醇的甲氨酰化方法

专利名称：醇的甲氨酰化方法
技术领域：
本发明包括在甲磺酸存在下用氰酸钠使醇进行甲氨酰化的方法。该反应能在无水条件下进行。该方法适用于一种既包含醇部分又包含碱部分的分子和/或既包含醇部分又包含烃硫基(sulfenyl)部分的分子进行甲氨酰化，这样的分子例如是抗病毒剂Capravirine的烃硫基醇母体。
背景技术：
称为Capravirine的非核苷逆转录酶抑制剂的合成路线可以是利用氯磺酰异氰酸酯(CSI)使前末端基(penuitimate)Capravirine烃硫基醇转化为相应的氨基甲酸酯，Capravirine。CSI在所需的条件下甲氨酰化醇的产率高，但由于其与水的反应性强而有特殊的装运和处理要求。另外，已商品化的CSI只有两种来源，都不是美国国内生产的。这些因素，又考虑到安全问题，因而不希望将CSI用作醇转化为氨基甲酸酯的反应剂。
醇的甲氨酰化长期使用的方法是利用氰酸钠在三氟乙酸和惰性溶剂存在下进行反应。该方法可用各种醇达到高产率，但不是所有的醇均如此。该合成过程中是通过氰酸钠与酸反应就地产生氰酸。在该方法广泛引用的文献B.Loev和M.Kormendy(J.Org.Chem.，1963；283421)中阐述了必须使用三氟乙酸(TFA)而不用其它的酸，才能得到高产率的氨基甲酸酯。该文献中举例说，用甲磺酸代替三氟乙酸，甲氨酰化的产率就下降到极少量的水平。
现需要有一种方法使还包含碱部分和/或烃硫基部分的分子中的醇部分进行甲氨酰化，如Capravirine，并使用三氟乙酸以外的一种酸。
发明概述本发明包括一种在甲磺酸存在下用氰酸钠使醇进行甲氨酰化的方法。该反应能在无水条件下进行。该方法适用于一种既包含醇部分又包含碱部分的分子，例如是抗病毒剂Capravirine的烃硫基(sulfenyl)醇母体，进行甲氨酰化，Capravirine包含吡啶基和咪唑基部分。该方法也适用于一种既包含醇部分又包含烃硫基部分的分子，例如是抗病毒剂Capravirine的烃硫基(sulfenyl)醇母体，进行甲氨酰化。
在一个实施方式中，该方法包括在无水条件下在甲磺酸存在下使醇与氰酸钠接触。在另一个实施方式中，该方法使还包含氮杂环、烃硫基部分、或这两者的分子中的醇部分甲氨酰化，该方法包括在甲磺酸存在下使该分子与氰酸钠接触。在又一个实施方式中，该方法使Capravirine烃硫基醇甲氨酰化，该方法包括在甲磺酸存在下使Capravirine烃硫基醇与氰酸钠接触。这些反应每一种均可在无水条件下进行，优选在惰性溶剂如乙腈中进行。该方法也可以包括抑制反应和收集或纯化所得的氨基甲酸酯。
本发明也包括一种在乙酸、硫酸、或它们的混合物的存在下用氰酸钠、氰酸钾、氰酸铯、或它们的混合物使醇进行甲氨酰化的方法。该反应可在无水条件下进行。该方法适用于一种既包含醇部分又包含碱部分的分子进行甲氨酰化。该方法也适用于一种既包含醇部分又包含烃硫基部分的分子进行甲氨酰化。
发明详述定义这里所用的术语“无水”是指反应混合物是很干燥的，通常是小于约1wt％的水，优选小于约0.7wt％的水，更优选小于约0.5wt％的水，或者，优选的是无水。按照本发明，适用于实施本发明的无水条件可以通过本领域技术人员已知的测量方法得到。优选将原料醇用已知的干燥方法使其干燥至含水量约0.2wt％。通常，可使用现成可买到的试剂级溶剂(如乙腈)和酸(如甲磺酸)，不用进行干燥。这些市场上可买到溶剂和酸基本上都是无水的。
这里所用的术语“碱”是指一大类化合物中的任何一种具有一种或多种如下性能的化合物，如苦味、其溶液的手感滑润、能使石蕊试纸变兰和引起其它指示剂发生表征性颜色、或能与(中和)酸反应形成盐。这样的碱包括Lowry-Bronsted碱和Lewis碱。Lowry-Bronsted碱是指能与质子(氢离子)结合形成新化合物的任何一种分子或离子物质。Lewis碱是指能提供一对与Lewis酸共价键合的电子的任一物质。这里所用的″碱部分″是碱性化合物的一个片段，如果该片段是化合物本身，则就是一种碱。包括碱部分的化合物的一个片段，如果该片段是化合物本身，则就是一种碱。包括碱部分的化合物就是碱。碱和碱部分包括含氮杂环。
这里所用的“氮杂环”是指一包括氮原子的含碳的闭环结构。氮杂环的例子包括吡咯(唑)、2H-吡咯、3H-吡咯、吡唑(1，2-二唑)、咪唑、2H-咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑(1，3，4-噁二唑)、1，2，5-噁二唑(呋咱)、1，3，4-噁二唑、1，2，3，4-噁三唑、1，2，3，5-噁三唑、3H-1，2，3-二噁唑、1，2，4-二噁唑、1，3，2-二噁唑、1，3，4-二噁唑、5H-1，2，5-噁噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、s-三嗪(1，3，5-三嗪)、as-三嗪(1，2，4-三嗪)、v-三嗪(1，2，3-三嗪)，4H-1，2-噁嗪、2H-1，3-噁嗪、6H-1，3-噁嗪、6H-1，2-噁嗪、1，4-噁嗪、2H-1，2-噁嗪、4H-1，4-噁嗪、1，2，5-噁噻嗪、1，4-噁嗪、邻-异噁嗪、对-异唑嗪、1，2，5-异噁嗪、1，2，5-噁噻嗪、1，2，6-噁噻唑、1，4，2-噁二嗪、1，3，5，2-噁二嗪、吗啉(四氢-对-异噁嗪)、吖庚因(azepine)、1，2，4-aiazepine、吲哚、3H-吲哚(假吲哚(indolenine))、1H-异吲哚、环戊醛(cyclopental)[b]吡啶、吡喃并[3，4-b]-吡咯、吲唑、吲噁嗪(苯并异噁唑)、苯并噁唑、蒽偶酰(anthranil)、喹啉、异喹啉、肉啉、喹唑啉、1，5-二氮杂萘、吡啶并[3，4-b]-吡啶、吡啶并[3，2-b]-吡啶、吡啶并[4，3-b]-吡啶、2H-1，3-苯并噁嗪、2H-1，4-苯并噁嗪、1H-2，3-苯并噁嗪、4H-3，1-苯并噁嗪、2H-1，2-苯并噁嗪、4H-1，4-苯并噁嗪、咔唑、吖啶、喹喔啉、嘌呤、等等。
这里所用的″烃硫基基团″、″烃硫基部分″、或″烃硫基(sulfenyl)″是指含有结构为RS-的基团的化合物，其中R是有机部分但不是氢。烃硫基基团包括硫化物(硫醚)。这里所用的“硫化物”或“硫醚”是指包括结构RSR′的化合物或RSR′基团，其中R和R′每个都是有机部分但不是氢。
这里所用的术语″Capravirine烃硫基醇″是指由下式结构代表的化合物
这里所用的术语“Capravirine”是指由下式结构代表的化合物 这里用来修饰本发明方法中所用的一种组分的量、几种组分的比例、或温度的术语“约”是指在数量上发生的变化，例如，在客观实践中做成反应混合物所用的一般的称重、测量、液体处理、干燥、或温度控制方法可发生的数量变化；在这些方法中由于无意中发生的错误可发生的数量变化；用于实施本发明方法的制造过程、原料、或组分纯度的差别可发生的数量变化，等等。在权利要求书中，不管是否用“约”均与所述的数量相同。
醇的甲氨酰化方法本发明包括一种醇的甲氨酰化方法。在一个实施方案中，本方法是采用无水条件和甲磺酸将醇用氰酸钠来进行甲氨酰化。优选的是，该醇是也包括碱基团的分子的一部分。还优选该醇是包括含氮杂环、烃硫基基团、或这两者的分子的一部分。甲氨酰化反应的优选产物是具有从原来的醇衍生的另外一种结构的氨基甲酸酯。
在一个优选的实施方案中，该醇是抗病毒剂Capravirine的烃硫基醇母体的一部分。以下方案I示出这种母体和Capravirine。
方案ICapravirine的母体烃硫基醇甲氨酰化为Capravirine
在一个实施方案中，该方法是利用氰酸钠在甲磺酸存在下使一种也包含碱基团的分子的醇部分进行甲氨酰化。该反应优选在无水条件下进行。该醇优选的是一种还包含氮杂环、烃硫基、或该两者的分子的一部分。在一个优选的实施方案中，该醇是抗病毒剂Capravirine的烃硫基醇母体的一部分。
在另一个实施方案中，该方法是利用氰酸钠在甲磺酸存在下使一种也包含硫化物或烃硫基基团的分子的醇部分进行甲氨酰化。该反应优选在无水条件下进行。该醇优选的是一种还包含氮杂环的分子的一部分。在一个优选的实施方案中，该醇是抗病毒剂Capravirine的烃硫基醇母体的一部分。
反应条件本发明方法可在几种条件下进行，详细说明如下。
控制反应试剂的化学计量可有利于提高所需的氨基甲酸酯产物的产率。控制反应试剂的化学计量也可有利于降低相应的脲基甲酸酯杂质的量或使该量减至最少。例如，甲磺酸与醇的摩尔比可以在很宽范围内变化。优选的甲磺酸与醇的摩尔比包括约5至约20，更优选为约9至约10。根据另一个实施例，氰酸钠与醇的摩尔比也可以有一个变化范围。优选的氰酸钠与醇的摩尔比包括约1.5至约2.0，优选为约1.6至约1.7，更优选为约1.65。优选的反应混合物包括反应试剂的摩尔比甲磺酸比醇为约9至约10；以及氰酸钠比醇为约1.65。这些比例的反应试剂对于抗病毒剂Capravirine的烃硫基醇母体进行甲氨酰化是有利的。
反应溶剂的选择要使其能有利于提高所需氨基甲酸酯产物的产率。优选的溶剂是惰性或易制成无水的溶剂，或该两者的溶剂。优选的溶剂包括乙酸乙酯、四氢呋喃、和乙腈。更优选的溶剂包括乙腈。
反应温度的选择要使其能有利于提高所需的氨基甲酸酯产物的产率。反应温度也应选择为有利于降低相应的脲基甲酸酯杂质的量或使该量减至最少。反应温度可以在很宽范围内变化。优选的反应温度范围包括约-25℃至+40℃，其中优选约-10℃至约0℃。
本发明的甲氨酰化优选的是在无水条件下进行。无水条件可包括存在少量的水。优选的是，如果存在少量的水，则水的含量要小于约1wt％，优选小于约0.7wt％，更优选小于约0.5wt％。
根据本发明，在某些情况下，可用氰酸钠和甲磺酸之外的反应剂来进行根据本发明，在某些情况下，可用氰酸钠和甲磺酸之外的反应剂来进行反应。例如，对于有些醇来说，可与氰酸盐如氰酸钾、氰酸铯、或它们的混合物发生反应。对于某些醇来说，可与类似于甲磺酸的酸如乙酸、硫酸、或它们的混合物发生反应。
通过有机反应领域的技术人员已知的各种方法对甲氨酰化反应混合物能加以组合并在反应过程中能进行控制。在甲磺酸存在下优选在无水条件下使醇与氰酸钠进行接触，最终形成该反应混合物。使几种反应剂接触或混合产生适合于醇与氰酸钠进行反应的反应混合物。用几种不同的次序加反应剂均能形成该反应混合物。优选的是，先将醇、氰酸钠、和惰性溶剂混合，接着加甲磺酸到该初始的混合物中。优选的是，将反应混合物进行冷却，使其温度降到例如-10℃然后加甲磺酸。优选缓慢地加甲磺酸，例如滴加，同时保持降温，优选降温至0℃以下。
加甲磺酸后，在降低的温度下温和地混合反应混合物，使反应进行到得到高产率。例如通过搅拌来完成温和地混合。进行反应的温度优选降低至约-10℃至约0℃。该反应大约进行8至10小时或更长时间。该反应时间可由有机反应领域的技术人员来控制和决定。
经适当时间后，抑制甲氨酰化反应使之仃止或减慢。例如可通过本领域技术人员已知的任何一种方法来完成抑制，如冷却、降低一种或多种反应剂的浓度、消耗一种或多种反应剂、等等。优选的抑制方法包括加水到反应混合物中。不管反应有或没有被抑制，反应产生的任何氨基甲酸酯均可用有机反应领域的技术人员已知的方法将其收取和/或从反应混合物中纯化。
本发明可引用以下的实施例来更好地进行理解。这些实施例并不是旨在代表本发明特定的实施方案，也不是要限制本发明的范围。
实施例1Love和Kormendy的方法Loev和Kormendy(前文，1963)采用了三氟乙酸和氰酸钠进行醇的甲氨酰化反应。用这些反应剂对包含烃硫基和碱部分的醇开始进行甲氨酰化的研究。
材料和方法Capravirine烃硫基醇在此研究中，醇是抗病毒剂Capravirine的烃硫基醇前体。Capravirine烃硫基醇是通过以下方法制备的苄氧基((4-异丙基-1-(4-吡啶基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-甲草酸氢酯(171.6g，0.342moles)在甲苯(460mL)和水(150mL)中制浆。将该混合物搅拌并冷却到10℃以下。加32％的氢氧化钾(KOH)水溶液使混合物缓慢地冷却至最终的pH为11-12。分出有机层，用水然后用饱和氯化钠溶液洗涤。苄氧基((4-异丙基-1-(4-吡啶基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-甲烷的甲苯溶液通过甲苯的共沸蒸馏而干燥。
将双-(3，5-二氯苯基)-二硫化物(71.6g，0.201moles)溶于甲苯(180mL)中并在惰性的压力烧瓶中冷却至10℃，将该压力瓶置于真空下并在0℃至10℃下充氯气。然后反应在0℃至10℃下搅拌半小时。用交替的真空和氮气清扫的方法从3，5-二氯苯基亚硫酰氯溶液中除去过量的氯。
将N-甲基吗啉(41.6g，0.411moles)加到上面的苄氧基((4-异丙基-1-(4-吡啶基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-甲烷的甲苯溶液中。将所得溶液缓慢加到3，5-二氯苯基亚磺酰氯溶液中同时将温度保持在0℃至10℃。一次加完后立即在0℃至10℃下将该烃硫基醚反应混合物在0℃至10℃下搅拌大约12小时。然后用水洗反应混合物至pH4至7。在烃硫基醚层中加浓盐酸(700mL)并在70℃至80℃下加热7小时。冷却反应混合物并分离含水的产物层。在该含水溶液中加甲醇(92mL)。将该溶液的pH用稀的氢氧化钠溶液调节至2，同时冷却。加乙酸乙酯(460mL)，并调节该水层的pH至9。分出乙酸乙酯，并在其中加水(215mL)和另外的乙酸乙酯。用冷却的浓盐酸将混合物的pH调节至1.5。分离含水的产物层。在该含水溶液中加甲醇(428mL)。用30％氢氧化钠溶液将该溶液的pH调至4。将所得的浆料用碳酸氢钠溶液调节至最终的pH为6。在30℃至40℃下搅拌该浆料约一小时，然后将其冷却大约5小时至0℃至10℃。过滤该浆料并用冷的含水甲醇洗涤。将产物干燥后得到Capravirine烃硫基醇(121g，86.7％产率)，其面积归一化HPLC的纯度为99.7％。
Capravirine的制备简单地说，甲氨酰化是采用三氟乙酸(TFA)和乙腈作为溶剂而进行的。在一个500mL的3颈园底烧瓶中加入Capravirine烃硫基醇(20.4g，0.05mole)、氰酸钠(5.35g，0.0825mole)和乙腈。将该浆料冷却到-10℃，然后滴加TFA(11.5mL)同时使温度保持在0度以下。将该反应混合物在-5℃±5℃下搅拌约8-10小时直到反应完成。然后测定Capravirine的产率。
结果对于Capravirine的烃硫基醇前体，用TFA所得到的至所需的氨基甲酸酯的转化很差；在该方法中转化率为3.3％。
实施例2在硫酸或乙酸存在下用氰酸钠进行醇的甲氨酰化包含烃硫基和碱部分的醇与氰酸钠的甲氨酰化作用是在硫酸或乙酸存在下进行研究的。
材料和方法如上面实施例1所述得到Capravirine烃硫基醇。也如实施例1所述，其它反应剂都是最精细的商品等级而无需进一步纯化就能使用。
Capravirine烃硫基醇至Capravirine的转化是按实施例1所述的方法进行的，但有以下不同，即用硫酸或乙酸代替TFA。因此，浆料冷却至-10℃，然后滴加硫酸(18mL)，或乙酸(30mL)，同时温度保持在0℃以下。
结果硫酸和乙酸提供了较TFA高的产率。在该方法中被甲氨酰化醇的转化率，用硫酸是17.5％而用乙酸是7.8％。硫酸含水大约4％重量。
实施例3在甲磺酸存在下用氰酸钠进行醇的甲氨酰化在酸存在的各种不同反应条件下研究醇与氰酸钠的甲氨酰化作用以得出一种合适方法。
材料和方法材料如上面实施例1所述得到Capravirine烃硫基醇。也如实施例1所述，其它反应剂都是最精细的商品等级而无需进一步纯化就能使用。
Capravirine的制备在各种不同反应条件下研究Capravirine烃硫基醇甲氨酰化成Capravirine，以确定进行此反应的适当方法。每一种条件均通过类似于以下所报告的有效条件来进行试验。
在一个500mL的3颈园底烧瓶中加入Capravirine烃硫基醇(20.4g，0.05mole)、氰酸钠(5.35g，0.0825mole)和乙腈。将该浆料冷却到-10℃，然后滴加甲磺酸(50mL，0.75mole)同时使温度保持在0度以下。将该反应混合物在-5℃±5℃下搅拌约8-10小时直到反应完成。
加100mL水使反应猝灭，并真空蒸馏除去乙腈。然后将产物的含水溶液用大约60g 50％的氢氧化钠溶液中和至pH6-7。将产物用100mL乙酸乙酯萃取。分出乙酸乙酯层并加10mL乙酐。将混合物加热回流2小时然后冷却到室温。反应混合物用水骤冷并用碳酸钠中和乙酸。
分出乙酸乙酯层使之浓缩至大约70mL。加50mL庚烷使产物结晶。冷却3小时冷至5℃后，过滤产物浆料并干燥，得到大约18g Capravirine，通过面积归一化方法用0.45％脲基甲酸酯测定它的产率为99％。
1HNMR(200MHZ，CDCl3)1.3(6H，d)，3.2(1H，m)，5.2(2H，s)，5.3(1H，s)，6.7(2H，d)，6.8(2H，m)，7.0(1H，m)，8.4(2H，m)。
结果醇与氰酸钠产生相应的氨基甲酸酯的反应是在各种不同的条件下进行的。
控制反应剂的化学计量有利于提高所需的氨基甲酸酯产物的产率。甲磺酸与醇的摩尔比在很宽范围内变化。甲磺酸与醇的摩尔比为5至20时观察到有显著的转化(产率大于约85％)，而比率为9至10时此转化率达到最大(95％产率)。氰酸钠与醇的摩尔比也有一个变化范围。有效的转化(产率约大于85％)是在1.5至2.0的氰酸钠与醇的摩尔比范围内达到，而在1.65摩尔比时达到最大转化(95％产率)。
改变反应溶剂可提高所需氨基甲酸酯产物的产率。用几种惰性溶剂，乙酸乙酯，四氢呋喃，和乙腈，达到有效的转化(产率大于约80％)。用乙腈作为溶剂达到最大的转化(产率95％)。
改变反应温度可提高所需氨基甲酸酯产物的产率。该反应温度的变化范围很宽。温度在-25℃和+40℃之间观察到有效的转化(产率大于约80％)，而最大的转化率(95％产率)是在约-10℃至约0℃达到。
改变反应混合物中水的含量可提高所需氨基甲酸酯产物的产率。水含量的变化范围是在明显无水情况(如上所述得到)与大约1％水之间。在到达1％的水时可观察到有效的转化(产率大于约75％)，而用无水的反应混合物则有最大的转化(95％产率)。
为提高所需氨基甲酸酯产物的产率，应维持尽可能低的脲基甲酸酯杂质的含量。该脲基甲酸酯杂质的低含量可通过适当选择反应剂的化学计量、反应温度、反应时间和/或转化成Capravirine的量来维持。另外，该脲基甲酸酯杂质的含量可通过控制其在反应过程中的含量水平来使其保持尽可能的低，如果含量水平开始上升，则将反应进行骤冷。通常，脲基甲酸酯杂质的含量保持在约0.9％至约1.2％以下，优选约低于0.7％，更优选约低于0.5％。
所述的这些反应产率是反应过程中的产率。通常，在分离Capravirine产物后，产率大约要降低10％，或较差的情况下降低20％。
讨论在本发明所述的条件下，用甲磺酸使醇至所需氨基甲酸酯的转化达到了极好的转化率。这是人们意想不到的，因为Loev and Kormendy(如上，1963)提出的是在他们的反应条件下用甲磺酸只得到微量的氨基甲酸酯。
另外，小心控制反应的化学计量降低了脲基甲酸酯杂质的生成，脲基甲酸酯是醇与氰酸反应的众所周知的一种副产品。通常当用氰酸产生氨基甲酸酯时，氰酸的第二分子将与该氨基甲酸酯反应生成脲基甲酸酯。
应当注意到，本说明书和所附权利要求中所用的单数形式“一种”，和“该”包括复数的事物，除非清楚地指明有别的含义。因此，例如，含“一种化合物”的组合物是指包括了二种或多种化合物的混合物。还应当注意的是，″或″这个术语通常被用来表示″和/或″的意思，除非清楚地指明有别的含义。
在本说明书中所引用的出版物和专利申请均表示了本发明相关领域的普通技术人员的水平。
以上已经用各种特定的和优选的实施方式和技术对本发明作了说明。然而，应当清楚的是，作多种变化和修饰是可以的，但同时必须保持本发明的构思和范围不变。
权利要求
1.一种醇甲氨酰化的方法，包括在无水条件下在甲磺酸存在下使醇与氰酸钠接触。
2.权利要求1的方法，其中该醇还含有烃硫基部分和含氮杂环部分。
3.权利要求1的方法，其中该醇是Capravirine烃硫基醇。
4.一种醇甲氨酰化的方法，包括在无水条件下在惰性溶剂中醇与氰酸盐进行混合，其中该醇含有另外的部分；将所得的反应混合物冷却到约-25至约40℃；向冷却的反应混合物中加酸，加酸的速度要使温度保持在大约0℃以下；在约-10℃至约0℃下搅拌该含甲磺酸的反应混合物约8至10小时；和用水将该反应混合物进行骤冷。
5.权利要求4的方法，其中该醇含有烃硫基部分和含氮杂环部分，该含氮杂环部分选自咪唑基和吡啶基。
6.权利要求4的方法，其中该醇是Capravirine烃硫基醇。
7.权利要求4的方法，其中该氰酸盐是氰酸钠、氰酸钾、氰酸铯、或它们的混合物，而酸是甲磺酸、乙酸、硫酸，或它们的混合物。
8.权利要求4的方法，其中混合包括用甲磺酸与醇的摩尔比为约5至约20和氰酸钠与醇的摩尔比为约1.5至约2.0。
9.权利要求4的方法，其中混合包括用甲磺酸与醇的摩尔比为约9至约10和氰酸钠与醇的摩尔比为约1.65。
10.权利要求4的方法，其中氰酸盐与醇的反应混合物被冷却到-10至约0℃。
11.权利要求4的方法，还包括回收和纯化甲氨酰化的醇。
全文摘要
本发明包括在甲磺酸存在下用氰酸钠进行醇的甲氨酰化的方法。该反应能在无水条件下进行。这种方法适用于包含醇部分和碱部分的一种分子或者包含醇部分和烃硫基部分的一种分子进行甲氨酰化，例如抗病毒剂Capravirine的烃硫基醇前体的甲氨酰化。
文档编号C07B61/00GK1489584SQ02804281
公开日2004年4月14日 申请日期2002年1月11日 优先权日2001年1月31日
发明者詹姆斯·E·埃利斯, 詹姆斯 E 埃利斯 申请人:沃纳-兰伯特公司