专利名称：α－细辛脑原料生产工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及人工合成原料药的生产工艺，尤其涉及α-细辛脑原料药的生产工艺。
背景技术：
α-细辛脑原系石菖蒲挥发油中的有效成分，经提取分离和药理研究发现其具有平喘、祛痰、止咳、镇静、消炎等药理作用，呼吸道感染所引起的急、慢性气管炎，支气管炎，支气管哮喘以及肺炎，肺内感染等是临床常见病，多发病，病程久，反复发作，治疗药物很多，但治疗效果一直不理想，为解决这一困扰人类多年的常见病，国家也花费了大量精力和人力，组织科研人员对这一常见病进行了深入的探讨和研究，选择最佳治疗药物，达到解决这一难题的目的。从中药石菖蒲中提取分离出α-细辛脑成分的科研成果应运而生，国内外对此项研究均有报道1975年西德Graccalajos从石菖蒲中提取α-细辛脑并将其制成糖浆剂，治疗咳嗽和哮喘。1985年苏联Belova也从石菖蒲植物的茎中提取α-细辛脑作了急毒试验。我国的科研人员自70年代以来对石菖蒲，水菖蒲的药理作用和有效成分提取展开了广泛研究。78年国内首次从石菖蒲，挥发油中分离出α-细辛脑单体，确定了它的结构，并进行了药理研究，发现其具有较强的平喘作用和解痉作用，这一工作推动了石菖蒲有效成份α-细辛脑的研究。但是由于从石菖蒲挥发油中分离出的α-细辛脑含量少，提取成本高，还可能含有致癌物质黄樟脑，而且无法进行大规模生产应用于临床。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述问题，提供了人工合成α-细辛脑原料生产工艺，合成品纯度高，不含致癌物质黄樟脑，质量优于提取品。
为了解决上述问题，本发明是这样实现的它包括以下几个生产阶段
第一阶段是乙酰化反应阶段，在乙酰化反应阶段中(1)、乙酰化反应的原料配比如下表
(2)、乙酰化反应的工艺过程如下将搪瓷反应罐刷洗净烘干，检查罐底阀门闭好，真空抽入符合乙酰化反应原料配比的乙酐，搅拌后加入符合乙酰化反应原料配比的硫酸，调整罐内物料温度为37℃-44℃，然后加入符合乙酰化反应原料配比的对苯醌，控制温度在38℃-50℃，加毕自然降温，加冷冻水进行水解，物料温度为4℃-10℃，出料，甩干，水洗至PH中性，烘干，即得1.2.4.三乙酰氧基苯，待用；第二阶段是甲基化反应阶段，在甲基化反应阶段中(1)、甲基化反应的原料配比如下表
(2)、甲基化反应的工艺过程如下本工艺采用甲醇为溶剂，也可以为1.2.4.三乙酰氧基苯、硫酸二甲酯、液碱能共同溶解其中的其它溶剂，形成均相反应体系，在这种稳定的反应条件下完成甲基化反应；操作过程于搪瓷反应釜中加入符合甲基化反应原料配比的1.2.4.三乙酰氧基苯，称取符合甲基化反应原料配比的硫酸二甲酯在搅拌下缓慢加入符合甲基化反应原料配比的甲醇，在搅拌下慢慢加入，搅拌调整罐内温度35-45℃时，开始缓慢滴加符合甲基化反应原料配比的液碱，温度注意控制在45-50℃之间，加毕，保温成熟反应0.5-2小时，降温加水使其物料分层，分流弃去水层，用乙醚提取，水洗，干燥，减压蒸馏，收集110-170℃馏份，真空度为0.08-0.1Mpa，得浅棕色油状物为成品即1.2.4.-三甲氧基苯，待用；第三阶段是醛基化反应阶段，在醛基化反应阶段中(1)、醛基化反应的原料配比如下
(2)、醛基化反应的工艺过程如下将300L搪瓷罐烘干，用真空将符合醛基化反应原料配比的N.N.-二甲基甲酰胺抽入罐中，开冷冻盐水降温至3-15℃之间，开始将符合醛基化反应原料配比的三氯氧磷缓慢滴加，加毕继续搅拌抽入待用的符合醛基化反应原料配比的1.2.4.-三甲氧基苯，于40℃-80℃保温5-9小时，进行水解，很快析出结晶，冰盐水冷冻下温度在12℃以下，水洗至中性，甩干，入烘即得成品2.4.5-三甲氧基苯甲醛，为浅黄色针状晶体，待用；第四阶段是乙烯化反应阶段，在乙烯化反应阶段中(1)、乙烯化反应的原料配比如下表
(2)、乙烯化反应的工艺过程如下在不锈钢反应釜中，加入待用的符合乙烯化反应原料配比的2.4.5-三甲氧基苯甲醛，丙酸酐，丙酸钠，搅拌，升温至140℃-190℃回流反应5-9小时，降温，加水水解，搅拌加Na2CO3进行中和，用乙醚分别提取，水层再提取，合并醚层水洗搅拌，静止，分流，干燥，蒸馏，常压蒸去醚回收再利用，减压蒸馏140-180℃，真空度为0.08-0.1Mpa，收集馏份，得粗α-细辛脑；第五阶段是重结晶阶段，在重结晶阶段中(1)重结晶阶段的原料配比如下
(2)重结晶阶段工艺过程如下将已配制好的60％-75％乙醇溶化，投入结晶罐中，将粗α-细辛脑投入结晶罐中，稍加搅拌于3-10℃以下，保持20-60分钟，出料，甩干，用乙醇洗一次，出料，烘干，母液回收，乙醇再利用，母液再结晶即得α-细辛脑。
本发明的优点和效果是本发明采用人工合成的方法生产α-细辛脑，大大提高了细辛脑的产量，降低了成本，解决了挥发油中含有的致癌物质黄樟脑，无毒、无副作用，以满足临床用药的需要，合成品纯度可达98.5％，质量优于提取品。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明做详细说明实施例一本发明的具体生产工艺包括以下几个阶段1、乙酰化反应阶段(1)、乙酰化反应的原料配比如下表
(2)、乙酰化反应的工艺过程如下将300L搪瓷反应罐刷洗烘干，检查罐底阀门闭好，真空抽入准确量的乙酐90kg，搅拌下加入硫酸3.3L，调整罐内物料温度为40℃或42℃，开始加入符合乙酰化反应原料配比的对苯醌，加料速度要均匀不间断，控制温度在45℃，加毕自然降温1小时20分钟，加冷冻水进行水解，物料温度为8-5℃，出料，甩干，水洗至PH6-7，烘干，即得1.2.4-三乙酰氧基苯，待用。
(3)、乙酰化反应的化学反应方程式
对苯醌 乙酐 1.2.4-三乙酰氧基苯 乙酸2、甲基化反应阶段(1)、甲基化反应的原料配比如下表
(2)、甲基化反应的工艺过程如下本工艺采用甲醇为溶剂，也可以为1.2.4-三乙酰氧基苯、硫酸二甲酯、液碱能共同溶解其中的其它溶剂，形成均相反应体系，在这种稳定的反应条件下完成甲基化反应；操作过程于500L搪瓷反应釜中加入待用的符合甲基化反应原料配比的1.2.4-三乙酰氧基苯，准确称取符合甲基化反应原料配比的硫酸二甲酯在搅拌下缓慢加入符合甲基化反应原料配比的甲醇，在搅拌下慢慢加入，搅拌10分钟调整罐内温度40℃或42℃时，开始缓慢滴加符合甲基化反应原料配比的液碱，温度注意控制在47℃，加毕，保温成熟反应1小时，降温加水使其物料分层，分流弃去水层，用乙醚(苯或甲苯)提取3次，水洗3次，干燥去乙醚，减压蒸馏，收集133℃馏份，真空度为0.1Mpa，得浅棕色油状物为成品即1.2.4.-三甲氧基苯，待用。
(3)、甲基化反应的化学反应方程式
1.2.4.-三甲氧基苯 甲基硫酸钠 醋酸钠3、醛基化反应阶段(1)、醛基化反应的原料配比如下
(2)、醛基化反应的工艺过程如下将300L搪瓷罐烘干，用真空将称量准确的符合醛基化反应原料配比的N.N.-二甲基甲酰胺抽入罐中，开冷冻盐水降温至6℃以下，开始将准确量符合醛基化反应原料配比的三氯氧磷缓慢滴加，加毕继续搅拌20分钟抽入待用的符合醛基化反应原料配比的1.2.4.-三甲氧基苯，于55℃或60℃保温7小时，进行水解，很快析出结晶，冰盐水冷冻下温度在12℃以下，水洗至中性，甩干，入烘得成品2.4.5-三甲氧基苯甲醛，为浅黄色针状晶体，待用。
(3)、醛基化反应的化学反应方程式
N.N-二甲基酰胺三氯氧磷 2.4.5.-三甲氧基苯甲醛4、乙烯化反应阶段(1)、乙烯化反应的原料配比如下表
(2)、乙烯化反应的工艺过程如下在100L的不锈钢反应釜中，加入符合乙烯化反应原料配比的2.4.5-三甲氧基苯甲醛，丙酸酐，丙酸钠，搅拌，升温至167℃回流反应7小时，降温，加水水解，搅拌加Na2CO3进行中和，用乙醚(苯或甲苯)提取，分别提取3次，水层再提取，合并醚层水洗搅拌，静止，分流，干燥，蒸馏，常压蒸去醚回收再利用，减压蒸馏167℃，真空度为0.1Mpa。收集馏份得成品，即粗α-细辛脑。
(3)、乙烯化反应的化学反应方程式如下
2.4.5.-三甲氧基-1-丙烯基苯 丙酸 丙酸钠5、重结晶阶段(3)重结晶阶段的原料配比如下
(4)重结晶阶段工艺过程如下将已配制好的70％乙醇溶化，投入结晶罐中，将粗α-细辛脑投入结晶罐中，稍加搅拌于5℃以下，保持30分钟，出料，甩干，用乙醇洗一次，出料，烘干。母液回收，乙醇再利用，母液再结晶为成品即α-细辛脑。
实施例二甲基化反应的工艺过程还可以用下面的方法，其它阶段同实施例一于500L搪瓷反应釜中抽入定量水，加入符合甲基化反应原料配比的1.2.4-三乙酰氧基苯，搅拌10分钟，加入符合甲基化反应原料配比的液碱，然后滴加符合甲基化反应原料配比的硫酸二甲酯，滴完后调节PH值保持在8或9反应2小时，进行萃取，静置分层，分出油层，水层再提取，合并油层加提取层，水洗至中性，弃去水层，回收溶剂，继续蒸馏，收集馏份145℃，真空为0.1MPA，得黄色或淡黄色透明液体，即1.2.4-三甲氧基苯。
实施例三、甲基化反应的工艺过程还可以用下面的方法，其它阶段同实施例一于500L搪瓷反应釜中抽入定量的水，加入符合甲基化反应原料配比的1.2.4-三乙酰氧基苯，搅拌10分钟，滴加液碱定量，滴加硫酸二甲酯定量，再滴加液碱，再滴加硫酸二甲酯，再滴加液碱，符合甲基化反应原料配比的液碱和硫酸二甲酯交替滴加直至反应完全，始终保持稳定的反应温度，稳定的PH值状态，成熟反应2小时，进行萃取，静置分层，分出油层，水层再提取，合并油层和提取层，水洗至中性，弃去水层，回收溶剂，继续蒸馏收集馏份145℃，真空为0.1Mpa，得黄色或淡黄透明液体，即1.2.4-三甲氧基苯。
实施例四即格氏反应乙烯化反应的工艺过程还可以用下面的方法，其它阶段同实施例一在干燥、洁净的不锈钢反应釜中，真空抽入四氢呋喃，搅拌下投入干燥的镁粉(片)，适量的符合溴乙烷，视气温情况稍加热，然后调整温度平稳，自然升温直至50℃稳定不再继续升温，滴加溴乙烷在50℃保持2.5小时，待镁粉(片)全部溶化，开始缓慢滴加四氢呋喃溶液，滴加完后，缓慢升温，出现回流现象计时，回流反应8小时，冷却，加稀醋酸进行中和至中性，蒸去四氢呋喃，罐内物加水进行水解，分出油层、水层再提取合并，提取物和油层，水洗，碱洗，水洗至中性低温下回收甲苯，进行蒸馏，收集馏份白色或淡黄色物，即得粗α-细辛脑2.4.5-三甲氧基-1-丙烯基苯。本方法中各原料应符合乙烯化反应的原料配比。
权利要求
1.α-细辛脑原料生产工艺，它包括以下几个阶段第一阶段是乙酰化反应阶段，在乙酰化反应阶段中(1)、乙酰化反应的原料配比如下表
(2)、乙酰化反应的工艺过程如下将搪瓷反应罐刷洗干净烘干，检查罐底阀门闭好，真空抽入符合乙酰化反应原料配比的乙酐，搅拌后加入符合乙酰化反应原料配比的硫酸，调整罐内物料温度为37℃-44℃，然后加入符合乙酰化反应原料配比的对苯醌，控制温度在38℃-50℃，加毕自然降温，加入冷冻水进行水解，物料温度为4℃-10℃，出料，甩干，水洗至PH中性，烘干，即得1.2.4.三乙酰氧基苯，待用；第二阶段是甲基化反应阶段，在甲基化反应阶段中(1)、甲基化反应的原料配比如下表
(2)、甲基化反应的工艺过程如下本工艺采用甲醇为溶剂，也可以为1.2.4.三乙酰氧基苯、硫酸二甲酯、液碱能共同溶解其中的其它溶剂，形成均相反应体系，在这种稳定的反应条件下完成甲基化反应；操作过程于搪瓷反应釜中加入符合甲基化反应原料配比的1.2.4.三乙酰氧基苯，称取符合甲基化反应原料配比的硫酸二甲酯在搅拌下缓慢加入符合甲基化反应原料配比的甲醇，在搅拌下慢慢加入，搅拌调整罐内温度35-45℃时，开始缓慢滴加符合甲基化反应原料配比的液碱，温度控制在45-50℃之间，加毕，保温成熟反应0.5-2小时，降温加水使其物料分层，分流弃去水层，用乙醚提取，水洗，干燥，减压蒸馏，收集110-170℃馏份，真空度为0.08-0.1Mpa，即得浅棕色油状物为成品即1.2.4-三甲氧基苯，待用；第三阶段是醛基化反应阶段，在醛基化反应阶段中(1)、醛基化反应的原料配比如下
(2)、醛基化反应的工艺过程如下将搪瓷罐烘干，用真空将符合醛基化反应原料配比的N.N.-二甲基甲酰胺抽入罐中，开冷冻盐水降温至3-15℃之间，开始将符合醛基化反应原料配比的三氯氧磷缓慢滴加，加毕继续搅拌抽入待用的符合醛基化反应原料配比的1.2.4.-三甲氧基苯，于40℃-80℃保温5-9小时，进行水解，很快析出结晶，冰盐水冷冻下温度在12℃以下，水洗至中性，甩干，入烘即得成品2.4.5-三甲氧基苯甲醛，为浅黄色针状晶体，待用；第四阶段是乙烯化反应阶段，在乙烯化反应阶段中(1)、乙烯化反应的原料配比如下表
(2)、乙烯化反应的工艺过程如下在不锈钢反应釜中，加入待用的符合乙烯化反应原料配比的2.4.5-三甲氧基苯甲醛，丙酸酐，丙酸钠，搅拌，升温至140℃-190℃回流反应5-9小时，降温，加水水解，搅拌加Na2CO3进行中和，用乙醚分别提取，水层再提取，合并醚层水洗搅拌，静止，分流，干燥，蒸馏，常压蒸去醚回收再利用，减压蒸馏140-180℃，真空度为0.08-0.1Mpa，收集馏份，得粗α-细辛脑；第五阶段是重结晶阶段，在重结晶阶段中(1)重结晶阶段的原料配比如下
(2)重结晶阶段工艺过程如下将已配制好的60％-75％乙醇溶化，投入结晶罐中，将粗α-细辛脑投入结晶罐中，稍加搅拌于3-10℃以下，保持20-60分钟，出料，甩干，用乙醇洗一次，出料，烘干，母液回收，乙醇再利用，母液再结晶即得α-细辛脑。
2.根据权利要求1所述的α-细辛脑原料生产工艺，其特征在于所述甲基化反应的工艺过程还可以采用如下方法于搪瓷反应釜中抽入定量水，加入符合甲基化反应原料配比1.2.4.三乙酰氧基苯，搅拌，加入液碱，滴加硫酸二甲酯，滴完后调节PH值保持在碱性反应1-4小时，进行萃取，静置分层，分出油层，水层再提取，合并油层加提取层，水洗至中性，弃去水层，回收溶剂，继续蒸馏，收集馏份110-170℃，真空度为0.08-0.1MPA，得黄色或淡黄色透明液体，即1.2.4-三甲氧基苯。
3.根据权利要求1所述的α-细辛脑原料生产工艺，其特征在于所述甲基化反应的工艺过程还可以采用如下方法于搪瓷反应釜中抽入定量的水，加入符合甲基化反应原料配比1.2.4.三乙酰氧基苯，搅拌，滴加符合甲基化反应原料配比的液碱，滴加符合甲基化反应原料配比的硫酸二甲酯，再滴加液碱，再滴加硫酸二甲酯，再滴加液碱，交替滴加直至反应完全，始终保持稳定的反应温度，稳定的PH值状态，成熟反应1-4小时，进行萃取，静置分层，分出油层，水层再提取，合并油层加提取层，水洗至中性，弃去水层，回收上述萃取溶剂，继续蒸馏收集馏份110-170℃，真空度为0.08-0.1Mpa，得黄色或淡黄色透明液体，即1.2.4-三甲氧基苯。
4.根据权利要求1所述的α-细辛脑原料生产工艺，其特征在于所述乙烯化反应的工艺过程还可以采用如下方法即格氏反应，在干燥、洁净的不锈钢反应釜中，真空抽入四氢呋喃，搅拌下投入干燥的镁粉(片)，符合乙烯化反应原料配比的溴乙烷，视气温情况加热，然后调整温度平稳，自然升温直至40-65℃之间稳定不再继续升温，滴加溴乙烷在40-65℃保持1.5-3小时，待镁粉(片)全部溶化，开始缓慢滴加四氢呋喃溶液，滴加完后，缓慢升温，出现回流现象计时，回流反应6-10小时，冷却，加稀醋酸进行中和至中性，蒸去四氢呋喃，罐内物质加水进行水解，分出油层、水层再提取合并，提取物和油层，水洗，碱洗，水洗至中性低温下回收甲苯，进行蒸馏，收集馏份白色或淡黄色物，即粗α-细辛脑2.4.5-三甲氧基-1-丙烯基苯。
全文摘要
本发明公开了α－细辛脑原料生产工艺，它包括以下几个生产阶段首先是乙酰化反应阶段；然后是甲基化反应阶段；醛基化反应阶段；乙烯化反应阶段和重结晶阶段。本发明采用人工合成的方法生产α－细辛脑，大大提高了细辛脑的产量，降低了成本，解决了挥发油中含有的致癌物质黄樟脑，无毒、无副作用，以满足临床用药的需要，合成品纯度可达98.5％，质量优于提取品，利与实施。
文档编号C07C41/00GK1511817SQ0215888
公开日2004年7月14日 申请日期2002年12月30日 优先权日2002年12月30日
发明者刘博纯 申请人:刘博纯