯基、炔基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基且n是0，1或2。
术语“环烷基”是指具有单环或多个稠合环的3至20个碳原子的环状烷基。该环烷基包括，作为一种实例，单环结构如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、等等，或多环结构如金刚烷基，和双环[2.2.1]环庚烷，或与芳基稠合的环烷基，例如茚基，等等。
术语“取代的环烷基”是指具有1至5个取代基，优选1至3个取代基的环烷基，所述取代基选自烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2杂芳基。所有取代基可以任选进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基且n是0，1或2。
本文所用术语“非-芳香碳环”是指5或6员由碳和氢组成的碳环并包括0-2个双键。
术语“卤素”或“卤代”是指氟、溴、氯、和碘。
术语“酰基”是指基团-C(O)R，其中R是氢，任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
术语“杂芳基”是指包含1至15个碳原子和至少在一个环中具有1至4个选自氧，氮和硫的杂原子的芳香基(即不饱和的)。
除非对杂芳基取代基另有定义限定，该杂芳基可以任选被1至5个取代基，优选1至3个取代基取代，所述取代基选自烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2杂芳基。所有取代基可以任选进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基且n是0，1或2。该杂芳基可以具有单环(例如吡啶基或呋喃基)或多个稠合环(例如中氮茚基，苯并噻唑基，或苯并噻吩基)。氮杂环和杂芳基的实例包括但不限于，吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、2，3-二氮杂萘、1，5二氮杂萘(naphthylpridine)、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉，等等以及含N-烷氧基-氮杂芳基化合物。
术语“杂芳氧基”是指基团-杂芳基-O-。
术语“杂环基”是指具有单环或多个稠合环，具有1至40个碳原子和在环中具有1至10个杂原子，优选1至4个杂原子，杂原子选自氮、硫、磷和/或氧的饱和或部分不饱和的一价基团。
除非对杂环基取代基另有定义限定，该杂环基可以任选被1至5个，优选1至3个选自下列的取代基取代烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基和-SO2杂芳基。所有取代基可以任选进一步被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基且n是0，1或2。杂环基可以具有单环或多个稠合环。优选的杂环基包括四氢呋喃基、吗啉代、哌啶基，等等。
术语“巯基”是指基团-SH。
术语“取代的烷硫基”是指基团-S-取代的烷基。
术语“杂芳硫基”是指基团-S-杂芳基，其中杂芳基定义如上并包括上述定义的任选取代的杂芳基。
术语“亚砜”是指基团-S(O)R，其中R是烷基、芳基、或杂芳基。“取代的亚砜”是指基团-S(O)R，其中R是取代的烷基、取代的芳基、或取代的杂芳基，如本文定义。
术语“砜”是指基团-S(O)2R，其中R是烷基、芳基、或杂芳基。“取代的砜”是指基团-S(O)2R，其中R是取代的烷基、取代的芳基、或取代的杂芳基，如本文定义。
术语“酮基”是指基团-C(O)-。术语“硫代羰基”是指基团-C(S)-。术语“羧基”是指基团-C(O)-OH。
“任选的”或“任选地”是指随后所描述的条件或环境可以存在或不存在，并且说明包括在所述条件或环境中出现的实例或在其中没有的实例。
术语“式I化合物”包括本发明公开的化合物，该化合物的药用盐，药用酯，和前药。此外，本发明化合物可以具有1个或多个不对称中心，且可以以外消旋混合物或单独的对映异构体或非对映异构体形式生产。在任何所给出的式I化合物中存在的立体异构体的数量由所存在的不对称中心的数量(当n是不对称中心的数量时，可能具有2n个立体异构体)决定。单独的立体异构体可以通过在合成中的适宜步骤拆分中间体的外消旋或非-外消旋混合物，或通过常规方法拆分式I化合物而得到。单独的立体异构体(包括单独的对映异构体和非对映异构体)和立体异构体的外消旋体和非-外消旋体混合物一样包括在本发明范围内，除非另有说明，它们全部可以通过本说明书中的结构式描述。
“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。
“立体异构体”是仅仅是原子在空间的排列方式不同的异构体。
“对映异构体”是一对不重叠的互为镜像的立体异构体。一对对映异构体的1∶1混合物是“外消旋”混合物。用术语“(±)”适当地表示外消旋混合物。
“非对映异构体”是具有至少2个不对称原子，但它们并不互为镜-像的立体异构体。
绝对立体化学根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统确定。当化合物是纯对映异构体时，每个手性碳的立体化学可以由R或S确定。绝对构型是未知的已拆分的化合物根据其在钠D系波长旋转的偏振光水平的方向(右旋-或左旋)指定为(+)或(-)。
术语“治疗有效量”是指如下所述，当给需要这种治疗的哺乳动物施用时，式I化合物的量足够影响治疗。治疗有效量可以根据受治疗者和所治疗的疾病状态，受治疗者的体重和年龄，疾病状态的严重性，用药方式等等来变化，这是本领域技术人员容易确定的。
术语“冠状动脉疾病”是指具有冠状动脉“硬化”(动脉粥样硬化)的慢性疾病。
术语“动脉粥样硬化”是指动脉粥样硬化的形成其中含有胆固醇，脂类物质，的浅黄色血块的沉积，并且在内膜和大量内部介质和中等动脉中形成脂类噬菌体。
术语“治疗”是指哺乳动物疾病的任何治疗，包括(i) 预防疾病，导致疾病的邻床症状不发展；(ii) 抑制疾病，是指抑制邻床症状的发展；和/或(iii) 减轻疾病，是指导致邻床症状的减轻。
在很多情况下，本发明化合物由于氨基和/或羧基或类似基团的存在能够形成酸/或碱盐。术语“药用盐”是指保持生物活性和式I化合物特性的盐，并且非生物活性的或其它的是不需要的。药用碱加成盐可以从无机和有机碱制备。从无机碱衍生的盐，仅以举例方式包括，钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。从有机碱衍生的盐包括，但不限于伯、仲和叔胺的盐，如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、链烯基胺、二链烯基胺、三链烯基胺、取代的链烯基胺、二(取代的链烯基)胺、三(取代的链烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环基胺、二杂环基胺、三杂环基胺、混合的二和三胺，其中胺上至少有两个取代基是不同的并且选自烷基、取代烷基、链烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、取代的链烯基等等。也包括其中两个或三个取代基，与氨基的氮一起形成杂环基或杂芳基的胺。
适宜的胺的具体实例仅以举例方式包括，异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、三甲胺(tromethamine)、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、羟胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙撑二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶，等等。
也包括其中两个或三个取代基与氨基的氮一起形成杂环基或杂芳基的胺。
公开包括下述定义“R6和R7，或R7和R8，或R8和R9，或R9和R10与和它们相连的碳原子一起形成5或6员杂环基、杂芳基、环烷基、或芳香或非-芳香碳环部分。因此，其中R6和R7与和它们相连的碳原子一起可形成6员杂环基的式I化合物如下所示 其它该部分包括，但不限于 药用酸加成盐可以从无机和有机酸制备。从无机酸衍生的盐包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸，等等。从有机酸衍生的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸，等等。
本文所用“药用载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣剂、抗菌剂和抗真菌剂，等渗和吸收延迟剂等等。该介质和药学活性物质的药剂的使用是本领域已知的。除任何常规介质或药剂是与活性成分不相容的外，其在治疗组合物中的使用是可以的。附加的活性成分也可以插入组合物中。命名本发明化合物的命名和序号可以用代表性的式I化合物举例说明 式中A是C(X1)，其中X1是氧，R1是三氯甲基，R2、R3、R4、和R5均为氢。X是硫，Y是亚甲基，R6和R7与和它们相连的碳原子一起形成1，3-二噁烷，R8和R10是氢且R9是氯，其命名为2，2，2-三氯-N-{2-[6-氯(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基)甲硫基]苯基}乙酰胺。合成反应参数术语“溶剂”，“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在与之相连的所述反应条件下惰性的溶剂，[包括，例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、甲基氯(或二氯甲烷)、乙醚、甲醇、吡啶等等]。除非有相反的说明，本发明反应中使用的溶剂是惰性有机溶剂。
术语“q.s”是指加入足以获得所述功能的量，例如使溶液到所需体积(即100％)。式I化合物的合成制备其中X是氧且Y是亚烷基的式I化合物方法的实例，如反应图解I所示。
反应图解I 式I中，A为共价键 式I和R1为氢步骤1-式(3)的制备式(3)化合物通过使式(1)化合物与式(2)化合物反应而制备，其中它们是可商购的或可以通过本领域熟知的方法制备。反应在惰性溶剂，例如丙酮或二甲基甲酰胺中，在约50-100℃进行约12-20小时。当反应基本完成后，无需纯化就可进行下一步反应。步骤2-其中A是共价键且R1是氢的式I化合物的制备式I化合物可以通过对式(3)化合物的催化还原而制备。将式(3)化合物溶解在质子溶剂，例如乙醇中，在约室温和氢气氛下搅拌直至吸收理论量的氢气，通常为约12-20小时。反应可以在PtO2催化剂存在下进行，当反应结束时催化剂可以通过过滤除去。式(I)产物可以通过常规方法分离，例如减压下除去溶剂和将残余物在硅胶上层析。步骤3-其中A是-C(X1)-且R1不是氢的式I化合物的制备其中A是-C(X1)-且R1不是氢的式I化合物通过将其中A是共价键且R1是氢的式I化合物与式R1C(X1)-Cl在叔胺，优选N，N-二异丙基乙胺存在下反应而制备。反应在惰性溶剂，优选在四氢呋喃中，在约0-40℃的温度下，优选在约室温的温度下进行约12-20小时。当反应基本结束时，产物通过常规方法分离，例如在硅胶上层析。
其中X是羰基且Y是-NH-的式I化合物的制备如反应图解II所示。
反应图解II 式I中，A为共价键和R1为氢 式I式(7)化合物的制备-步骤1式(7)化合物可以通过将式(5)化合物与式(6)化合物在叔胺，优选N，N-二异丙基乙胺存在下反应而制备。反应在惰性溶剂，优选THF中，在20-70℃的温度下，优选在约50℃进行约12-20小时。当反应基本完成时，产物无需纯化就可进行下一步反应。
式(5)和(6)化合物可以商购或通过本领域熟知的方法制备。其中A是共价键且R1是氢的式I化合物的制备-步骤2式(I)化合物可以通过将式(7)化合物催化还原而制备。将式(7)化合物溶解在质子溶剂，例如乙醇中，在约室温和氢气氛下搅拌直至吸收理论量的氢气，通常为约12-20小时。反应可以在PtO2催化剂存在下进行，当反应结束时催化剂通过过滤除去。式(I)产物可以通过常规方法分离，例如减压下除去溶剂和将残余物在硅胶上层析。其中A是-C(X1)-的式I化合物的制备-步骤3其中A是-C(X1)-的式I化合物可以通过将其中A是共价键且R1是氢的式I化合物与式R1C(X1)-Cl的化合物在叔胺，优选N，N-二异丙基乙胺存在下反应而制备。反应在惰性溶剂，优选在THF中，在约0-40℃的温度，优选在室温的温度下进行约12-20小时。当反应基本结束时，产物可以通过常规方法分离，例如在硅胶上层析。
其中X是-NH-且Y是-C(X1)-，其中X1是氧或硫的式I化合物的制备，如反应图解III所示。
反应图解III 式I反应用与反应图解II相同的方法进行，从式9的1-氨基-2-硝基苯基化合物开始，使其与式(10)的苯甲酰氯或硫代苯甲酰基衍生物反应。将该化合物转变为其中A是-C(X1)-的式I化合物，如反应图解II所示。
其中A是-C(X1)-NH-的式I化合物的制备如反应图解IV所示反应图解IV 式I中，A为共价键式I中，A为-C(X1)-NH-和R1为氢使其中A是共价键且R1是氢的式I化合物与式R1NCX1，其中X1是氧或硫的异氰酸酯或异硫氰酸酯，在催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，和叔碱，优选三乙胺存在下反应。反应在惰性溶剂，例如乙腈中，在约0-30℃的温度，优选约室温的温度下进行约4-24小时。当反应基本结束时，其中R4是R1NHC(X1)-的式I产物通过常规方法，例如减压下除去溶剂，然后将残余物在硅胶上层析而分离。
效用，试验和给药一般效用式I化合物刺激哺乳动物细胞中ABCA-1的表达，因此增加胆固醇溢出并提高HDL血浆水平。这样，式I化合物可以用于治疗哺乳动物与高胆固醇/低HDL水平有关的疾病，包括但不限于冠状动脉疾病，包括糖尿病。试验活性试验参考上述专利和专利申请进行，在下列实施例中，和通过本领域技术人员显而易见的方法进行。药物组合物式I化合物通常以药物组合物形式给药。本发明因此提供药物组合物，其含有作为活性成分的一种或多种式I化合物，或其药用盐，或酯，和一种或多种药用赋形剂，载体，其包括惰性固体稀释剂和填充剂，稀释剂包括灭菌水溶液和各种有机溶剂，渗透增强剂，增溶剂和辅料。式I化合物可以单独或与其他的治疗剂联合给药。该组合物可以用药物领域熟知的方法制备(参见，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mace Publishing Co.，Philadelphia，PA17thEd.(1985)and“Modem Pharmaceutics”，Marcel Dekker，Inc.3rdEd.(G.s.Banker & C.T.Rhodes，Eds.)等)给药式I化合物可以通过具有类似效用的药物的任何可接受的给药方式单剂量或多剂量给药，如上述引入本文作为参考的专利和专利申请所述，所述给药包括直肠，口腔，鼻内，透皮途径，通过动脉内注射，静脉内的，腹膜内的，非肠道，肌内的，皮下的，口服的，局部的，作为吸入剂给药，或通过灌装或包衣装置如斯坦特固定模，例如，或者动脉-插入柱状聚合物给药。
一种给药模式是非肠道给药，特别是注射。可以混合本发明的新组合物以注射给药的形式包括与芝麻油，玉米油，棉籽油，或花生油的水或油悬浮液，或乳液，以及酏剂，甘露糖醇，葡萄糖，或灭菌水溶液，和类似的药用载体。在盐水中的水溶液也通常可以用于注射，但不是本发明的优选内容。乙醇，甘油，丙二醇，液体聚乙二醇，等等(和其适宜的混合物)，环糊精衍生物，和植物油也可以使用。可以保持适宜的流动性，例如，通过使用包衣，如卵磷脂，通过在分散中保持所需的颗粒大小和通过使用表面活性剂。微生物作用的预防可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠，等等获得。
灭菌注射液通过将所需量的式I化合物在适宜的溶剂中与上述列举的各种其它成分混合，如果需要，再通过过滤灭菌。通常，分散液可以通过将各种灭菌的活性成分混合到含有基本分散介质和所需的上述列举的其它成分的灭菌载体中而制备。在用于制备灭菌注射液的灭菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空-干燥和冷冻-干燥技术，可以获得活性成分加任何附加的从前述灭菌-过滤溶液获得的所需成分的粉末。
口服是式I化合物的另一种给药途径。给药可以通过胶囊或肠包衣片，等等进行。在制备包括至少一种式I化合物的药物组合物中，通常将活性成分用赋形剂稀释和/或封装到载体中，该载体可以是胶囊、小袋、纸或其它容器形式。当用赋形剂作稀释剂时，作为载体，活性成分的载体或介质的可以是固体，半-固体，或液体材料(如上述)。因此，组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、香囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆剂、气雾剂(作为固体或液体介质)，含有例如以重量计至多10％的活性化合物的油膏、软和硬胶囊、灭菌注射液、和灭菌封装的粉末。
适宜的赋形剂包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、灭菌水、糖浆和甲基纤维素。该制剂还可以另外包括润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁、和矿物油；润湿剂；乳化和悬浮剂，防腐剂如甲基-和丙基羟基-苯甲酸酯；甜味剂；和调味剂。
本发明组合物可以用本领域已知的方法配制以提供活性成分在患者施用后的快速、持续或缓释。用于口服的控释药物给药系统包括渗透泵系统和包含聚合物包衣储存器的溶解系统或药物-聚合物基质制剂。控释系统的实例在美国专利3,845,770；4,326,5254；4,902514；和5,616,345中给出。用于本发明方法的另一种制剂使用透皮给药器(“贴剂”)。该透皮贴剂可以用于提供控制量的本发明化合物的连续或间断灌输。建立和使用透皮贴剂传输药物是本领域熟知的。参见，美国专利5,023,252；4,992,445；和5,001,139。该贴剂可以用于药剂连续的、脉动的或要求的传输。
组合物优选配制成单位剂量形式。术语“单位剂量形式”是指适宜作为单一剂量给人和其它哺乳动物的物理分离的单位，各单位含有用于产生所需治疗作用被计算的预定量的活性材料，以及适宜的药物赋形剂(如，片剂、胶囊、安培)。式I化合物在很宽的剂量范围内有效并通常以治疗有效量给药。优选地，对于口服给药，各剂量单位含有10mg至2g式I化合物，更优选10至700mg，且对于非肠道给药，优选10至700mg式I化合物，更优选50-200mg。然而可以理解，实际施用的式I化合物的量可以由医生根据环境确定，包括受治疗的疾病，选择的给药途径，实际施用的化合物和其相关的活性、年龄、体重和患者个体的反应，患者症状的严重性，等等。
对于制备固体组合物例如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合形成含有本发明化合物的均一混合物的固体预制剂组合物。当这些预制剂组合物均一时，是指活性成分均匀地分散在整个组合物中以使组合物可以容易地细分成同样有效的单位剂量形式如片剂，丸剂和胶囊。
本发明的片剂或丸剂可以包衣或以别的方式混合以提供便于利用延长作用，或便于在胃的酸性条件下保护的剂量形式。例如，片剂或丸剂可以包含内部制剂和外部制剂成分，后者是以包覆前者的形式。两种成分可以通过肠衣层分离，以抵抗在胃中崩解并允许内部成分通过完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可以用作肠衣层或包衣材料，如包括大量聚合酸和聚合酸与如虫胶，鲸蜡醇和纤维素乙酸酯材料的混合物的材料。
吸入剂或吹入剂组合物包括药用水或有机溶剂，或其混合物的溶液和悬浮液，和粉末。液体或固体组合物可以含有适宜的如上所述的药用赋形剂。优选地，组合物是通过口服或鼻吸入途径给药，以产生局部或全身作用。优选将药用溶剂中的组合物通过使用惰性气体制成雾状。雾状的溶液可以通过雾化器直接吸入，或雾化器可以与面罩，或间歇式正压呼吸机连接。溶液、悬浮液、或粉末组合物可以施用，优选口服或从以适宜方式传输制剂的仪器经鼻给药。
下列实施例包括本发明优选实施方案的说明。可以理解本领域技术人员可以将实施例公开的技术即本发明人发现的代表性技术很好地用于发明实践中，因此可以认为组成其实践中优选的方式。但是，本领域技术人员，根据本发明公开，可以理解在不背离本发明精神和范围的情况下，可以在公开的具体实施方案中得到很多变化直至获得相象的或类似的结果。
实施例1式(3)化合物的制备A.其中R6和R7与和它们相连的碳原子一起形成1，3-二噁烷，R2、R3、R4、R5、R6、R7，和R8是氢，R9是氯，X是氧且Y是亚甲基的式(3)化合物的制备 在2-硝基苯酚(1，27g，9.13mmol)的丙酮(100mL)溶液中加入固体碳酸钾(1.27g，9.13mmol)，然后加入6-氯-8-(氯甲基)苯并-1，3-二噁烷(1.0g，4.57mmol)，并将溶液回流16小时。蒸发溶剂并将残余物通过柱层析纯化得到式(3)化合物，1-[(6-氯(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基)甲氧基)-2-硝基苯。
B.其中R6和R7与和它们相连的碳原子一起形成1，3-二噁烷，R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8是氢，R9是氯，X是硫，且Y亚甲基的式(3)化合物的制备类似地，根据上述1A的方法，但用2-硝基硫代苯酚代替2-硝基苯酚，制备1-[(6-氯(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基))甲基硫]-2-硝基苯。
B.变化不同X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10的式(3)化合物的制备类似地，根据上述1A的方法，但任选地用式(1)的其它化合物替代2-硝基苯酚，并且任选用其它式(2)化合物替代6-氯-8-(氯甲基)苯并-1，3-二噁烷，制备下列式(3)化合物1-[(6-氟(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基))甲氧基]-2-硝基苯；1-[5，6，7，8-四氢萘-1-基]甲氧基]-2-硝基苯；1-[3-氟萘-1-基)甲氧基]-2-硝基苯；1-[(3-甲氧基(5-异喹啉基)甲氧基)-2-硝基-3-甲基苯；1-(2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁烷-6-基))甲氧基]-2-硝基苯；1-{[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2-硝基苯；1-(2-5，6-二氢萘甲氧基)-2-硝基苯；1-[(6-氯(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基))乙氧基]-2-硝基苯；1-[(6-氯(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-7-基))丙氧基]-2-硝基苯；1-[5，6，7，8-四氢萘-1-基]甲硫基]-2-硝基苯；1-[3-氟萘-1-基)甲硫基]-2-硝基苯；1-[(3-甲氧基(5-异喹啉基)甲硫基)-2-硝基-3-甲基苯；1-(2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁烷-6-基))甲硫基]-2-硝基苯；1-{[4-(三氟甲基)苯基]甲硫基}-2-硝基苯；1-(2-5，6-二氢萘基甲硫基)-2-硝基苯；1-[(6-氯(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基))乙硫基]-2-硝基苯；和1-[(6-氯(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-7-基))丙硫基]-2-硝基苯；实施例2式(I)化合物的制备A.其中R6和R7与和它们相连的碳原子一起形成1，3-二噁烷，R9是氯、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8是氢，A是共价键且R1是氢的式(I)化合物的制备 在式(3)化合物，1-[(6-氯(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基)甲氧基)-2-硝基苯的乙醇溶液中加入PtO2，将该混合物在氢气氛下搅拌16小时。通过过滤除去氧化铂，将该溶剂减压蒸馏。将残余物溶解在乙酸乙酯并用10％HCl洗涤。将水层用碱中和并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，蒸发，并通过柱层析纯化得到2-[(6-氯-2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基)甲氧基]苯胺。
B.其中A是共价键且R1是氢，变化R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10的式(I)化合物的制备类似地，根据上述2A的方法，但是用其它式(3)化合物代替1-[(6-氯(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基)甲氧基)-2-硝基苯，制备下列式I化合物2-[(6-氟-2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基)甲氧基]苯胺；1-[5，6，7，8-四氢萘-1-基]甲氧基]-2-苯胺；1-[3-氟萘-1-基)甲氧基]-2-苯胺；1-[(3-甲氧基(5-异喹啉基)甲氧基)-2-(3-甲基苯基)胺；1-(2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁烷-6-基))甲氧基]-2-苯胺；1-{[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}-2-苯胺；1-(2-5，6-二氢萘甲氧基)-2-苯胺；1-[(6-氯(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基))乙氧基]-2-苯胺；1-[(6-氯(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-7-基))丙氧基]-2-苯胺；1-[5，6，7，8-四氢萘-1-基]甲硫基]-2-苯胺；
1-[3-氟萘-1-基)甲硫基]-2-苯胺；1-[(3-甲氧基(5-异喹啉基)甲硫基)-2-(3-甲基苯基)胺；1-(2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁烷-6-基))甲硫基]-2-苯胺；1-{[4-(三氟甲基)苯基]甲硫基}-2-苯胺；1-(2-5，6-二氢萘基甲硫基)-2-苯胺；1-[(6-氯(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基))乙硫基]-2-苯胺；和1-[(6-氯(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-7-基))丙硫基]-2-苯胺。
实施例3A.其中R6和R7与和它们相连的碳原子一起形成1，3-二噁烷，R9是氯、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8是氢，A是-C(X1)-且R1是三氯甲基的式(I)化合物的合成 在2-[(6-氯-2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基)甲氧基]苯胺(75mg，0.257mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(0.090mL，0.514mmol)，然后加入三氯乙酰氯(0.058mL，0.514mmol)。将所得混合物于室温下搅拌16小时。减压蒸发溶剂并将残余物通过柱层析纯化得到2，2，2-三氯-N-{2-[(6-氯(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基))甲氧基]苯基}乙酰胺，M+1＝438.1。
B.不同A、X、Y和R1的式I化合物的合成类似地，用其中X1是氧或硫的式R1C(X1)Cl化合物代替三氯乙酰氯，制备下列式I化合物2，2，2-三氯-N-{2-[(6-氟(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基))甲氧基]苯基}乙酰胺；N-{2-[(6-氯-2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基)甲氧基]苯基}乙酰胺；N-{2-[(6-氯(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基)甲氧基]苯基}-2，2-二甲基丙酰胺；N-{2-[(6-氯-2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基)甲硫基]苯基}乙酰胺；和N-{2-[(6-氯(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基)甲硫基)苯基]-2，2-二甲基丙酰胺。
C.变化A、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7，和R8、R9和R10的式I化合物的制备类似地，根据上述3A的方法，但用其中A是共价键且R1是氢的其它式I化合物代替2-[(6-氯-2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基)甲氧基]苯胺，制备下列式I化合物2，2，2-三氯-N-{2-[(5，6，7，8-四氢萘-1-基)甲氧基]苯基}乙酰胺；2，2，2-三氯-N-{2-[(3-氟萘-1-基)甲氧基]苯基}乙酰胺；2，2，2-三氯-N-{2-[(3-甲氧基(5-异喹啉基)甲氧基)苯基]乙酰胺；2，2，2-三氯-N-{2-[(2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁烷-6-基)]甲氧基}苯基}乙酰胺；2，2，2-三氯-N-{2-[(4-三氟甲基)苯基]甲氧基}苯基}乙酰胺；2，2，2-三氯-N-{2-[(2-5，6-二氢萘基甲氧基)]苯基}乙酰胺；2，2，2-三氯-N-{2-[(6-氯(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基))乙氧基]苯基}乙酰胺；2，2，2-三氯-N-{2-[(6-氯(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基))丙氧基]苯基}乙酰胺；2，2，2-三氯-N-{2-[(5，6，7，8-四氢萘-1-基)甲硫基]苯基}乙酰胺；2，2，2-三氯-N-{2-[(3-氟萘-1-基)甲硫基]苯基}乙酰胺；2，2，2-三氯-N-{2-[(3-甲氧基(5-异喹啉基)甲硫基)苯基]乙酰胺；2，2，2-三氯-N-{2-[(2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁烷-6-基)]甲硫基}苯基}乙酰胺；2，2，2-三氯-N-{2-[(4-三氟甲基)苯基]甲硫基}苯基}乙酰胺；2，2，2-三氯-N-{2-[(2-5，6-二氢萘基甲硫基)]苯基}乙酰胺；2，2，2-三氯-N-{2-[(6-氯(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基))乙硫基]苯基}乙酰胺；2，2，2-三氯-N-{2-[(6-氯(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基))丙硫基]苯基}乙酰胺；
实施例4式(I)化合物的制备A.其中R6和R7与和它们相连的碳原子一起形成萘，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9是氢，A是共价键，R1是氢，X是羰基，且Y是-NH-的式(I)化合物的制备 1)在2-硝基苯甲酰氯的无水THF(5mL)溶液中加入N，N二异丙基乙胺(0.235mL，1.35mmol)，然后加入1-氨基萘(192.9mg，1.35mmol)并将溶液在40℃下搅拌16小时。蒸发溶剂得到式(7)化合物，N-萘基(2-硝基苯基)甲酰胺，无需纯化将其用于下一步骤。
2)在N-萘基(2-硝基苯基)甲酰胺的乙醇溶液中加入Pd/C，并将该混合物在氢气氛下搅拌16小时。过滤除去Pd/C并蒸发溶剂。将所得油状物溶于乙酸乙酯中并用HCl水溶液萃取。将该水层中和并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，将其用无水硫酸钠干燥，并浓缩得到式I化合物(2-氨基苯基)-N-萘基甲酰胺。
B.其中A是共价键，R1是氢，X是羰基，且Y是-NH-，变化R6、R7、R8、R9，和R10的式I化合物的制备类似地，根据上述4A的方法，但任选用其它式(5)化合物代替2-硝基苯甲酰氯，任选用其它式(6)化合物代替1-氨基萘，制备下列式I化合物(2-氨基苯基)-N-(5，6，7，8-四氢萘基)甲酰胺；(2-氨基苯基)-N-(5-喹啉基)甲酰胺；
(2-氨基苯基)-N-(5-异喹啉基)甲酰胺；(2-氨基苯基)-N-[2，2，2-三氟-1-羟基-1，1-双(三氟甲基)乙基]苯基}甲酰胺；C.其中A是共价键，R1是氢，X是-C(X1)-，Y是-NH-，变化R6、R7、R8、R9，和R10的式I化合物的制备类似地，根据上述4A的方法，但任选用其它式(5)化合物代替2-硝基苯甲酰氯，任选用其它式(6)化合物代替1-氨基萘，制备下列式I化合物(2-氨基苯基)-N-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)甲酰胺；(2-氨基苯基)-N-(3-氟萘-1-基)甲酰胺；(2-氨基苯基)-N-(3-甲氧基-异喹啉-5-基)甲酰胺；(2-氨基苯基)-N-(2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁烷-6-基)甲酰胺；(2-氨基苯基)-N-(4-三氟甲基)苯基)甲酰胺；(2-氨基苯基)-N-(6-氯(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基)甲酰胺；(2-氨基苯基)-N-(2-5，6-二氢萘基)甲酰胺；(2-氨基苯基)-N-(6-氯(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-7-基)甲酰胺；(2-氨基苯基)-N-萘基甲酰胺；(2-氨基苯基)-N-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)硫代甲酰胺；(2-氨基苯基)-N-(3-氟萘-1-基)硫代甲酰胺；
(2-氨基苯基)-N-(3-甲氧基-异喹啉-5-基)硫代甲酰胺；(2-氨基苯基)-N-(2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二噁烷-6-基)硫代甲酰胺；(2-氨基苯基)-N-(4-三氟甲基)苯基)硫代甲酰胺；(2-氨基苯基)-N-(6-氯(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基)硫代甲酰胺；(2-氨基苯基)-N-(2-5，6-二氢萘基)硫代甲酰胺；(2-氨基苯基)-N-(6-氯(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-7-基)硫代甲酰胺；和(2-氨基苯基)-N-萘基硫代甲酰胺下列实施例说明含有式I化合物的具有代表性药物制剂的制备。
实施例8制备含有下列成分的硬明胶胶囊量成分(mg/胶囊)活性成分30.0淀粉305.0硬脂酸镁5.0将上述成分混合并填充到硬明胶胶囊中。
实施例9用下列成分制备片剂量成分(mg/片)活性成分25.0纤维素，微晶200.0胶态二氧化硅10.0硬脂酸 5.0
将成分混合并压成片。
实施例10制备含有下列成分的干粉吸入剂成分重量％活性成分 5乳糖 95将活性成分与乳糖混合并将混合物加入干粉吸入器。
实施例11制备每片含有30mg活性成分的片剂量成分(mg/片)活性成分 30.0mg淀粉 45.0mg微晶纤维素 35.0mg聚乙烯吡咯烷酮(为10％的灭菌水溶液) 4.0mg羧甲基淀粉钠 4.5mg硬脂酸镁 0.5mg滑石粉 1.0mg总量 120mg将活性成分，淀粉和纤维素通过20目U.S筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，然后通过16目U.S筛。将如此得到的颗粒在50℃至60℃下干燥，通过16目U.S筛。将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、滑石粉预先通过30目U.S筛然后加入颗粒中，混合后，在压片机上压片得到每片重120mg的片剂。
实施例12制备每个栓剂含有25mg活性成分的栓剂成分量活性成分 25mg饱和脂肪酸甘油酯 2,000mg
将活性成分通过60目U.S筛并悬浮在预先用需要的最少热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倾倒入最少2.0g容量栓模中并冷却。
实施例13制备每5.0mL剂量各含50mg活性成分的悬浮液成分量活性成分 50.0mg黄原胶4.0mg羧甲基纤维素钠(11％)微晶纤维素(89％) 50.0mg蔗糖 1.75g苯甲酸钠 10.0mg调味剂和调色剂q.v纯净水5.0mL将活性成分，蔗糖和黄原胶混合，通过10目U.S筛，并与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶液混合。将苯甲酸钠，调味剂，和调色剂用一些水稀释并在搅拌下加入。然后加入足够量的水达到所需体积。
实施例14制备具有下列组成的皮下给药制剂成分量活性成分 5.0mg玉米油 1.0mL实施例15制备具有下列组成的注射制剂成分量活性成分2.0mg甘露醇，USP 50mg/ml葡萄糖酸，USP q.s(pH5-6)水(蒸馏的，灭菌的) q.s至1.0ml氮气，NFq.s
实施例16制备具有下列成分的局部制剂成分克活性成分 0.2-10山梨糖醇酯60 2.0Tween 60 2.0矿物油5.0石油醚0.10对羟基苯甲酸甲酯 0.15对羟基苯甲酸丙酯 0.05BHA(丁酯化的羟基茴香醚) 0.01水q.s至100将上述全部成分，除水外，混合并在搅拌下加热至60℃。然后在剧烈搅拌下加入60℃的足量水以便乳化该成分，然后加入适当的水100g。
实施例17持续释放组合物重量 优选最优选成分范围(％)范围(％)活性成分 50-9570-90 75微晶纤维素(填料) 1-35 5-15 10.6甲基丙烯酸共聚物 1-35 5-12.5 10.0氢氧化钠 0.1-1.0 0.2-0.60.4羟丙基甲基纤维素 0.5-5.0 1-32.0硬脂酸镁 0.5-5.0 1-32.0本发明持续释放制剂可以制备如下将化合物pH-依赖粘合剂和任何任选的赋形剂立刻混合(干-混合)。将干-混合的混合物在强碱水溶液存在下制成颗粒，强碱是喷雾进入混合粉末中的。将颗粒干燥，过筛，与任选的润滑剂混合(如滑石粉或硬脂酸镁)，并压成片。优选的强碱水溶液是碱金属氢氧化物溶液，如氢氧化钠或钾，优选氢氧化钠，在水(任选地含有至多25％水混溶性溶剂如低级醇)。
将所得片为识别，矫味的目的用任选的薄膜形成剂包衣以改进吞咽容易程度。膜形成剂典型地可以在片重量2％和4％之间的范围内。适宜的膜形成剂是本领域熟知的并且包括羟基丙基甲基纤维素，阳离子甲基丙烯酸共聚物(二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯/甲基-丁基甲基丙烯酸酯共聚物-Eudragit_E-R_hm.Pharma)，等等。这些膜形成剂可以任选地含有调色剂、增塑剂和其它辅料成分。
压制的片优选具有的硬度足以耐受8Kp的压缩。片的大小主要依赖于片中化合物的量。片可以包括300至1100mg游离碱化合物。优选地，该片包括游离碱化合物的量在400-600mg，650-850mg，和900-1100mg的范围内。
为了提高溶解速率，控制含有粉末的化合物润湿混合的时间。优选地总的粉末混合时间，即粉末暴露在氢氧化钠溶液中的时间，其范围可在1至10分钟并且优选2至5分钟。随后制成颗粒，将颗粒从造粒机上除去并固定在流化床干燥器在约60℃干燥。
实施例18pGL3荧光素酶试验该实施例显示本发明化合物对ABCA-1基因表达的作用，用pGL3荧光素酶报告载体系统(Promega，Madison，WI)生产重组质粒测定在ABCA-1启动子控制下的报告基因表达。报告质粒的构建质粒pGL3-碱基(Promega，Madison，WI；Cat.#E1751)用作含有非启动子荧光素酶基因的控制质粒。含有ABCA-1启动子和荧光素酶基因的报告构建子是通过从ABCA-1基因(hAPR 15’启动子，相应于SEQ ID NO3的核苷1080-1643)的5’侧翼区的基因片段克隆到GL3-碱基质粒的SacI位以产生质粒GL-6a。然后，将质粒GL-6a用SpeI和Acc65I消化。将BsiWI-SpeI片段从λ亚克隆中切除，将相应于SEQ ID NO3的1-1534核苷的代表性的ABCA-1基因序列连接到剩余的载体/通过该消化产生的ABCA-1启动子片段。所得质粒，pAPR1，以1.75kb人ABCA-1启动子序列的转录为对照编码荧光素酶报告基因。
报告构建子的转染将上述对照或pAPR1质粒转染到RAW264.7保持在含有10％胎牛血清的DMEM中的细胞的融合培养基中。将12孔盘的每个孔用pGL3--启动子或pAPR1 DNA(1μg)，荧光素酶质粒DNA(1μg)，和12μlGeneporter试剂(Gene Therpy Systems，San Diego，CA，Cat.#T201007)转染5小时。此外，加入0.1μg pCMVβ质粒DNA(Clontech，Palo Alto，CA，Cat#6177-1)作为有效转染的对照。5小时后，将培养基用没有血清的有或没有乙酰化的LDL(100μg/ml)存在的DMEM/BSA置换并保温24小时。
为了更加方便，在高通量筛选中，培养的细胞可以用下列方法稳定用报告质粒转染。首先，将5×106个RAW 264.7细胞在60mm盘中用9μg pAPR1质粒和pCMV正品(Stratagene，LaJolla，CA)在10ml不含血清的DMEM中用50μl Geneporter转染剂(Gene Therapy System，San Diego，CA)转染5小时。然后，将转染介质用完全的培养基置换并将细胞在37℃保温过夜。随后，该细胞被转染到分离的盘中并稀释至1∶5至1∶1000的范围内，在选择含有800μg/ml G418(Life Technologies，Bethesda，MD)的培养基中保温20天。收取展开可见的克隆系，并按如下所述测定荧光素酶活性。使用该方法，确定5种对荧光素酶阳性的克隆细胞系用于高通量试验中。
荧光素酶试验转染之后，将在每个孔中的细胞溶解在70μl 1X细胞溶解剂中(Promega，Madison，WI，Cat.#E3971)，进行冷冻-熔化循环，使溶解液在12,000g离心5分钟澄清。离心后，将100μl荧光素酶检测剂(Promega，Madison，WI；Cat.#E1501)加入10μl溶解液中。每个溶解液的荧光素酶活性用光度剂测定为光单位。此外，每个溶解液的β-半乳糖苷酶活性用由Galacto-光试剂盒根据生产者的指导(Tropix Inc.，Bedford，MACat.#BL100G)提供的化学发光检测剂测定。对每个溶解液的规格化荧光素酶活性通过将荧光素酶活性值除以测定的β-半乳糖苷酶活性值而测定并以相关的光单位报告。
在该试验中证明本发明化合物增加ABCA-1基因表达。
实施例19
mRNA试验本发明化合物对ABCA-1 mRNA水平的表达的调控由下列试验确定。
定量PCR在用DMEM/BSA和指示的添加物置换24或48小时之前，将THP的培养物在DMEM/10％FBS下生长至分会合。RNA用标准方法。
定量PCR使用GeneAmp 5700 Sequence Dectection System(Perkin-ElmerApplied Biosystems，Foster City，CA)。简单地，经500ng DNAse处理过的mRNA用2.5μM的随机六聚体引物逆转录。约5％的该反应被PCR用SYBR绿芯试剂盒(PE Applied Biosystems，Foster City，CA；Cat.#4304886)放大，并且人ABCA-1引物LF5’-CCTCTCATTACACACAAAAACCAGAC(SEQID NO11)和LR5’-GCTTTCTTTCACTTCTCATCCTG(SEQ ID NO12)产生82bp的片段，相应于人ABCA-1的核苷7018-7099。PCR循环条件如下95℃下10分钟；然后进行40个95℃循环，15秒；然后在60℃下，60秒。每个样品中的mRNA通过检测由SYBR绿结合到在每个PCR循环中产生的双-链放大产物上的产生的荧光的增加而定量。所有样品分为三份，并使用抗β-肌动蛋白mRNA标化，用引物肌动蛋白F5’-TCACCCACACTGTGCCATCTACGA(SEQ ID NO54)和肌动蛋白B5’-CAGCGGAACCGCTCATTGCC AATGG (SEQ ID NO55)在平行反应中放大。在同一PCR板上绘制ABCA-1和β-肌动蛋白的标准曲线。
mRNA水平的变化也可使用RAW 264.7细胞用从拜尔获得的QuantiGene_Expression Kit测定。
在该试验中，本发明化合物调控了ABCA-1mRNA水平的表达。
实施例20脂类溢出试验该实施例证明增加的ABCA-1蛋白在质膜中的表达与脂类溢出有关。
在提高ABCA-1蛋白在质膜中的表达是否与胆固醇溢出增加有关的测定中使用细胞-表面标记免疫沉淀法。细胞表面上的ABCA-1的相关量通过交叉-连接表面蛋白在无作用细胞上用膜-不渗透性试剂硫代-NHS-生物素测定，然后通过膜溶解步骤、与ABCA-1抗体免疫沉淀、SDS-PAGE、并用链霉抗生物素检测。
细胞培养将成纤维细胞在对照条件和已知的增加胆固醇溢出的条件下培养(Oram，等在J.Lip.Res.，401769-1781(1999))。对照细胞在没有添加物(空白)的DMEM/10％FBS中成长至分会合，然后在DMEM/BSA中孵育18小时。cAMP处理过的细胞在DMEM/10％FBS中生长至分会合，然后在具有1mM8-Br-cAMP(cAMP)的DMEM/BSA中保温18小时。含胆固醇的细胞在DMEM/10％FBS中成长至分会合，接着在具有30μg/ml胆固醇的DMEM/BSA中保温48小时，然后在没有添加物(胆固醇)下保温18小时。用cAMP处理过的含胆固醇的细胞在DMEM/10％FBS中成长至分会合，接着在具有30μg/ml胆固醇的DMEM/BSA中保温48小时，然后在1mM 8-Br-cAMP(胆固醇+cAMP)中保温18小时。
细胞-表面的标记为了选择性标记质膜ABCA-1，将细胞在0℃用含有1mg/ml硫代-NHS-生物素的PBS(Pierce，Rockford，IL；Cat.#21217)中孵育30分钟，形成生物素化的细胞表面蛋白(参见Walker等，Biochemistry，5014009-14014(1993))。
免疫沉淀制备兔ABCA-1抗血清，该血清所针对的合成肽是人ABCA-1的C-末端的推定肽片段KNQTVVDAVLTSFLQDEKVDES。免疫沉淀通过将细胞溶解在含有1％Trion X-100(Sigma，St.Louis，MO)、蛋白酶抑制剂亮抑蛋白酶肽(1mM)、胃蛋白酶抑制剂(1mM)，和抑肽酶(1mM)的PBS中进行。将细胞萃取液用抗-ABCA-1抗血清以1∶200稀释液，4℃保温过夜，然后用5μl蛋白A-包衣的磁铁珠(Dynal，Lake Success，NY；Cat.#1001.01)再保温1小时。将抗体-抗原配合物用磁铁沉淀，将磁铁珠用1％Triton-X/PBS洗涤两次，并将蛋白用1％乙酸洗脱。
ABCA-1蛋白的检测将洗脱的生物素化的蛋白进行SDA-PAGE(6％胶；150V，5小时)并转染到硝基纤维素膜上(200mA，18小时)。根据用户手册(Amersham Pharmacia，Piscataway，NJ)，将硝基纤维素用稀释300-倍的链霉抗生物素-马横骨过氧化物酶(Amersham Pharmacia，Piscataway，NJ；Cat.#RPN1231)进行探查，并通过增加的化学发光标记(ECL)进行检测。为试验可能的细胞间蛋白的生物素化，将后-免疫沉淀上清液用鼠单克隆抗体处理至细胞间蛋白β-COP，并且免疫沉淀的生物素化的β-COP通过链霉抗生物素印迹(streptavidin blotting)测定。
实施例21本发明化合物刺激从细胞溢出的胆固醇的能力在下列试验中测定。
按照Smith等人的J.Biol.Chem.，27130647-30655(1996)的所述方法将RAW264.7细胞用胆固醇负载。简而言之，将半-流动细胞固定在48-孔盘中，在附加4.5g/L葡萄糖，0.1g/L丙酮酸钠和0.584g/L谷胺酰胺，10％牛胎血清，50μg/ml乙酸酯化的低密度脂蛋白(AcLDL)和0.5μCi/ml[3H]胆固醇的0.2ml DEM中保温。18小时后，将细胞用含有1％BSA的PBS洗涤两次并在DMEM/1％BSA中保温过夜(16-18小时)以保持胆固醇池的平衡。然后将细胞用PBS/BSA洗涤四次并在37℃用DMEM/BSA保温1小时。加入仅含有清蛋白(对照)，清蛋白加HDL(40μg蛋白/ml)，或清蛋白加apoA-I(20μg/ml，Biodesign International，Kennebunk，ME)的溢出介质(DMEM/BSA)并将细胞保温4、24或48小时。
胆固醇溢出物通过除去介质，洗涤细胞层和萃取细胞而测定。通过在0.5ml 0.2M NaOH溶解(Smith等，J.Biol.Chem.，27130647-30655(1996)之后，或在如Francis等J.Clin.Invest.，96，78-87(1995)所述的己烷∶异丙醇(3∶2v/v)中萃取，细胞的放射活性用闪式计数而测定。残留在介质中的标记磷酸脂也可以通过液体闪式来计数而测定。胆固醇的溢出表示为介质中氚化的脂类数占从细胞和介质中回收的总的氚化的脂类数的百分数(cpm介质/cpm(介质+溶解液)×100).
胆固醇溢出物也可以在THP细胞中测定。THP细胞的复制培养物固定在48孔盘中用所述方法进行(参见Kritharides等ThromboVasc Biol 18，1589-1599，1998)。细胞以500,000个细胞/孔的初始密度固定。加入PMA(100ng/ml)后，将培养基在37℃(保温48小时。将介质抽出并用含有2mg/mlFAFA，50μg/ml乙酸酯化的LDL和3μCi/ml放射性标记胆固醇的RPMI-1640介质置换。保温过夜后，将介质抽出，将孔用PBS充分洗涤。在每个孔中加入含有2mg/ml FAFA的0.2ml RPMI-1640介质。将试验化合物加入至终浓度为10μM。4小时后，在某些孔中加入载脂蛋白A1(10μg/ml)并将培养基保温24小时。介质被得到并测定放射活性。细胞层中放射活性的量通过加入0.2ml2M NaOH并计数溶解的细胞而确定。胆固醇溢出物百分数计算如上。
本发明化合物在该试验中刺激胆固醇溢出物。
实施例22ABCA-1表达和HDL水平之间的关系在下述体内试验中测定。
通过腹膜内注射或者通过管饲法，给7周龄雄性C57B1/6大鼠每天给与预定剂量的在10％Cremaphore(BASF)/盐水中的侯选化合物，该化合物能在体外增加ABCA-1的表达，并在体内具有药理活性和有效。在最后注射后的3至4小时，收集快速的EDTA-血浆和适宜的组织进行分析。通过磷钨酸沉淀(Sigma)和HDL胆固醇分离血浆HDL，使用试剂盒(Roche Diagnostics)酶法测定总的胆固醇和三酰甘油。HDL胆固醇变化和大小可通过FPLC用两种Superose 6/30柱进一步分析，该柱与一系列在酶法测定的洗脱馏分中的胆固醇相连。ABCA-1基因表达的体内变化可进一步通过从侯选的组织中分离的RNA的RT-PCR分析而确定。
在该试验中观察到ABCA-1表达与HDL水平之间的关系。
权利要求
1.一种用于治疗在哺乳动物中通过使用具有增加ABCA-1表达能力的药物治疗而减轻疾病的方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物服用治疗有效量的式I化合物 式I其中R1是氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；A是共价键C(X1)-或-C(X1)-NH-，其中X1是氧或硫，R2、R3、R4和R5分别为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、卤素或任选取代的环烷基；X是氧、硫、-C(X1)-或-NH-；当X是氧或硫时Y是任选取代的低级亚烷基；或当X是-C(X1)-时Y是-NH-；或当X是-NH-时Y是-C(X1)-；条件是X和Y不能同时为-NH-；R6、R7、R8和R9独自是氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或R6和R7，或R7和R8，或R8和R9，或R9和R10与和它们相连的碳原子一起形成5或6员杂环基、杂芳基、环烷基、或芳香或非一芳香碳环部分，全部可任选被卤素、烷基、链烯基、炔基、烷氧基或环烷基取代。
2.权利要求1的方法，其中X是氧且Y是亚甲基。
3.权利要求2的方法，R2、R3、R4、R5、R8和R10是氢。
4.权利要求3的方法，其中R6和R7与和它们相连的碳原子一起形成6员杂环基。
5.权利要求4的方法，其中杂环基是任选取代的1，3-二噁烷。
6.权利要求5的方法，其中A是共价键，R1是氢，且R9是氯，命名为2-[(6-氯-2H，4H-苯并[e]1，2-二氧芑-8-基)甲氧基]-苯胺。
7.权利要求5的方法，其中A是-C(X1)-且R1是任选取代的烷基。
8.权利要求7的方法，其中X1是氧，R1是三氯甲基，且R9是氯，命名为2，2，2-三氯-N-{2-[6-氯(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基)甲氧基]苯基}乙酰胺。
9.权利要求7的方法，其中X1是氧，R1是甲基，且R9是氯，命名为N-{2-[6-氯(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基)甲氧基]苯基}乙酰胺。
10.权利要求7的方法，其中X1是氧，R1是二甲基丙基，且R9是氯，命名为N-{2-[6-氯(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基)甲氧基]苯基}-2，2-二甲基丙酰胺。
11.权利要求1的方法，其中X是硫且Y是亚甲基。
12.权利要求11的方法，其中R2、R3、R4、R5、R8和R10是氢。
13.权利要求12的方法，其中R6和R7与和它们相连的碳原子一起形成6员杂环基。
14.权利要求13的方法，其中杂环基是任选取代的1，3-二噁烷。
15.权利要求14的方法，其中A是共价键，R1是氢，且R9是氯，命名为2-[(6-氯-2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基)甲硫基]苯胺。
16.权利要求14的方法，其中A是共价键，R1是氢，且R9是氟，命名为2-[(6-氟-2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基)甲硫基]苯胺。
17.权利要求14的方法，其中A是-C(X1)且R1是任选取代的烷基。
18.权利要求17的方法，其中X1是氧，R1是甲基，且R9是氯，命名为N-{2-[6-氯(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基)甲硫基]苯基}乙酰胺。
19.权利要求17的方法，其中X1是氧，R1是二甲基丙基，且R9是氯，命名为N-{2-[6-氯(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基)甲硫基]苯基-2，2-二甲基丙酰胺。
20.权利要求17的方法，其中X1是氧，R1是三氯甲基，且R9是氯，命名为2，2，2-三氯-N-{2-[6-氯(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基)甲硫基]苯基}乙酰胺。
21.权利要求1的法方法，其中X是羰基且Y是-NH-。
22.权利要求21的方法，其中A是共价键且R1是氢。
22.权利要求22的方法，其中R2，R3，R4，R5，R8，R9和R10是氢。
23.权利要求22的方法，其中R6和R7与和它们相连的苯基-起形成萘-1-基，命名为2-氨基苯基-N-萘基甲酰胺。
24.权利要求22的方法，其中R6和R7与和它们相连的苯基一起形成1，2，3，4-四氢萘-5-基，命名为2-(2-氨基苯基)-N-(5，6，7，8-四氢萘基)甲酰胺。
25.权利要求22的方法，其中R6和R7与和它们相连的苯基一起形成5-喹啉基，命名为(2氨基苯基)-N-(5-喹啉基)甲酰胺。
26.权利要求22的方法，其中R6和R7与和它们相连的苯基一起形成5-异喹啉基，命名为(2氨基苯基)-N-(5-异喹啉基)甲酰胺。
27.权利要求21的方法，其中A是-C(X1)-且R1是取代的烷基。
28.权利要求27的方法，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9和R10是氢。
29.权利要求28的方法，其中X1是氧且R1是三氯甲基，命名为2，2，2-三氯-N-[2-[(N-萘基氨基甲酰基)苯基]乙酰胺。
30.权利要求28的方法，其中R8是1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯基丙烷-2-醇，命名为2(2-氨基苯基)-N-{4-[2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基}甲酰胺。
31.一种用于治疗在哺乳动物中可以使用提高血清HDL胆固醇水平的化合物有效治疗的疾病或状态的方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物。
32.权利要求31的方法，其中所述的疾病或状态是冠状动脉疾病或动脉粥样硬化。
33.一种用于治疗在哺乳动物中与低HDL胆固醇水平有关的疾病或状态的方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物。
34.权利要求33的方法，其中疾病或状态是冠状动脉疾病或动脉粥样硬化。
35.一种用于治疗在哺乳动物中可以用促进胆固醇从细胞溢出的化合物有效治疗的疾病或状态的方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物。
36.权利要求35的方法，其中所述的疾病或状态是冠状动脉疾病或动脉粥样硬化。
37.一种用于治疗在哺乳动物中与冠状动脉疾病有关、并可以用提高HDL胆固醇血清水平的化合物与降低LDL胆固醇的化合物相结合有效治疗的疾病的方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物和降低LDL胆固醇化合物。
38.权利要求36的方法，其中所述的降低LDL胆固醇的化合物选自氯贝特、吉非罗齐、和非诺贝酸、烟酸、美维诺林、米法斯汀、萘维太定、斯伐他汀、氟伐他汀、和洛伐他汀、消胆胺、降胆宁和丙丁酚。
39.式I化合物 式I其中R1是氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；A是共价键C(X1)-或-C(X1)-NH-，其中X1是氧或硫，R2、R3、R4和R5独自为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、卤素、或任选取代的环烷基；X是氧、硫、-C(X1)-或-NH-；当X是氧或硫时Y是任选取代的低级亚烷基；或当X是-C(X1)-时Y是-NH-；或当X是-NH-时Y是-C(X1)-；条件是X和Y不能同时为-NH-；R6、R7、R8和R9独自是氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或R6和R7，或R7和R8，或R8和R9，或R9和R10与和它们相连的碳原子一起形成5或6员杂环基、杂芳基、环烷基、或芳香或非-芳香碳环部分，全部可任选被卤素、烷基、链烯基、炔基、烷氧基或环烷基取代。
40.权利要求39的化合物，其中X是氧且Y是亚甲基。
41.权利要求40的化合物，其中R2，R3，R4，R5，R8和R10是氢。
42.权利要求42的化合物，其中R6和R7与和它们相连的碳原子一起形成6员杂环基。
43.权利要求42的化合物，其中杂环基是任选取代的1，3-二噁烷。
44.权利要求43的化合物，其中A是共价键，R1是氢，且R9是氯，命名为2-[(6-氯-2H，4H-苯并[e]1，2-二氧芑-8-基)甲氧基]-苯胺。
45.权利要求43的化合物，其中A是-C(X1)-且R1是任选取代的烷基。
46.权利要求45的化合物，其中X1是氧，R1是三氯甲基，且R9是氯，命名为2，2，2-三氯-N-{2-[6-氯(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基)甲氧基]苯基}乙酰胺。
47.权利要求45的化合物，其中X1是氧，R1是甲基，且R9是氯，命名为N-{2-[6-氯(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基)甲氧基]苯基}乙酰胺。
48.权利要求45的化合物，其中X1是氧，R1是二甲基丙基，且R9是氯，命名为N-{2-[6-氯(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基)甲氧基]苯基}-2，2-二甲基丙酰胺。
49.权利要求39的化合物，其中X是硫且Y是亚甲基。
50.权利要求49的化合物，其中R2，R3，R4，R5，R8和R10是氢。
51.权利要求50的化合物，其中R6和R7与和它们相连的碳原子一起形成6员杂环基。
52.权利要求51的化合物，其中杂环基是任选取代的1，3-二噁烷。
53.权利要求52的化合物，其中A是共价键，R1是氢，且R9是氯，命名为2-[(6-氯-2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基)甲硫基]-苯胺。
54.权利要求53的化合物，其中A是共价键，R1是氢，且R9是氟，命名为2-[(6-氟-2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基)甲硫基]-苯胺。
55.权利要求52的化合物，其中A是-C(X1)-且R1是任选取代的烷基。
56.权利要求55的化合物，其中X1是氧，R1是甲基，且R9是氯，命名为N-{2-[6-氯(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基)甲硫基]苯基}乙酰胺。
57.权利要求55的化合物，其中X1是氧，R1是二甲基丙基，且R9是氯，命名为N-{2-[6-氯(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基)甲硫基]苯基}-2，2-二甲基丙酰胺。
58.权利要求55的化合物，其中X1是氧，R1是三氯甲基，且R9是氯，命名为2，2，2-三氯-N-{2-[6-氯(2H，4H-苯并[e]1，3-二氧芑-8-基)甲硫基]苯基}乙酰胺。
59.权利要求39的化合物，其中X是羰基且Y是-NH-。
60.权利要求59的化合物，其中A是共价键，R1是氢。
61.权利要求60的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R8、R9和R10是氢。
62.权利要求61的化合物，其中R6和R7与和它们相连的苯基一起形成萘-1-基，命名为2-氨基苯基-N-萘基甲酰胺。
63.权利要求62的化合物，其中R6和R7与和它们相连的苯基一起形成1，2，3，4-四氢萘-5-基，命名为2(2-氨基苯基)-N-(5，6，7，8-四氢萘基)甲酰胺。
64.权利要求62的化合物，其中R6和R7与和它们相连的苯基一起形成5-喹啉基，命名为(2氨基苯基)-N-(5-喹啉基)甲酰胺。
65.权利要求62的化合物，其中R6和R7与和它们相连的苯基一起形成5-异喹啉基，命名为(2氨基苯基)-N-(5-异喹啉基)甲酰胺。
66.权利要求59的化合物，其中A是-C(X1)-且R1是取代的烷基。
67.权利要求66的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9和R10是氢。
68.权利要求67的化合物，其中X1是氧且R1是三氯甲基，命名为2，2，2-三氯-N-[2-[(N-萘基氨基甲酰基)苯基]乙酰胺。
69.权利要求68的化合物，其中R8是1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯基丙烷-2-醇，命名为2(2-氨基苯基)-N-{4-[2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基}甲酰胺。
70.一种药物组合物，其包括至少一种药用赋形剂和治疗有效量的权利要求39的化合物。
全文摘要
本发明提供了一类化合物，该类化合物可以提高哺乳动物，特别是人细胞中ABCA－1基因的表达，促进胆固醇从细胞溢出并增加HDL在血浆中的水平。该化合物可以用于治疗冠状动脉疾病。
文档编号C07C323/40GK1478085SQ01820031
公开日2004年2月25日 申请日期2001年12月6日 优先权日2000年12月7日
发明者迈克尔·康普贝尔, 卜拉布罕·N·易卜拉欣, 杰夫·A·扎布沃茨基, 理查德·朗, 朗, A 扎布沃茨基, 罕 N 易卜拉欣, 迈克尔 康普贝尔 申请人:Cv治疗公司