用于治疗血管性疾病的固醇吸收抑制剂与血液调节剂的组合的制作方法

专利名称：用于治疗血管性疾病的固醇吸收抑制剂与血液调节剂的组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗哺乳动物血管性疾病的方法、组合物和治疗组合，其中包含血液调节剂和固醇吸收抑制剂。
背景技术：
血管性疾病是这样一个术语，从广义上来说，其包括所有的血管—包括小和大的动脉和静脉以及血流的病症。血管性疾病的最常见形式是动脉硬化，这是与动脉壁增厚和硬化有关的一种病症。大血管动脉硬化称为动脉粥样硬化。动脉粥样硬化是血管性疾病例如冠状动脉疾病、主动脉瘤、下肢动脉疾病和脑血管疾病的主要致病因素。
动脉硬化的一个主要危险因素是高血清胆固醇。超过225-250mg/dl的总胆固醇水平会使血管性疾病、特别是冠心病的危险性显著增高。
胆固醇酯是动脉粥样硬化损害的主要成分，并且是胆固醇在动脉壁细胞中的主要贮存形式。胆固醇酯的形成还是饮食胆固醇肠吸收中的一个步骤。因此，抑制胆固醇酯形成和减少血清胆固醇可抑制动脉粥样硬化损害形成的进行，降低胆固醇酯在动脉壁中的积聚，以及阻断饮食胆固醇的肠吸收。
在哺乳动物和动物中，全身胆固醇体内平衡的调节涉及饮食胆固醇的调节以及胆固醇生物合成、胆汁酸生物合成和含有胆固醇的血浆脂蛋白代谢的调节。肝脏是进行胆固醇生物合成和代谢的主要器官，因此，肝脏是血浆胆固醇水平的主要决定因素。肝脏是极低密度脂蛋白(VLDL)的合成和分泌位点，极低密度脂蛋白随后在循环中代谢成低密度脂蛋白(LDL)。LDL是血浆中携带胆固醇的主要脂蛋白，并且其浓度增加与动脉粥样硬化增加有关。当无论通过什么手段减少肠胆固醇吸收时，就有较少的胆固醇被递送到肝脏中。这种作用的结果是减少了肝脏脂蛋白(VLDL)生成，并增加了血浆胆固醇—主要作为LDL的肝脏清除率。因此，抑制肠胆固醇吸收的净作用是血浆胆固醇水平下降。
U.S.专利5,767,115、5,624,920、5,668,990、5,656,624和5,688,787分别公开了用于在哺乳动物动脉壁中降低胆固醇和/或抑制含有胆固醇的损害的形成的羟基取代的氮杂环丁烷酮化合物和取代的β-内酰胺化合物。U.S.专利5,846,966和5,661,145分别公开了用于预防或治疗动脉粥样硬化和降低血浆胆固醇水平的与HMG CoA还原酶抑制剂联合使用的羟基取代的氮杂环丁烷酮化合物或取代的β-内酰胺化合物。
PCT专利申请WO 00/38725公开了心血管治疗组合，其中包括回肠胆汁酸转运抑制剂或胆固醇酯转运蛋白抑制剂与纤维酸(fibric acid)衍生物、烟酸衍生物、微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂、胆固醇吸收拮抗剂、植物甾醇、stanol、抗高血压剂或胆汁酸螯合剂。
U.S.专利5,698,527公开了作为胆固醇吸收抑制剂的被二糖取代的麦角甾烷酮衍生物，它们单独使用或者与可用于治疗高胆固醇血症和血管病症的一些其它降胆固醇剂联合使用。
血管性疾病经常与时常导致心肌梗塞、中风和缺血发作的血栓形成事件有关。血栓形成事件与血栓例如(血液凝块)的形成或存在有关，血栓是由于血液因子，主要是血小板和血纤蛋白聚集，并包埋细胞组成要素而形成的，经常在其形成点引起血管堵塞。
血液凝固是由各种血液组分或因子的复杂相互作用构成的过程，最终导致血纤蛋白凝固。参与称为凝固“级联”的血液组分通常是原酶或酶原、没有酶活性的蛋白，其通过自身是激活的凝固因子的激活子的作用转化成蛋白酶。经历这样的转化的凝固因子一般称为“活性因子”，并且通过在凝固因子名称后面加上字母“a”来命名(例如fVIIa)。
活化因子X(fXa)是将凝血酶原转化成凝血酶所必需的，凝血酶将血纤蛋白原转化成血纤蛋白，这是形成血纤蛋白凝块的最后阶段。有两个促进因子X活化的系统或途径。“内在途径”指的是通过使用仅存在于血浆中的因子导致凝血酶形成的反应。一系列蛋白酶介导的激活最终生成因子IXa，其与因子VIIIa一起将因子X裂解成Xa。fVIIa及其辅因子TF在血液凝固的“外在途径”中引起了相同的蛋白酶解。TF是膜结合蛋白，并且通常不在血浆中循环。然而，通过血管分裂，其暴露并与fVHa形成复合物，以在Ca2+和磷脂存在下催化因子X激活或因子IX激活。虽然这两种凝固途径在止血中的有关重要性尚不清楚，但是最近几年已经发现fVIIa和TF在血液凝固的引发和调节中起关键作用。
fVII是一种微量血浆糖蛋白，其作为单链酶原在血液中循环。酶原是没有催化活性的。单链fVII在体外可通过因子Xa、因子Xlla、因子IXa、因子fVIIa或凝血酶转化成双链fVIIa。据信，因子Xa是fVII的主要生理激活子。象参与止血的几种其它血浆蛋白一样，fVII的活性依赖于维生素K，维生素K是簇拥在蛋白的氨基末端中的多个谷氨酸残基的γ-羧化所必需的。这些γ-羧化的谷氨酸是fVII与磷脂的金属缔合相互作用所必需的。
酶原fVII完全转化成激活的双链分子是通过内Arg 152-IIe 153肽键的裂解而发生的。在TF、磷脂和钙离子存在下，双链fVIIa通过有限的蛋白酶解作用迅速激活因子X或因子IX。
经常需要选择性地阻断或抑制患者中的凝固级联。可使用血液调节剂例如肝素、香豆素、香豆素衍生物、二氢茚二酮衍生物、凝血酶抑制剂、因子Xa抑制剂、改性的fVII或其它药剂。
在包括动脉粥样硬化在内的多种血管性疾病中，使用调节血液的药物是有益的。在血管壁中，平滑肌细胞(SMC)增殖是动脉粥样硬化中形成血管损害、血管改建后或对其它血管损伤起反应的重要事件。SMC增殖一般在损伤后的前几周和最高达6个月内发生。
在约30％或以上的通过血管成形术或旁路移植物处理的患者中，血栓形成和/或SMC增殖引起血管再堵塞。在手术后发生的血管闭合称为再狭窄。
已表明改性的FVIIa能有效地抑制再狭窄过程，这种再狭窄过程可能是由于初始收缩血管治疗后促凝血活性降低和凝血酶生成减少所致(参见例如US专利5,639,739)。
其它血液调节剂已用于治疗与血管性疾病有关的血栓形成事件(参见例如WO 01/21/21259)。尽管最近在血管疾病的治疗方面取得了改进，但是本领域仍然需要改进的组合物和治疗。
发明概述在一个实施方案中，本发明提供了组合物，其中包含(a)至少一种固醇吸收抑制剂或其可药用盐或溶剂化物，或者所述的至少一种固醇吸收抑制剂或其盐或溶剂化物的前药；和(b)至少一种不同于上述组分(a)的血液调节剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了组合物，其中包含(a)至少一种取代的氮杂环丁烷酮化合物或取代的β-内酰胺化合物或其可药用盐或溶剂化物，或者至少一种取代的氮杂环丁烷酮化合物或至少一种取代的β-内酰胺化合物或其盐或溶剂化物的前药；和(b)至少一种不同于上述组分(a)的用于治疗血管性疾病的血液调节剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了组合物，其中包含(a)下式(II)所代表的化合物 或其可药用盐或溶剂化物，或者式(II)化合物或其盐或溶剂化物的前药；和(b)至少一种不同于上述组分(a)的用于治疗血管性疾病的血液调节剂。
本发明还提供了用于治疗或预防血管性疾病或降低哺乳动物血浆中国醇浓度的药物组合物，其中包含治疗有效量的上述组合物或治疗组合与可药用载体。
本发明还提供了治疗或预防血管性疾病和/或降低哺乳动物血浆中固醇浓度的方法，包括给需要这样的治疗的哺乳动物施用有效量的上述组合物或治疗组合的步骤。
应当理解，除了在操作实施例中，或者除非另有说明，否则在说明书和权利要求书中所有表示组分的量、反应条件等的数字在所有情况下都以术语“约”修饰。
发明详述在一个实施方案中，本发明涉及组合物、药物组合物、治疗组合、药盒和使用它们的治疗方法，其中包含至少一种(一种或多种)血液调节剂和至少一种(一种或多种)固醇吸收抑制剂，例如但不限于在下文中详细描述的取代的氮杂环丁烷酮固醇吸收抑制剂或取代的β-内酰胺固醇吸收抑制剂。
本发明组合物和治疗组合可以以治疗有效量施用给需要这样的治疗的哺乳动物，以治疗“血管性疾病”例如动脉粥样硬化、高脂血症(包括但不限于高胆固醇血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症)、血管炎症、高血压、心绞痛、心律失常、中风以及诸如糖尿病、肥胖症这样的病症，和/或降低血浆中固醇水平。本发明组合物和治疗可通过使得这些化合物与体内作用位点例如哺乳动物或人血浆、肝脏或小肠内作用位点接触的任何适当手段来施用。
本文所用的“血液调节剂”是指这样的活性剂，它们能够改变每给定体积血液中血小板数目，抑制血小板功能，包括但不限于血小板粘着、聚集或因子释放，或者将在一些血癌中具有异常高血小板水平的患者中的血小板数目减至大约能够负面影响血液凝块形成的正常水平，以及降低血液粘度。可用于本发明的血液调节剂包括但不限于抗凝血剂、抗血栓形成剂、血纤蛋白原受体拮抗剂、血小板抑制剂、血小板聚集抑制剂、脂蛋白结合的凝固抑制剂、出血剂、因子VIIa抑制剂、因子Xa抑制剂及其组合，并且排除HMG CoA还原酶抑制剂，以及在化学或结构上与下面讨论的固醇吸收抑制剂不同，例如，与下面讨论的固醇吸收抑制剂相比，它们含有一个或多个不同的原子、具有不同的原子排列或者具有不同数目的一个或多个原子。
“抗凝血剂”是通过负面影响血液凝块形成必需因子的生成、沉积、裂解和/或激活来抑制血凝固途径的药剂。可使用的抗凝血剂包括但不限于阿加曲班(2-哌啶甲酸，1-[(2S)-5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧代-2-[[(1，2，3，4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-，CASRN 74863-84-6)；bivalirudin(L-亮氨酸，D-苯丙氨酰基-L-脯氨酰基-L-精氨酰基-L-脯氨酰基甘氨酰基甘氨酰基甘氨酰基甘氨酰基-L-天冬酰胺基甘氨酰基-L-α-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酰基-L-α-谷氨酰基-L-α-谷氨酰基-L-异亮氨酰基-L-脯氨酰基-L-α-谷氨酰基-L-α-谷氨酰基-L-酪氨酰基-CAS RN 128270-60-0)；达肝素钠(肝素)例如得自Pharmacia&Upjohn的FRAGMINO注射剂))；地西卢定(水蛭素(水蛭药物异型HV1)，63-去硫CAS RN 120993-53-5))；双香豆素(2H-1-苯并吡喃-2-酮，3，3′-亚甲基二[4-羟基-CAS RN 66-76-2，例如得自Sanofi-Synthelabo的MEBARALO片剂)；阿朴酸钠(乙磺酸，均聚物，钠盐CAS RN25053-27-4)；甲磺酸萘莫司他(苯甲酸，4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-，6-(氨基亚氨基甲基)-2-萘基酯，二甲磺酸盐CAS RN 82956-11-4)；苯丙香豆素(2H-1-苯并吡喃-2-酮，4-羟基-8-甲氧基-3-(1-苯基丙基)-CAS RN132605-68-6)；亭扎肝素钠(肝素，钠盐，CAS RN 9041-08-1，例如得自DuPont的INNOHEPInjection)；华法林钠(3-((α)-丙酮基苄基)-4-羟基香豆素，CAS RN 129-06-6，例如得自DuPont的注射用Coumadin)。
“抗血栓形成剂”是阻止血栓形成的药剂。血栓是血液因子，主要是血小板和血纤蛋白聚集，并包埋细胞组成要素而形成的聚集物，经常在其形成点引起血管堵塞。抗血栓形成剂的合适的实例包括但不限于盐酸阿那格雷(6，7-二氯-1，5-二氢咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2(3H)-酮一盐酸盐一水合物)例如得自Shire US的AGRYLIN)；如上所述的亭扎肝素钠；西洛他唑(6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮，CAS-73963-72-1，例如PETAL片剂(Pharmacia&Upjohn)；达肝素钠(如上所述的)；danaparoid sodium，例如得自Organon的ORGARAN注射剂；阿昔单抗是(嵌合人-鼠单克隆抗体7E3的Fab片段，结合糖蛋白(GP)IIb/IIIa((α)IIb(β)3)人血小板受体，并抑制剂血小板聚集。阿昔单抗还结合在血小板和血管壁内皮和平滑肌细胞上发现的玻连蛋白((α)v(β)3)受体，例如得自Lily的阿昔单抗，REOPRO)；ifetroban(苯丙酸，2-[[(1S，2R，3S，4R)-3-[4-[(戊基氨基)羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]甲基]-CAS RN 143443-90-7)；如上所述的Bivalirudin；如上所述的西洛他唑；efegatran sulfate(L-Prolinamide，N-甲基-D-苯基丙氨酰基-N-[(1S)-4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-甲酰基丁基]-，硫酸酯(1∶1)CAS RN 126721-07-1)；盐酸达唑氧苯(苯甲酸，4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-，一盐酸盐CAS RN 74226-22-5)；danaparoidsodium(低分子量磺酸脂粘多糖，一种硫酸乙酰肝素的钠盐(约84％)、硫酸皮肤素(约12％)和硫酸软骨素(约4％)的混合物，其衍生自猪肠粘膜)；lotrafiban盐酸盐(1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸，7-((4，4′-联哌啶]-1-基羰基)-2，3，4，5-四氢-4-甲基-3-氧代-，一盐酸盐，(2S)-)CAS RN179599-82-7)；ifetroban sodium(苯丙酸，2-[[(1S，2R，3S，4R)-3-[4-[(戊基氨基)羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]甲基]-，一钠盐，CASRN 156715-37-6)；Iamifiban(乙酸，[[1-[(2S)-2-[[4-(氨基亚氨基甲基)苯甲酰基]氨基]-3-(4-羟基苯基)-1-氧代丙基]-4-哌啶基]氧基]-，CAS RN144412-49-7)；氟瑞托芬(1，1′-联苯，4′-乙炔基-2-氟-CAS RN 56917-29-4)；依诺肝素钠(肝素，钠盐，CAS RN 9041-08-1)；orbofiban乙酸盐水合物(β-丙氨酸，N-[[[(3S)-1-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]-，乙酯，乙酸盐，水合物(4∶4∶1)，CAS RN 165800-05-5))；napsagatran(甘氨酸，N-[[(3S)-1-(氨基亚氨基甲基)-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺基-N-环丙基-，CAS RN 154397-77-0)；roxifiban acetate(L-丙氨酸，3-[[[(5R)-3-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]乙酰基]氨基]-N-(丁氧基羰基)-，甲酯，一乙酸盐，CAS RN 176022-59-6)；sibrafiban(乙酸，[[1-[(2S)2-[[4-[(Z)-氨基(羟基亚氨基)甲基]苯甲酰基]氨基]-1-氧代丙基]-4-哌啶基]氧基]-，乙酯，CASRN 172927-65-0)；阿佐莫单抗(免疫球蛋白G1，抗(人CD5(抗原)重链)(鼠单克隆H65-RTAγ1-链)，具有鼠单克隆H65-RTA轻链的二硫化物，二聚物，具有蓖麻毒(蓖麻子A-链)的二硫化物，CAS RN 141483-72-9)；三苯格雷(乙胺，2-[2-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基)苯氧基]-N，N-二甲基-，CAS RN 84203-09-8)。
“血纤蛋白原受体拮抗剂”是抑制血小板凝聚的共同途径的药剂。合适的血纤蛋白原受体拮抗剂包括但不限于如上所述的toroxifiban乙酸盐；如上所述的lotrafiban盐酸盐；如上所述的sibrafiban；单克隆抗体7E3(嵌合人-鼠单克隆抗体7E3的Fab片段，结合糖蛋白(GP)IIb/IIIa((α)IIb(β)3)人血小板受体，并抑制剂血小板聚集)；orbofiban(β-丙氨酸，N-[[[(3S)-1-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基]羰基]-，乙酯，CAS RN 163250-90-6)；xemilofiban(4-戊炔酸，3-[[4-[[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]氨基]-1，4-二氧代丁基]氨基]-，乙酯，(3S)-，CASRN 149820-74-6)；fradafiban，(3-吡咯烷乙酸，5-[[[4′-(氨基亚氨基甲基)[1，1′-联苯]-4-基]氧基]甲基]-2-氧代-，(3S，5S)-，CAS RN 148396-36-5)；tirofiban(L-酪氨酸，N-(丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-，CASRN 144494-65-5，例如得自Merck的AGGRASTATt预混注射剂。
“血小板抑制剂”是削弱成熟血小板行使其正常生理作用(即其正常功能)的药剂。血小板通常涉及多种生理过程例如粘着如与细胞和非细胞实体粘着，聚集，例如为了形成血凝块而聚集，和释放一些因子例如生长因子(例如血小板衍生生长因子(PDGF))和血小板粒状组分。合适的血小板抑制剂包括但不限于二硫酸氯吡格雷(噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸，α-(2-氯苯基)-6，7-二氢-，甲酯，(αS)-，硫酸盐(1∶1)，例如得自Sanofi-Synthelabo的PLAVIX片剂)；吲哚美辛，例如INDOCINI.V.(得自Merck的吲哚美辛钠三水合物))；甲芬那酸(例如得自FirstHorizan的PonstelKapseals(甲芬那酸)2-{(2，3-二甲基苯基)氨基-N-2，3-二甲苯基邻氨基苯甲酸)；盐酸噻氯吡啶(噻吩并[3，2-c]吡啶，5-[(2-氯苯基)甲基]-4，5，6，7-四氢-，盐酸盐，例如得自Roche Laboratories的TICLID Tablets)；依前列醇钠(前列腺-5，13-二烯-1-酸，6，9-环氧-11，15-二羟基-，一钠盐，(5Z，9α，11α，13E，15S)-CAS RN 61849-14-7，例如得自Glaxo Welcome的FLOLAN注射剂)；阿司匹林，苯甲酸，2-(乙酰氧基)-CAS RN 50-78-2)；依前列醇，(前列腺-5，13-二烯-1-酸，6，9-环氧-11，15-二羟基-，(5Z，9α，11α，13E，15S)-，CAS RN 35121-78-9)；萘普生(2-萘乙酸，6-甲氧基-α-甲基-，(αS)-CAS RN 22204-53-1，例如得自RocheLaboratories的EC-NAPROSYN缓释片剂)；布洛芬(苯乙酸，α-甲基-4-(2-甲基丙基)-，CAS RN 15687-27-1)；哚昔康，(2H，5H-1，3-噁嗪并[5，6-c][1，2]苯并噻嗪-2，4(3H)-二酮，5-甲基-3-(2-吡啶基)-，6，6-二氧化物，CASRN 90101-16-9)；双氯芬酸(苯乙酸，2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-CAS RN15307-86-5例如得自Searle的Arthrotec片剂)；磺吡酮(3，5-吡咯烷二酮，1，2-二苯基-4-[2-(苯基亚磺酰基)乙基]-CAS登记号57-96-5，例如得自Wyeth-Ayerst的Sectral胶囊)；吡罗昔康(2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺，4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-，1，1-氧化物，CAS登记号36322-90-4，例如得自Pfizer的FELDENECapsules)；双嘧达莫(乙醇，2，2′，2″，2-[(4，8-二-1-哌啶基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，6-二基)二次氨基]四-CAS登记号58-32-2，例如得自Boehringer Ingelheim的Aggrenox胶囊)；来昔帕泛(L-亮氨酸，N-甲基-N-[[4-[(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)甲基]苯基]磺酰基]-，乙酯，CAS登记号139133-26-9)；阿帕泛吗啉，4-[3-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-2-基]-1-氧代丙基]-，CAS登记号105219-56-5)。
本文所用的“血小板聚集抑制剂”是指降低或停止血小板与它们自己或者与其它细胞和非细胞成分物理缔合的能力，由此阻止了血小板形成血栓的能力的化合物。合适的血小板聚集抑制剂包括但不限于贝前列素(1H-环戊烷并[b]苯并呋喃-5-丁酸，2，3，3a，8b-四氢-2-羟基-1-(3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-，CAS RN 88430-50-6)；阿卡地新(1H-咪唑-4-甲酰胺，5-氨基-1-β-D-呋喃核糖基-，CAS RN 2627-69-2)；贝前列素钠，(1H-环戊烯并[b]苯并呋喃-5-丁酸，2，3，3a，8b-四氢-2-羟基-1-(3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-，一钠盐，CAS RN 88475-69-8)；西前列烯钙，(戊酸，5-[(3aS，5R，6R，6aR)-六氢-5-羟基-6-[(1E，3S)-3-羟基-1-辛烯基]-3a-甲基-2(1H)-亚并环戊二烯基]-，钙盐(2∶1)，(5Z)-CAS登记号81703-55-1)，伊他格雷(噻唑，4，5-二(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-CAS登记号70529-35-0)；利法利嗪(哌嗪，1-(二苯基甲基)-4-[[5-甲基-2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]甲基]-)，CAS登记号119514-66-8)；氧格雷酯(6-酞嗪甲酸，3，4-二氢-1-(羟基甲基)-5，7-二甲基-4-氧代-，乙酯，CAS登记号56611-65-5)。
本文所用的“出血剂”是指通过降低血液粘度来改善血液流动特征的化合物。本发明合适的出血剂是己酮可可碱(1H-嘌呤-2，6-二酮，3，7-二氢-3，7-二甲基-1-(5-氧代己基)-(9CI)(CA INDEX NAME)可可碱，1-(5-氧代己基)-，CAS登记号6493-05-6例如得自Aventis的TRENTALI片剂)。
己酮可可碱及其代谢物(可用于本发明)通过降低其粘度来改善血液的流动性。在患有慢性周围动脉疾病的患者中，这提高了血液向患病微循环中的流动，并增强了组织氧合作用。己酮可可碱的确切作用方式和带来临床改善的事件后果仍然不明确。已表明，施用己酮可可碱产生了与剂量有关的出血作用、降低了血液粘度和改善了红细胞适应性。已经在动物和体外人实验中改变了出血重要性的白细胞性质。已表明己酮可可碱能提高白细胞变形性和抑制中性白细胞粘着和激活。已表明，在具有周围动脉疾病的患者中，治疗剂量的己酮可可碱可显著提高组织氧水平。
脂蛋白结合的凝固抑制剂(LACI)是分子量为38,000Kd的血清糖蛋白，其可用作本发明的血液调节剂。其还被称为组织因子抑制剂，因为它是凝血激酶(组织因子)引起的凝血的天然抑制剂(US专利5,110,730和5,106,833描述了组织因子，二者引入本发明以作参考)。LACI是蛋白酶抑制剂，并且具有3个Kunitz域，已知其中的两个分别与因子VII和Xa相互作用，而第3个Kunitz域的功能是未知的。由于其与其它研究很充分的蛋白酶具有同源性，因此可推导出LACI的很多结构特征。LACI不是酶，因此其可能以化学计量方式抑制其蛋白酶靶目标；也就是说，LACI的一个域抑制一个蛋白酶分子(参见US专利6,063,74，其引入本发明以作参考)。
本文所用的“因子VIIa抑制剂”是抑制激活的因子VIIa以使其不能参与形成血纤蛋白凝块的药剂。合适的因子VIIa抑制剂包括但不限于在US专利6,180,625中描述的4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮化合物、4H-3，1-苯并噁嗪-4-硫酮化合物、喹唑啉-4-硫酮化合物、苯并噻嗪-4-酮化合物，如在US专利5,639,739中描述的咪唑基硼酸衍生的肽类似物，在US专利6,180,625中描述的TFPI衍生的肽。
其它合适的因子VIIa抑制剂包括但不限于萘-2-磺酸{1-[3-(氨基亚氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}酰胺三氟乙酸盐、二苯并呋喃-2-磺酸{1-[3-(氨基甲基)-苄基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-酰胺、甲苯-4-磺酸{1-[3-(氨基亚氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-酰胺三氟乙酸盐、3，4-二氢-1H-异喹啉-2-磺酸{1-[3-(氨基亚氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯啉-3-(S)-基}-酰胺三氟乙酸盐或其组合。
“因子Xa抑制剂”是抑制激活的因子X以使其不能参与形成血纤蛋白凝块的药剂。可作为因子Xa抑制剂用于本发明的合适的药剂包括但不限于如在US专利6,191,159中描述的二取代的吡唑啉化合物、二取代的三唑啉化合物，脂蛋白结合的凝固抑制剂(LACI)(如上所述的)、如下所述的低分子量肝素、如下所述的磺酸脂粘多糖，如在US专利6,207,697中描述的苯并咪唑啉化合物、苯并噁唑啉酮化合物、苯并哌嗪酮化合物、二氢茚酮化合物，如在J.Med.Chem.371200-1207(1994)中描述的二元(脒基芳基)丙酸衍生物，如在US专利5,612,378中描述的二芳基磺酰基氨基苯甲酰胺衍生物，如在US专利6,057,342中描述的脒基苯基吡咯烷化合物、脒基苯基吡咯啉化合物、脒基苯基异噁唑烷化合物，如在US专利6,043,257中描述的脒基吲哚化合物、脒基唑类化合物，如下所述的肽类因子Xa抑制剂，如在US专利6,080,767中描述的取代的N-[(氨基亚氨基甲基)苯基]丙基酰胺化合物、取代的N-[(氨基甲基)苯基]丙基酰胺化合物，或它们的组合。
当作为血栓溶解的助剂给予时，肽类因子Xa抑制剂例如衍生自水蛭的119-氨基酸蛋白antistasin和衍生自软蜱的蛋白TAP(蜱抗凝血肽)促进血块溶解，并防止再堵塞(Mellott等人，Circulation Research701152-1160(1992)；Sitko等人，Circulation 85805-815(1992))。公布于1995年1月31日的US专利5,385,885公开了蜱抗凝血肽和antistasin的平滑肌细胞增殖抑制活性。肽ecotin是因子Xa的另一种选择性、可逆的、紧密结合的抑制剂，其表现出蛋白抗凝血活性(Seymour等人，Biochemistry 333949-3959(1994)；PCT出版的申请WO 94/20535，09/14/1994)。Ixodidae、argasin和ancylostomatin是从食血动物中分离出来的其它代表性肽类因子Xa抑制剂(Markwardt，Thrombosis andHemostasis 72477-479(1994)。
下面用其CAS登记号列出可用于本发明的肽类因子Xa抑制剂的这些非限制性实例。这些非限制性实例包括蛋白酶抑制剂antistasin，CAS登记号110119-38-5；蜱抗凝血肽，(蛋白酶抑制剂，TAP)CAS登记号129737-17-3；ecotin，(蛋白酶抑制剂，ecotin)CAS登记号87928-05；argasin，CAS登记号53092-89-0；ancylostomatin，CAS登记号11011-09-9；Ixodidae(如在Markwardt，1994中所述的)。
本文所用的“低分子量肝素”是指衍生自肝素的药剂，与标准肝素相比，其降低了出血的发生率。肝素是糖胺聚糖。MW为2000-10000。它们可由猪的肠粘膜制得，并且除了那屈肝素以外都是钠盐。合适的本发明磺酸脂粘多糖包括但不限于依诺肝素、那屈肝素、达肝素、舍托肝素、帕肝素、瑞维肝素、亭扎肝素及其组合。
本文所用的“磺酸脂粘多糖”是指改性形式的肝素，与标准肝素相比，其降低了出血的发生率。合适的本发明磺酸脂粘多糖包括但不限于Danaparoid CAS登记号308068-55-5(例如Orgaran InjectionOrganon)。
通常，上述血液调节剂或药物的总剂量可以为1-3,000mg/天，理想地为约1-1,000mg/天，更理想地为约1-200mg/天，每天分1次或2-4次施用。
可施用治疗有效量的血液调节剂来治疗特定病症，例如日剂量优选为约1-约1000mg/天，更优选为约5-约200mg/天，每天分1次或2-4次施用。然而，确切剂量是由临床医师决定的，并取决于诸如施用的化合物的效力、患者年龄、体重、健康状况和反应这样的因素。
术语“治疗有效量”是指组合物的治疗剂例如血液调节剂、固醇吸收抑制剂和下述其它药物或治疗剂的量，这样的量能引起由施用人员(例如研究人员、医师或兽医)寻找的组织、系统、动物或哺乳动物的生物或医疗反应，包括减轻所治疗病症或疾病的症状，和预防、减缓或停止病症(例如上述血管性疾病)的发展。
本文所用的“联合治疗”或“治疗组合”是指施用两种或更多种治疗剂例如血液调节剂和固醇吸收抑制剂以预防或治疗血管性疾病。这样的给药包括将这些治疗剂以基本上同时的方式一起给药，例如在具有固定的活性组分比例的单一片剂或胶囊中给药，或者在多个分别填充有各种药剂的胶囊中给药。这样的给药还包括以顺序方式施用各种药剂。对于任一种情况，使用联合治疗都将在如上所述的血管性疾病和其它病症的治疗中提供有益效果。本文所公开的联合治疗的可能优点可以是降低有效地作为血液调节剂起到治疗作用所需的单个治疗化合物的量或治疗化合物的总量。与单一治疗相比，通过使用治疗剂的组合，可减轻单个化合物的副作用，从而可改善患者的配合性。还可以选择治疗剂来提供较宽范围的互补作用或互补作用方式。
如上所述，本发明组合物、药物组合物和治疗组合包含一种或多种固醇吸收抑制剂，例如在下文中详细说明的取代的氮杂环丁烷酮固醇吸收抑制剂或取代的β-内酰胺固醇吸收抑制剂。本文所用的“固醇吸收抑制剂”是指，当以治疗有效(固醇吸收抑制)量施用给哺乳动物或人时，能够抑制一种或多种固醇吸收的化合物，所述固醇包括但不限于胆固醇、植物甾醇(例如谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇和avenosterol)、5α-stanols(例如胆甾烷醇、5α-campestanol、5α-sitostanol)及其混合物。
在优选的实施方案中，可用于本发明组合物、治疗组合和方法的固醇吸收抑制剂由下式(I)代表
或式(I)化合物的异构体，或式(I)化合物或式(I)化合物的异构体的可药用盐或溶剂化物，或式(I)化合物或式(I)化合物的异构体、盐或溶剂化物的前药，其中在上式(I)中Ar1和Ar2独立地选自芳基和R4-取代的芳基；Ar3是芳基或R5-取代的芳基；X、Y和Z独立地选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(二低级烷基)-；R和R2独立地选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R1和R3独立地选自氢、低级烷基和芳基；q是0或1；r是0或1；m、n和p独立地选自0、1、2、3或4；条件是q和r当中至少有一个是1，且m、n、p、q和r的总和为1、2、3、4、5或6；以及条件是当p是0，且r是1时，m、q和n的总和为1、2、3、4或5；R4是1-5个独立地选自下列的取代基低级烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低级亚烷基)COOR6、-CH＝CH-COOR6、-CF3、-CN、-NO2和卤素；R5是1-5个独立地选自下列的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低级亚烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R6、R7和R8独立地选自氢、低级烷基、芳基和芳基-取代的低级烷基；且R9是低级烷基、芳基或芳基-取代的低级烷基。
R4优选是1-3个独立地选择的取代基，且R5优选是1-3个独立地选择的取代基。
本文所用的术语“烷基”或“低级烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基链，“烷氧基”是指具有1-6个碳原子的烷氧基。低级烷基的非限制性实例包括例如甲基、乙基、丙基和丁基。
“链烯基”是指在链中具有一个或多个共轭或非共轭双键的直链或支链碳链。类似地，“炔基”是指在链中具有一个或多个叁键的直链或支链碳链。当烷基、链烯基或炔基链连接两个变量并因此是二价的时，使用术语亚烷基、亚链烯基和亚炔基。
“环烷基”是指具有3-6个碳原子的饱和碳环，“亚环烷基”是指相应的二价环，其中与其它基团的连接位点包括所有位置异构体。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“芳基”是指苯基、萘基、茚基、四氢萘基和二氢茚基。
“亚苯基”是指二价苯基，包括邻位、间位和对位取代。
其中例如说明R、R1、R2和R3独立地选自一组取代基的陈述是指，R、R1、R2和R3是独立地选择的，以及当R、R1、R2和R3变量在分子中出现多于一次时，每次出现都是独立地选择的(例如，如果R是-OR6，其中R6是氢，R2可以是-OR6，其中R6是低级烷基)。本领域技术人员将认识到，取代基的大小和性质将影响可存在的取代基的数目。
本发明化合物具有至少一个不对称碳原子，因此式(I-XI)化合物的所有异构体，包括对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体和外消旋体(当它们存在时)都是本发明一部分。本发明包括纯形式和混合物形式(包括外消旋混合物)的d和l异构体。异构体可使用常规技术，通过用旋光纯的或富含旋光物的原料反应，或者通过分离式I-XI化合物的异构体来制得。例如当存在双键时，异构体还可以包括几何异构体。
本领域技术人员应当理解，对于某些式I-XI化合物，一种异构体将表现出强于其它异构体的药理活性。
具有氨基的本发明化合物可以与有机酸和无机酸形成可药用盐。适于成盐的酸的实例有盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和其它本领域已知的无机酸以及羧酸。盐是通过将游离碱形式与足量的所需酸接触以生成盐来制得的。游离碱形式可通过用合适的稀的碱水溶液例如稀的碳酸氢钠水溶液处理盐来再生。游离碱形式与其各自的盐形式在一些物理性质例如在极性溶剂中的溶解度方面多少有几分不同，但是对于本发明目的来说，盐与其各自的游离碱形式是等同的。
一些本发明化合物是酸性的(例如具有羧基的化合物)。这些化合物与无机和有机碱形成可药用盐。这样的盐的实例有钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、金盐和银盐。还包括与可药用胺例如氨、烷基胺、羟基烷基胺、N-甲基葡糖胺等形成的盐。
本文所用的“溶剂化物”是指溶剂分子或离子与溶质(例如一种或多种式I-XI化合物、式I-XI化合物的异构体或式I-XI化合物的前药)的分子或离子配合物。可使用的溶剂的非限制性实例包括极性质子溶剂例如水和/或醇(例如甲醇)。
本文所用的“前药”是指这样的化合物，它们是药物前体，施用给患者后，它们在体内通过一些化学或生理过程释放出药物(例如由于在生理pH下或者通过酶的作用，前药转化成所需的药物形式)。
优选的式(I)化合物是定义如下的那些其中Ar1是苯基或R4-取代的苯基，更优选为(4-R4)-取代的苯基。Ar2优选为苯基或R4-取代的苯基，更优选为(4-R4)-取代的苯基。Ar3优选为R5-取代的苯基，更优选为(4-R5)-取代的苯基。当Ar1是(4-R4)-取代的苯基时，R4优选为卤素。当Ar2和Ar3分别是R4-和R5-取代的苯基时，R4优选为卤素或-OR6，且R5优选为-OR6，其中R6是低级烷基或氢。尤其优选的是其中每个Ar1和Ar2是4-氟苯基，且Ar3是4-羟基苯基或4-甲氧基苯基的化合物。
X、Y和Z分别优选为-CH2-。R1和R3分别优选为氢。R和R2优选为-OR6，其中R6是氢，或易于代谢成羟基的基团(例如如上所定义的-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7)。
m、n、p、q和r的总和优选为2、3或4，更优选为3。优选其中m、n和r分别是0，且p是2的化合物。
其中p、q和n分别是0，r是1，且m是2或3的式(I)化合物也是优选的。定义如下的化合物是更优选的其中m、n和r分别是0，q是1，p是2，Z是-CH2-，且R是-OR6，R6尤其是氢。
定义如下的式(I)化合物也是更优选的其中p、q和n分别是0，r是1，m是2，X是-CH2-，且R2是-OR6，R6尤其是氢。
另一组优选的式(I)化合物是定义如下的那些其中Ar1是苯基或R4-取代的苯基，Ar2是苯基或R4-取代的苯基，且Ar3是R5-取代的苯基。定义如下的化合物也是优选的其中Ar1是苯基或R4-取代的苯基，Ar2是苯基或R4-取代的苯基，Ar3是R5-取代的苯基，且m、n、p、q和r的总和是2、3或4，更优选是3。定义如下的化合物是更优选的其中Ar1是苯基或R4-取代的苯基，Ar2是苯基或R4-取代的苯基，Ar3是R5-取代的苯基，且m、n和r分别是0，q是1，且p是2，或者p、q和n分别是0，r是1，且m是2或3。
在一个优选的实施方案中，可用于本发明组合物、治疗组合和方法的式(I)固醇抑制剂是由下式(II)代表(ezetimibe) 或式(II)化合物的可药用盐或溶剂化物，或式(II)化合物或式(II)化合物的盐或溶剂化物的前药。
式I化合物可通过本领域技术人员众所周知的各种方法制得，例如在U.S.专利5,631,365、5,767,115、5,846,966、6,207,822，于2001年3月28日提交的第60/279,288号U.S.临时申请，和PCT专利申请WO93/02048(以上各个专利引入本发明以作参考)中公开的方法，以及在下文实施例中描述的方法。例如，合适的式I化合物可通过包含下列步骤的方法制得(a)用强碱处理式A或B的内酯
或 其中R’和R2’分别是R和R2，或者是适当保护的羟基；Ar10是Ar1、适当保护的羟基-取代的芳基或适当保护的氨基-取代的芳基；其余变量如上文对式I所定义，条件是在式B内酯中，当n和r分别是0时，p是1-4；(b)将步骤(a)中的产物与下式所示的亚胺反应 其中Ar20是Ar2，适当保护的羟基-取代的芳基或适当保护的氨基-取代的芳基；且Ar30是Ar3、适当保护的羟基-取代的芳基或适当保护的氨基-取代的芳基；c)用酸中止该反应；d)当存在时，任选将保护基从R’、R2’、Ar10、Ar20和Ar30上除去；和e)任选将在R、R2、Ar1、Ar2和Ar3上的羟基或氨基取代基官能化。
使用上述内酯，如下所示获得了式LA和IB化合物 其中变量如上所定义；和
其中变量如上所定义。
或者，可用于本发明组合物、治疗组合和方法的固醇吸收抑制剂由下式(III)代表 或式(III)化合物的异构体，或式(III)化合物或式(III)化合物的异构体的可药用盐或溶剂化物，或式(III)化合物或式(III)化合物的异构体、盐或溶剂化物的前药，其中在上式(III)中Ar1是R3-取代的芳基；Ar2是R4-取代的芳基；Ar3是R5-取代的芳基；Y和Z独立地选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(二低级烷基)-；A选自-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；R1选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R2选自氢、低级烷基和芳基；R1与R2一起是＝O；q是1、2或3；p是0、1、2、3或4；R3是1-3个独立地选自下列的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR9、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2-低级烷基、-NR6SO2-芳基、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2-烷基、S(O)0-2-芳基、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、邻位卤素、间位卤素、邻位低级烷基、间位低级烷基、-(低级亚烷基)-COOR6和-CH＝CH-COOR6；R3和R4独立地为1-3个独立地选自下列的取代基R5、氢、对位低级烷基、芳基、-NO2、-CF3和对位卤素；R6、R7和R8独立地选自氢、低级烷基、芳基和芳基-取代的低级烷基；且R9是低级烷基、芳基或芳基-取代的低级烷基。
优选的式I化合物包括定义如下的那些其中Ar1是R3-取代的苯基，尤其是(4-R3)-取代的苯基。Ar2优选是R4-取代的苯基，尤其是(4-R4)-取代的苯基。Ar3优选是R5-取代的苯基，尤其是(4-R5)-取代的苯基。Ar1、Ar2和Ar5分别优选是单取代的。
Y和Z分别优选是-CH2-。R2优选是氢。R1优选为-OR6，其中R6是氢，或易于代谢成羟基的基团(例如如上所定义的-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7)。其中R1和R2一起是＝O的化合物也是优选的。
q和p的总和优选为1或2，更优选为1。其中p是0，且q是1的化合物是优选的。定义如下的化合物是更优选的其中p是0，q是1，Y是-CH2-，且R1是-OR6，R6尤其是氢。
另一组优选的化合物是定义如下的那些其中Ar1是R3-取代的苯基，Ar2是R4-取代的苯基，且Ar3是R5-取代的苯基。
定义如下的化合物也是优选的其中Ar1是R3-取代的苯基，Ar2是R4-取代的苯基，Ar3是R5-取代的苯基，且p和q的总和为1或2，尤其是1。定义如下的化合物是更优选的其中Ar1是R3-取代的苯基，Ar2是R4-取代的苯基，Ar3是R5-取代的苯基，p是0，且q是1。
A优选为-O-。
R3优选为-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2-烷基、S(O)0-2芳基、NO2或卤素。R3更优选的定义是卤素，尤其是氟或氯。
R4优选为氢、低级烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、COR6或卤素，其中R6和R7优选独立地为氢或低级烷基，且R9优选为低级烷基。R4更优选的定义是氢或卤素，尤其是氟或氯。
R5优选为-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-(低级亚烷基)-COOR6或-CH＝CH-COOR6，其中R6和R7优选独立地为氢或低级烷基，且R9优选为低级烷基。R5的更优选定义是-OR6、-(低级亚烷基)-COOR6或-CH＝CH-COOR6，其中R6优选为氢或低级烷基。
制备式III化合物的方法是本领域技术人员众所周知的。合适的方法的非限制性实例公开在U.S.专利5,688,990中，将其引入本发明以作参考。
在另一个实施方案中，可用于本发明组合物、治疗组合和方法的固醇吸收抑制剂由下式(IV)代表 或式(IV)化合物的异构体，或式(IV)化合物或式(IV)化合物的异构体的可药用盐或溶剂化物，或式(IV)化合物或式(IV)化合物的异构体、盐或溶剂化物的前药，其中在上式(IV)中A选自R2-取代的杂环烷基、R2-取代的杂芳基、R2-取代的苯并稠合的杂环烷基和R2-取代的苯并稠合的杂芳基；Ar1是芳基或R3-取代的芳基；Ar2是芳基或R4-取代的芳基；Q是一个键，或者与氮杂环丁烷酮的3-位环碳原子一起形成螺合基团 ；且R1选自-(CH2)q-，其中q是2-6，条件是当Q形成螺合环时，q还可以是0或1；-(CH2)e-G-(CH2)r-，其中G是-O-、-C(O)-、亚苯基、-NR8-或-S(O)0-2-，e是0-5，且r是0-5，条件是e和r的总和是1-6；-(C2-C6亚链烯基)-；和-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亚环烷基，f是1-5，且g是0-5，条件是f和g的总和是1-6；R5选自 或 R6和R7独立地选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH＝CH-和-C(C1-C6烷基)＝CH-；或者R5与相邻的R6一起，或者R5与相邻的R7一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-；a和b独立地为0、1、2或3，条件是二者不能同时为0；条件是当R6是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，a是1；条件是当R7是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，b是1；条件是当a是2或3时，R6可相同或不同；以及条件是当b是2或3时，R7可相同或不同；并且当Q是一个键时，R1还可以选自 或 其中M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；X、Y和Z独立地选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-和-C(二-(C1-C6)烷基)；R10和R12独立地选自-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)OR16和-O(CO)NR14R15；R11和R13独立地选自氢、(C1-C6)烷基和芳基；或者R10与R11一起是＝O，或者R12与R13一起是＝O；d是1、2或3；h是0、1、2、3或4；s是0或1；t是0或1；m、n和p独立地为0-4；条件是s和t当中至少有一个是1，并且m、n、p、s和t的总和是1-6；条件是当p是0，且t是1时，则m、s和n的总和为1-5；以及条件是，当p是0，且s是1时，m、t和n的总和为1-5；
v是0或1；j和k独立地为1-5，条件是j、k和v的总和为1-5；R2是1-3个选自下列的在环碳原子上的取代基氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烯基、R17-取代的芳基、R17-取代的苄基、R17-取代的苄氧基、R17-取代的芳氧基、卤素、-NR14R15、NR14R15(C1-C6亚烷基)-、NR14R15C(O)(C1-C6亚烷基)-、-NHC(O)R16、OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)R16、-COR14、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、NO2、-S(O)0-2R16、-SO2NR14R15和-(C1-C6亚烷基)COOR14；当R2是在杂环烷基环上的取代基时，R2如上所定义，或者是＝O或 并且，当R2是在可取代的环氮原子上的取代基时，其是氢、(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、羟基、-(CH2)1-6CONR18R18， 或 其中J是-O-、-NH-、-NR18-或-CH2-；R3和R4独立地选自1-3个独立地选自下列的取代基(C1-C6)烷基、-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)OR16、-O(CH2)1-5OR14、-O(CO)NR14R15、-NR14R15、-NR14(CO)R15、-NR14(CO)OR16、-NR14(CO)NR15R19、-NR14SO2R16、-COOR14、-CONR14R15、-COR14、-SO2NR14R15、S(O)0-2R16、-O(CH2)1-10-COOR14、-O(CH2)1-10-CONR14R15、-(C1-C6亚烷基)-COOR14、-CH＝CH-COOR14、-CF3、-CN、-NO2和卤素；R8是氢、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R14或-COOR14；R9和R17独立地为1-3个独立地选自下列的基团氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR14R15、OH和卤素；R14和R15独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基和芳基-取代的(C1-C6)烷基；R16是(C1-C6)烷基、芳基或R17-取代的芳基；R18是氢或(C1-C6)烷基；且R19是氢、羟基或(C1-C6)烷氧基。
如在上面的式(IV)中所使用的，“A”优选为R2-取代的含有1或2个氮原子的6元杂环烷基环。优选的杂环烷基环是哌啶基、哌嗪基和吗啉基。环“A”优选经由环氮原子连接在苯环上。优选的R2取代基是氢和低级烷基。R19优选为氢。
Ar2优选为苯基或R4-苯基，尤其是(4-R4)-取代的苯基。
R4的优选定义是低级烷氧基，尤其是甲氧基，和卤素，尤其是氟。
Ar1优选为苯基或R3-取代的苯基，尤其是(4-R3)-取代的苯基。
对于变量组合-R1-Q-，有几个优选的定义Q是一个键，且R1是低级亚烷基，优选亚丙基；Q是如上所定义的螺合基团，其中优选地，R6和R7分别是亚乙基，且R5是 或 Q是一个键，且R1是 其中选择变量使得R1是-O-CH2-CH(OH)-；Q是一个键，且R1是 其中选择变量使得R1是-CH(OH)-(CH2)2-；和Q是一个键，且R1是
其中选择变量使得R1是-CH(OH)-CH2-S(O)0-2-。
制备式IV化合物的方法是本领域技术人员众所周知的。合适的方法的非限制性实例公开在U.S.专利5,656,624中，其引入本发明以作参考。
在另一个实施方案中，可用于本发明组合物、治疗组合和方法的固醇吸收抑制剂由下式(V)代表 或式(V)化合物的异构体，或式(V)化合物或式(V)化合物的异构体的可药用盐或溶剂化物，或式(V)化合物或式(V)化合物的异构体、盐或溶剂化物的前药，其中在上式(V)中Ar1是芳基、R10-取代的芳基或杂芳基；Ar2是芳基或R4-取代的芳基；Ar3是芳基或R5-取代的芳基；X和Y独立地选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(二低级烷基)-；R是-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9或-O(CO)NR6R7；R1是氢、低级烷基或芳基；或者R和R1一起是＝O；q是0或1；r是0、1或2；m和n独立地为0、1、2、3、4或5；条件是m、n和q的总和为1、2、3、4或5；R4是1-5个独立地选自下列的取代基低级烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低级亚烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R5是1-5个独立地选自下列的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-CF3、-CN、-NO2、卤素、-(低级亚烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R6、R7和R8独立地选自氢、低级烷基、芳基和芳基-取代的低级烷基；R9是低级烷基、芳基或芳基-取代的低级烷基；且R10是1-5个独立地选自下列的取代基低级烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、-S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-CF3、-CN、-NO2和卤素。
在式V化合物的范围中，包括两个优选的结构。在式VA中，q是0，且其余变量如上所定义，在式VB中，q是1，且其余变量如上所定义 R4、R5和R10分别优选为1-3个独立地选择的如上所述的基团。定义如下的式(V)化合物是优选的其中Ar1是苯基、R10-取代的苯基或噻吩基，尤其是(4-R10)-取代的苯基或噻吩基。Ar2优选为R4-取代的苯基，尤其是(4-R4)-取代的苯基。Ar3优选为苯基或R5-取代的苯基，尤其是(4-R5)-取代的苯基。当Ar1是R10-取代的苯基时，R10优选为卤素，尤其是氟。当Ar2是R4-取代的苯基时，R4优选为-OR6，其中R6尤其是氢或低级烷基。当Ar3是R5-取代的苯基时，R5优选为卤素，尤其是氟。定义如下的式(V)化合物是尤其优选的其中Ar1是苯基、4-氟苯基或噻吩基，Ar2是4-(烷氧基或羟基)苯基，且Ar3是苯基或4-氟苯基。
X和Y分别优选为-CH2-。m、n和q的总和优选为2、3或4，更优选为2。当q是1时，n优选为1-5。
优选的是，X、Y、Ar1、Ar2和Ar3在式(VA)和(VB)各式中是相同的。
在式(VA)化合物中，m和n的总和优选为2、3或4，更优选为2。其中m和n的总和是2，且r是0或1的化合物也是优选的。
在式(VB)化合物中，m和n的总和优选为1、2或3，更优选为1。其中m是0，且n是1的化合物是尤其优选的。
R1优选为氢，且R优选为-OR6，其中R6是氢，或易于代谢成羟基的基团(例如如上所定义的-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7)，或者R和R1一起形成＝O基团。
制备式V化合物的方法是本领域技术人员众所周知的。合适的方法的非限制性实例公开在U.S.专利5,624,920中，其引入本发明以作参考。
在另一个实施方案中，可用于本发明组合物、治疗组合和方法的固醇吸收抑制剂由下式(VI)代表 或式(VI)化合物的异构体，或式(VI)化合物或式(VI)化合物的异构体的可药用盐或溶剂化物，或式(VI)化合物或式(VI)化合物的异构体、盐或溶剂化物的前药，其中R1是
或 R2和R3独立地选自-CH2-、-CH(低级烷基)-、-C(二低级烷基)-、-CH＝CH-和-C(低级烷基)＝CH-；或者R1与相邻的R2一起，或者R1与相邻的R3一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(低级烷基)-；u和v独立地为0、1、2或3，条件是二者不能同时为0；条件是当R2是-CH＝CH-或-C(低级烷基)＝CH-时，v是1；条件是当R3是CH＝CH-或-C(低级烷基)＝CH-时，u是1；条件是当v是2或3时，R2可相同或不同；以及条件是当u是2或3时，R3可相同或不同；R4是B-(CH2)mC(O)-，其中m是0、1、2、3、4或5；B-(CH2)q-，其中q是0、1、2、3、4、5或6；B-(CH2)e-Z-(CH2)r-，其中Z是-O-、-C(O)-、亚苯基、-N(R8)-或-S(O)0-2-，e是0、1、2、3、4或5，且r是0、1、2、3、4或5，条件是e和r的总和为0、1、2、3、4、5或6；B-(C2-C6亚链烯基)-；B-(C4-C6亚链二烯基)-；B-(CH2)t-Z-(C2-C6亚链烯基)-，其中Z如上所定义，t是0、1、2或3，条件是t与亚链烯基链中的碳原子数目的总和为2、3、4、5或6；B-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亚环烷基，f是1、2、3、4或5，且g是0、1、2、3、4或5，条件是f与g的总和是1、2、3、4、5或6；B-(CH2)t-V-(C2-C6亚链烯基)-或B-(C2-C6亚链烯基)-V-(CH2)t-，其中V和t如上所定义，条件是t与亚链烯基链中的碳原子数目的总和为2、3、4、5或6；B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-，其中Z和V如上所定义，且a、b和d独立地为0、1、2、3、4、5或6，条件是a、b和d的总和为0、1、2、3、4、5或6；或T-(CH2)s-，其中T是具有3-6个碳原子的环烷基，且s是0、1、2、3、4、5或6；或者R1和R4一起形成 B选自二氢茚基、茚基、萘基、四氢萘基、杂芳基或W-取代的杂芳基，其中杂芳基选自吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、噁唑基和呋喃基，对于含氮杂芳基，还包括其N-氧化物，或 对于在环碳原子上的取代，W是1-3个独立地选自下列的基团低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、(低级烷氧基亚氨基)-低级烷基、低级烷二酰基、低级烷基低级烷二酰基、烯丙氧基、-CF3、-OCF3、苄基、R7-苄基、苄氧基、R7-苄氧基、苯氧基、R7-苯氧基、二氧杂环戊烷基、NO2、-N(R8)(R9)、N(R8)(R9)-低级亚烷基-、N(R8)(R9)-低级链烯氧基-、OH、卤素、-CN、-N3、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、R11O2SNH-、(R11O2S)2N-、-S(O)2NH2、-S(O)0-2R8、叔丁基二甲基-甲硅烷氧基甲基、-C(O)R12、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-CH＝CHC(O)R12、-低级亚烷基-C(O)R12、R10C(O)(低级链烯氧基)-、N(R8)(R9)C(O)(低级链烯氧基)-和 以及当存在时，在取代的杂芳基环氮原子上的取代基选自低级烷基、低级烷氧基、-C(O)OR10、-C(O)R10、OH、N(R8)(R9)-低级亚烷基-、N(R8)(R9)-低级链烯氧基-、-S(O)2NH2和2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基；R7是1-3个独立地选自下列的基团低级烷基、低级烷氧基、-COOH、NO2、-N(R8)(R9)、OH和卤素；R8和R9独立地选自H或低级烷基；R10选自低级烷基、苯基、R7-苯基、苄基或R7-苄基；R11选自OH、低级烷基、苯基、苄基、R7-苯基或R7-苄基；R12选自H、OH、烷氧基、苯氧基、苄氧基、 -N(R8)(R9)、低级烷基、苯基或R7-苯基；
R13选自-O-、-CH2-、-NH-、-N(低级烷基)-或-NC(O)R19；R15、R16和R17独立地选自H和对W定义的基团；或者R15是氢，且R16和R17与它们所连接的相邻碳原子一起形成二氧杂环戊烷基环；R19是H、低级烷基、苯基或苯基低级烷基；且R20和R21独立地选自苯基、W-取代的苯基、萘基、W-取代的萘基、二氢茚基、茚基、四氢萘基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、杂芳基、W-取代的杂芳基、苯并稠合的杂芳基、W-取代的苯并稠合的杂芳基和环丙基，其中杂芳基如上所定义。
一组优选的式VI化合物是定义如下的那些其中R21选自苯基、W-取代的苯基、二氢茚基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、四氢萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基或环丙基，其中W是低级烷基、低级烷氧基、OH、卤素、-N(R8)(R9)、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、NO2、-CN、-N3、-SH、-S(O)0-2-(低级烷基)、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-COR12、苯氧基、苄氧基、-OCF3、-CH＝C(O)R12或叔丁基二甲基甲硅烷氧基，其中R8、R9、R10、R12和R19如对式IV所定义。当W是2或3个取代基时，取代基可相同或不同。
另一组优选的式VI化合物是定义如下的那些其中R20是苯基或W-取代的苯基，其中W的优选含义如上文中对R21的优选定义中所定义。
定义如下的式VI化合物是更优选的其中R20是苯基或W-取代的苯基，且R21是苯基、W-取代的苯基、二氢茚基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、四氢萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基或环丙基；W是低级烷基、低级烷氧基、OH、卤素、-N(R8)(R9)、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、NO2、-CN、-N3、-SH、-S(O)0-2-(低级烷基)、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-COR12、苯氧基、苄氧基、-CH＝CHC(O)R12、-OCF3或叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基，其中当W是2或3个取代基时，取代基可相同或不同，并且R8、R9、R10、R12和R19如对式IV所定义。
其中R1是 或
的式VI化合物也是优选的。
另一组优选的式VI化合物是定义如下的那些其中R2和R3分别是-CH2-，且u和v的总和是2、3或4，u＝v＝2是更优选的。
R4优选为B-(CH2)q-或B-(CH2)e-Z-(CH2)r-，其中B、Z、q、e和r如上所定义。B优选为 其中R16和R17分别是氢，其中R15优选为H、OH、低级烷氧基，尤其是甲氧基，或卤素，尤其是氯。
Z优选为-O-，e是0，且r是0。
q优选为0-2。
R20优选为苯基或W-取代的苯基。
对于R20，优选的W取代基是低级烷氧基，尤其是甲氧基和乙氧基，OH和-C(O)R12，其中R12优选为低级烷氧基。
R21优选选自苯基、低级烷氧基-取代的苯基和F-苯基。
定义如下的式VI化合物是特别优选的，其中R1是 或 R2和R3分别是-CH2-、u＝v＝2，R4是B-(CH2)q-，其中B是苯基或被低级烷氧基或氯取代的苯基，q是0-2，R20是苯基、OH-苯基、低级烷氧基-取代的苯基或低级烷氧基羰基-取代的苯基，且R21是苯基、低级烷氧基-取代的苯基或F-苯基。
制备式VI化合物的方法是本领域技术人员众所周知的。合适的方法的非限制性实例公开在U.S.专利5,698,548中，将其引入本发明以作参考。
在另一个实施方案中，可用于本发明组合物、治疗组合和方法的固醇抑制剂由下式(VIIA)和(VIIB)代表
和 或式(VIIA)或(VIIB)化合物的异构体，或式(VIIA)或(VIIB)化合物或式(VIIA)或(VIIB)化合物的异构体的可药用盐或溶剂化物，或式(VIIA)或(VIIB)化合物或式(VIIA)或(VIIB)化合物的异构体、盐或溶剂化物的前药，其中在上式(VIIA)或(VIIB)中A是-CH＝CH-、-C≡C-或-(CH2)p-，其中p是0、1或2；B是 B’是 D是-(CH2)mC(O)-或-(CH2)q-，其中m是1、2、3或4，且q是2、3或4；
E是C10-C20烷基或-C(O)-(C9-C19)-烷基，其中烷基是直链或支链的，是饱和的或者含有一个或多个双键；R是氢、饱和或含有一个或多个双键的直链或支链C1-C15烷基或B-(CH2)r-，其中r是0、1、2或3；R1、R2、R3、R1’、R2’和R3’独立地选自氢、低级烷基、低级烷氧基、羧基、NO2、NH2、OH、卤素、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、-NHC(O)OR5、R6O2SNH-和-S(O)2NH2；R4是 其中n是0、1、2或3；R5是低级烷基；且R6是OH、低级烷基、苯基、苄基或取代的苯基，其中取代基是1-3个独立地选自下列的基团低级烷基、低级烷氧基、羧基、NO2、NH2、OH、卤素、低级烷基氨基和二低级烷基氨基。
其中R是氢、饱和或单不饱和C1-C10烷基或苯基的式(VIIA)化合物是优选的。另一组优选的式(VIIA)化合物是定义如下的那些其中D是丙基(即-(CH2)q-，且q是3)。第三组优选的式(VIIA)化合物是定义如下的那些其中R4是对甲氧基苯基或2，4，6-三甲氧基苯基。另一组优选的式(VIIA)化合物是定义如下的那些其中A是亚乙基或一个键(即-(CH2)p-，其中p是0)。R1’、R2’和R3’优选分别是氢，且R1优选为氢、羟基、硝基、低级烷氧基、氨基或叔丁氧基羰基-氨基，且R2和R3分别是氢。
定义如下的式(VIIA)化合物是更优选的其中R1’、R2’和R3’分别是氢；R1是氢、羟基、硝基、低级烷氧基、氨基或叔丁氧基羰基-氨基，且R2和R3分别是氢；R是氢、乙基或苯基；D是丙基；R4是对甲氧基苯基或2，4，6-三甲氧基苯基；且A是亚乙基或一个键。
其中B’是苯基的优选的式(VIIA)化合物如下表所示
在上表中首先列出的具有(3R，4S)绝对立体化学的化合物是更优选的。
优选的式(VIIB)化合物是其中R是氢、甲基、乙基、苯基或苯基丙基的那些。另一组优选的式(VIIB)化合物是其中R4是对甲氧基苯基或2，4，6-三甲氧基苯基的那些。另一组优选的式(VIIB)化合物是其中A是亚乙基或一个键的那些。另一组优选的式(VIIB)化合物是定义如下的那些其中E是癸基、油酰基或7-Z-十六碳烯基。R1、R2和R3优选分别是氢。
更优选的式(VIIB)化合物是定义如下的那些其中R是氢、甲基、乙基、苯基或苯基丙基；R4是对甲氧基苯基或2，4，6-三甲氧基苯基；A是亚乙基或一个键；E是癸基、油酰基或7-Z-十六碳烯基；且R1、R2和R3分别是氢。
优选的式(VIIB)化合物是定义如下的那些其中E是癸基，R是氢，B-A是苯基，且R4是对甲氧基苯基。
在另一个实施方案中，可用于本发明组合物、治疗组合和方法的固醇抑制剂由下式(VIII)代表 或式(VIII)化合物的异构体，或式(VIII)化合物或式(VIII)化合物的异构体的可药用盐或溶剂化物，或式(VIII)化合物或式(VIII)化合物的异构体、盐或溶剂化物的前药，其中在上式(VIII)中R26是H或OG1；G和G1独立地选自 和 条件是当R26是H或OH时，G不是H；R、Ra和Rb独立地选自H、-OH、卤素、-NH2、叠氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)-烷氧基或-W-R30；W独立地选自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-；R2和R6独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基；R3、R4、R5、R7、R3a和R4a独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基和-C(O)芳基；R30选自R32-取代的T、R32-取代的-T-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C2-C4)链烯基、R32-取代的-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C3-C7)环烷基和R32-取代的-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基；R31选自H和(C1-C4)烷基；T选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基；R32独立地选自1-3个独立地选自下列的取代基卤素、(C1-C4)烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1-C4)烷氧基、亚甲二氧基、氧代基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、-N(CH3)2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基和吡咯烷基羰基；或者R32是共价键，并且R31、其所连接的氮与R32一起形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氢吲哚基或吗啉基，或者(C1-C4)烷氧基羰基-取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、二氢吲哚基或吗啉基；Ar1是芳基或R10-取代的芳基；Ar2是芳基或R11-取代的芳基；Q是一个键，或者与氮杂环丁烷酮的3-位环碳原子一起形成螺合基团 且R1选自-(CH2)q-，其中q是2-6，条件是当Q形成螺环时，q还可以是0或1；-(CH2)e-E-(CH2)r-，其中E是-O-、-C(O)-、亚苯基、-NR22-或-S(O)0-2-，e是0-5，且r是0-5，条件是e与r的总和是1-6；-(C2-C6)亚链烯基-；和-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亚环烷基，f是1-5，且g是0-5，条件是f与g的总和是1-6；R12是
或 R13和R14独立地选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH＝CH-和-C(C1-C6烷基)＝CH-；或者R12与相邻的R13一起，或R12与相邻的R14一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-；a和b独立地为0、1、2或3，条件是二者不能同时为0；条件是当R13是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，a是1；条件是当R14是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，b是1；条件是当a是2或3时，R13可相同或不同；以及条件是当b是2或3时，R14可相同或不同；并且当Q是一个键时，R1还可以是 或 M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；X、Y和Z独立地选自-CH2-、-CH(C1-C6)烷基-和-C(二-(C1-C6)烷基)；R10和R11独立地选自1-3个独立地选自下列的取代基(C1-C6)烷基、-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21、-O(CH2)1-5OR19、-O(CO)NR19R20、-NR19R20、-NR19(CO)R20、-NR19(CO)OR21、-NR19(CO)NR20R25、-NR19SO2R21、-COOR19、-CONR19R20、-COR19、-SO2NR19R20、S(O)0-2R21、-O(CH2)1-10-COOR19、-O(CH2)1-10CONR19R20、-(C1-C6亚烷基)-COOR19、-CH＝CH-COOR19、-CF3、-CN、-NO2和卤素；R15和R17独立地选自-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21和-O(CO)NR19R20；R16和R18独立地选自H、(C1-C6)烷基和芳基；R15和R16一起是＝O，或者R17和R18一起是＝O；d是1、2或3；h是0、1、2、3或4；s是0或1；t是0或1；m、n和p独立地为0-4；
条件是s和t当中至少有一个是1，且m、n、p、s和t的总和是1-6；条件是当p是0，且t是1时，m、s和n的总和是1-5；以及条件是当p是0，且s是1时，m、t和n的总和是1-5；v是0或1；j和k独立地为1-5，条件是j、k和v的总和是1-5；并且当Q是一个键时，且R1是 时，Ar1还可以是吡啶基、异噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基；R19和R20独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基-取代的(C1-C6)烷基；R21是(C1-C6)烷基、芳基或R24-取代的芳基；R22是H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R19或-COOR19；R23和R24独立地为1-3个独立地选自下列的基团H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR19R20、-OH和卤素；且R25是H、-OH或(C1-C6)烷氧基。
Ar2优选为苯基或R11-苯基，尤其是(4-R11)-取代的苯基。R11的优选定义是低级烷氧基，尤其是甲氧基，和卤素，尤其是氟。
Ar1优选为苯基或R10-取代的苯基，尤其是(4-R10)取代的苯基。R10优选为卤素，更优选为氟。
对于-R1-Q-变量组合，有几个优选的定义Q是一个键，且R1是低级亚烷基，优选亚丙基；Q是如上所定义的螺合基团，其中优选地，R13和R14分别是亚乙基，且R12是 或 且R1是-(CH2)q，其中q是0-6；Q是一个键，且R1是
其中选择变量使得R1是-O-CH2-CH(OH)-；Q是一个键，且R1是 其中选择变量使得R1是-CH(OH)-(CH2)2-；和Q是一个键，且R1是 其中选择变量使得R1是-CH(OH)-CH2-S(O)0-2-。
因此，优选的式(VIII)化合物是定义如下的那些其中G和G1如上所定义，且其余变量具有下列定义Ar1是苯基或R10-取代的苯基，其中R10是卤素；Ar2是苯基或R11-苯基，其中R11是1-3个独立地选自C1-C6烷氧基和卤素的取代基；Q是一个键，且R1是低级亚烷基；Q与氮杂环丁烷酮的3-位环碳原子一起形成基团 其中优选地，R13和R14分别是亚乙基，且a和b分别是1，其中R12是 或
Q是一个键，且R1是-O-CH2-CH(OH)-；Q是一个键，且R1是-CH(OH)-(CH2)2-；或者Q是一个键，且R1是-CH(OH)-CH2-S(O)0-2-。
对于下列各式所示的基团G和G1， 和 优选的变量如下R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地选自H、(C1-C6)烷基、苄基和乙酰基。
对于下式所示的基团G或G1， 优选的变量如下R3、R3a、R4和R4a选自H、(C1-C6)烷基、苄基和乙酰基；R、Ra和Rb独立地选自H、-OH、卤素、-NH2、叠氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基和-W-R30，其中W是-O-C(O)-或-O-C(O)-NR31-，R31是H，且R30是(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基-(C1-C6)烷基、T、T-(C1-C6)烷基、或T或T-(C1-C6)烷基，其中T被一个或两个卤素或(C1-C6)烷基取代。
优选的R30取代基选自2-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氯苯基、2-甲基苯基、2-噻吩基甲基、2-甲氧基-羰基乙基、噻唑-2-基-甲基、2-呋喃基、2-甲氧基羰基丁基和苯基。
R、Ra和Rb的优选组合如下1)R、Ra和Rb独立地为-OH或-O-C(O)-NH-R30，尤其其中Ra是-OH，且R和Rb是-O-C(O)-NH-R30，R30选自上述优选的取代基，或者其中R和Ra分别是-OH，且Rb是-O-C(O)-NH-R30，其中R30是2-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氯苯基；
2)Ra是-OH、卤素、叠氮基或(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)烷氧基，Rb是H、卤素、叠氮基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)-烷氧基，且R是-O-C(O)-NH-R30，尤其其中Ra是-OH，Rb是H，且R30是2-氟苯基的化合物；3)R、Ra和Rb独立地为-OH或-O-C(O)-R30，R30是(C1-C6)烷基、T或被一个或两个卤素或(C1-C6)烷基取代的T，尤其其中R是-OH，且Ra和Rb是-O-C(O)R30，其中R30是2-呋喃基的化合物；和4)R、Ra和Rb独立地为-OH或卤素。另外3类优选的化合物是定义如下的那些其中C1’异头氧是β，其中C2’异头氧是β，和其中R基团是α。
G和G1优选选自 和 其中Ac是乙酰基，且Ph是苯基。
R26优选为H或OH，更优选为H。-O-G取代基优选在其所连接的苯环的4-位上。
在另一个实施方案中，可用于本发明组合物、治疗组合和方法的固醇抑制剂由下式(IX)代表 或式(IX)化合物的异构体，或式(IX)化合物或式(IX)化合物的异构体的可药用盐或溶剂化物，或式(IX)化合物或式(IX)化合物的异构体、盐或溶剂化物的前药，其中在上式(IX)中R26选自a)OH；b)OCH3；c)氟和d)氯。
R1选自 天然和非天然氨基酸。
R、Ra和Rb独立地选自H、-OH、卤素、-NH2、叠氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)-烷氧基和-W-R30；W独立地选自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-；R2和R6独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基；R3、R4、R5、R7、R3a和R4a独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基和-C(O)芳基；R30独立地选自R32-取代的T、R32-取代的-T-(C-C6)烷基、R32-取代的-(C2-C4)链烯基、R32-取代的-(C-C6)烷基、R32-取代的-(C3-C7)环烷基和R32-取代的(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基；R31独立地选自H和(C1-C4)烷基；T独立地选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基；R32独立地选自1-3个独立地选自下列的取代基H、卤素、(C1-C4)烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1-C4)烷氧基、亚甲二氧基、氧代基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、-N(CH3)2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基和吡咯烷基羰基；或者R32是共价键，并且R31、其所连接的氮原子和R32一起形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氢吲哚基或吗啉基，或(C1-C4)烷氧基羰基-取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、二氢吲哚基或吗啉基；Ar1是芳基或R10-取代的芳基；Ar2是芳基或R11-取代的芳基；Q是-(CH2)q-，其中q是2-6，或者与氮杂环丁烷酮的3-位环碳原子一起形成螺合基团 R12是 或
R13和R14独立地选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH＝CH-和-C(C1-C6烷基)＝CH-；或者R12与相邻的R13一起，或者R12与相邻的R14一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-；a和b独立地为0、1、2或3，条件是二者不能同时为0；条件是当R13是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，a是1；条件是当R14是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，b是1；条件是当a是2或3时，R13可相同或不同；以及条件是当b是2或3时，R14可相同或不同；R10和R11独立地选自1-3个独立地选自下列的取代基(C1-C6)烷基、-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21、-O(CH2)1-5OR19、-O(CO)NR19R20、-NR19R20、-NR19(CO)R20、-NR19(CO)OR21、-NR19(CO)NR20R25、-NR19SO2R21、-COOR19、-CONR19R20、-COR19、-SO2NR19R20、S(O)0-2R21、-O(CH2)1-10-COOR19、-O(CH2)1-10CONR19R20、-(C1-C6亚烷基)-COOR19、-CH＝CH-COOR19、-CF3、CN、-NO2和卤素；Ar1还可以是吡啶基、异噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基；R19和R20独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基-取代的(C1-C6)烷基；R21是(C1-C6)烷基、芳基或R24-取代的芳基；R22是H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R19或-COOR19；R23和R24独立地为1-3个独立地选自下列的基团H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR19R20、-OH和卤素；且R25是H、-OH或(C1-C6)烷氧基。
Ar2优选为苯基或R11-苯基，尤其是(4-R11)-取代的苯基。R11的优选定义是低级烷氧基，尤其是甲氧基，和卤素，尤其是氟。
Ar1优选为苯基或R10-取代的苯基，尤其是(4-R10)取代的苯基。R10的优选定义是卤素，尤其是氟。
优选地，Q是低级烷基或如上所定义的螺合基团，其中优选地，R13和R14分别是亚乙基，且R12是 或 因此，优选的式IX化合物是定义如下的那些其中R1如上所定义，且其余变量具有下列定义
Ar1是苯基或R10-取代的苯基，其中R10是卤素；Ar2是苯基或R11-苯基，其中R11是1-3个独立地选自C1-C6烷氧基和卤素的取代基；Q是低级烷基(即C-1至C-2)，其中Q＝C-2是优选的，或者Q与氮杂环丁烷酮的3-位环碳原子一起形成基团 其中优选地，R13和R14分别是亚乙基，且a和b分别是1，其中R12是 或 对于下列各式所示的R1基团 和 优选的变量如下R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地选自H、(C1-C6)烷基、苄基和乙酰基。
对于下式所示的R1基团 优选的变量如下R3、R3a、R4和R4a选自H、(C1-C6)烷基、苄基和乙酰基；R、Ra和Rb独立地选自H、-OH、卤素、-NH2、叠氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基和-W-R30，其中W是-O-C(O)-或-O-C(O)-NR31-，R31是H，且R30是(C1-C6)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基-(C1-C6)烷基、T、T-(C1-C6)烷基、或T或T-(C1-C6)烷基，其中T被一个或两个卤素或(C1-C6)烷基取代。
优选的R30取代基选自2-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氯苯基、2-甲基苯基、2-噻吩基甲基、2-甲氧基-羰基乙基、噻唑-2-基-甲基、2-呋喃基、2-甲氧基羰基丁基和苯基。R、Ra和Rb的优选组合如下1)R、Ra和Rb独立地为-OH或-O-C(O)-NH-R30，尤其其中Ra是-OH，且R和Rb是-O-C(O)-NH-R30，R30选自上述优选的取代基，或者其中R和Ra分别是-OH，且Rb是-O-C(O)-NH-R30，其中R30是2-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氯苯基；2)Ra是-OH、卤素、叠氮基或(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)烷氧基，Rb是H、卤素、叠氮基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)-烷氧基，且R是-O-C(O)-NH-R30，尤其其中Ra是-OH，Rb是H，且R30是2-氟苯基的化合物；3)R、Ra和Rb独立地为-OH或-O-C(O)-R30，R30是(C1-C6)烷基、T或被一个或两个卤素或(C1-C6)烷基取代的T，尤其其中R是-OH，且Ra和Rb是-O-C(O)R30，其中R30是2-呋喃基的化合物；和4)R、Ra和Rb独立地为-OH或卤素。另外3类优选的化合物是定义如下的那些其中C1’异头氧是β，其中C2’异头氧是β，和其中R基团是α。
R1优选选自
和 其中Ac是乙酰基，且Ph是苯基。
有用的本发明化合物的一个实例由式X代表 或式(X)化合物的可药用盐或溶剂化物，或式(X)化合物或式(X)化合物的可药用盐或溶剂化物的前药，其中R1如上所定义。
更优选的化合物由式XI代表
或式(XI)化合物的可药用盐或溶剂化物，或式(XI)化合物或式(XI)化合物的盐或溶剂化物的前药。
在另一个实施方案中，本发明提供了如上所述的组合物、药物组合物、治疗组合、药盒和治疗方法，其中包括(a)第一个量的至少一种血液调节剂；和(b)第二个量的至少一种取代的氮杂环丁烷酮化合物或至少一种取代的β-内酰胺化合物，或所述的至少一种取代的氮杂环丁烷酮化合物或至少一种取代的β-内酰胺化合物的异构体，或所述的至少一种取代的氮杂环丁烷酮化合物或至少一种取代的β-内酰胺化合物或至少一种取代的氮杂环丁烷酮化合物或至少一种取代的β-内酰胺化合物的异构体的可药用盐或溶剂化物，或所述的至少一种取代的氮杂环丁烷酮化合物或至少一种取代的β-内酰胺化合物或至少一种取代的氮杂环丁烷酮化合物或至少一种取代的β-内酰胺化合物的异构体、盐或溶剂化物的前药，其中所述第一个量和第二个量一起在其总体上(不论是并行给药还是依次连续给药)构成治疗或预防血管性疾病、糖尿病、肥胖症或降低哺乳动物血浆中固醇浓度的治疗有效量。合适的取代的氮杂环丁烷酮化合物或取代的β-内酰胺化合物可选自任何上述式I-XI化合物。其它有用的取代的氮杂环丁烷酮化合物包括N-磺酰基-2-氮杂环丁烷酮化合物，例如在U.S.专利4,983,597中公开的那些，和4-(2-氧代氮杂环丁烷-4-基)苯氧基链烷酸乙酯，例如在Ram等人，Indian J.Chem.Sect.B.29B，12(1990)，p.1134-7中公开的那些，将这两篇文献引入本发明以作参考。
式I-XI化合物可通过已知方法制得，包括上述方法，并且例如WO93/02048中描述了其中-R1-Q-是亚烷基、亚链烯基或被杂原子间断的亚烷基、亚苯基或亚环烷基的化合物的制备；WO 94/17038中描述了其中Q是螺合基团的化合物的制备；WO 95/08532中描述了其中-R1-Q-是羟基-取代的亚烷基的化合物的制备；PCT/US95/03196中描述了其中-R1-Q-是经由-O-或-S(O)0-2-连接在Ar1上的羟基-取代的亚烷基的化合物；1995年6月5日提交的第08/463,619号U.S.申请描述了其中-R1-Q-是通过-S(O)0-2-连接在氮杂环丁烷酮环上的羟基-取代的亚烷基的化合物的制备。
固醇吸收抑制剂的日剂量为约0.1-约1000mg/天，优选为约0.25-约50mg/天，更优选为约10mg/天，每天分1次或2-4次施用。然而，确切剂量是由临床医师决定的，并取决于施用的化合物的效力、患者年龄、体重、健康状况和反应。
当施用的是上述化合物的可药用盐时，上述重量是指由该盐衍生出的酸同等物或碱同等物的重量。
在一个本发明实施方案中，组合物或治疗组合还可以包含一种或多种药理或治疗剂或药物例如下述胆固醇生物合成抑制剂和/或降脂剂。
在另一个实施方案中，组合物或治疗还可以包含与上述血液调节剂和固醇吸收抑制剂共同给药或联合给药的一种或多种胆固醇生物合成抑制剂。
用于本发明组合物、治疗组合和方法的胆固醇生物合成抑制剂的非限制性实例包括HMG CoA还原酶—胆固醇生物合成中的限速步骤—的竞争性抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂及其混合物。合适的HMG CoA还原酶抑制剂的非限制性实例包括他汀类药物(statins)例如洛伐他汀(例如得自Merck & Co.的MEVACOR)、普伐他汀(例如得自Bristol Meyers Squibb的PRAVACHOL)、氟伐他汀、辛伐他汀(例如得自Merck & Co.的ZOCOR)、阿伐他汀(atorvastatin)、cerivastatin、rosuvastatin、rivastatin(7-(4-氟苯基)-2，6-二异丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基)-3，5-二羟基-6-庚酸钠CI-981)和pitavastatin(例如Negma Kowa of Japan的NK-104)；HMG CoA合成酶抑制剂例如L-659，699((E，E)-11-[3′R-(羟基-甲基)-4′-氧代-2′R-氧杂环丁烷基]-3，5，7R-三甲基-2，4-十一碳二烯酸)；角鲨烯合成抑制剂例如squalestatin 1；和角鲨烯环氧酶抑制剂例如NB-598((E)-N-乙基-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[(3，3′-联噻吩-5-基)甲氧基]苯-甲胺盐酸盐)和其它固醇生物合成抑制剂例如DMP-565。优选的HMG CoA还原酶抑制剂包括洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀。最优选的HMG CoA还原酶抑制剂是辛伐他汀。
胆固醇生物合成抑制剂的总日剂量一般可以为约0.1-约160mg/天，优选为约0.2-约80mg/天，每天分1次或2-3次施用。
在另一个优选的实施方案中，组合物或治疗包括与一种或多种血液调节剂和一种或多种胆固醇生物合成抑制剂组合的式(II)化合物。胆固醇生物合成抑制剂优选包括一种或多种HMG CoA还原酶抑制剂例如洛伐他汀，普伐他汀和/或辛伐他汀。
在另一个实施方案中，本发明组合物或治疗还可以包含与上述血液调节剂和固醇吸收抑制剂共同给药或联合给药的烟酸(尼克酸)和/或其衍生物。
本文所用的“烟酸衍生物”是指包含吡啶-3-甲酸结构或吡嗪-2-甲酸结构，包括酸形式、盐、酯、两性离子和互变异构体(如果能获得的话)的化合物。烟酸衍生物的实例包括烟酸戊四醇酯、烟呋糖酯和阿西莫司(5-甲基吡嗪-2-甲酸4-氧化物)。烟酸及其衍生物抑制VLDL及其代谢物LDL在肝脏中的生成，并提高HDL和apo A-1水平。合适的烟酸产品的一个实例是得自Kos的NIASPAN(烟酸缓释片剂)。
烟酸或其衍生物的总日剂量一般可以为约500-约10,000mg/天，优选为约1000-约8000mg/天，更优选为约3000-约6000mg/天，每天分1次或多次施用。
在另一个实施方案中，本发明组合物或治疗还可以包含与上述血液调节剂和固醇吸收抑制剂共同给药或联合给药的可降低LDL和HDL水平的一种或多种酰基CoA胆固醇O-酰基转移酶(“ACAT”)抑制剂。ACAT是酯化过量细胞内胆固醇的酶，并且降低VLDL—固醇酯化产物—的合成以及含有apo B-100的脂蛋白的过度生成。
有用的ACAT抑制剂的非限制性实例包括avasimibe([[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]氨基磺酸，2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，以前称为CI-1011)、HL-004、来西贝特(DuP-128)和CI-277082(N-(2，4-二氟苯基)-N-[[4-(2，2-二甲基丙基)苯基]甲基]-N-庚基脲)。参见P.Chang等人，“异常脂血症和动脉粥样硬化的目前、新的和将来的治疗”，Drugs 2000Ju1；60(1)；55-93，将其引入本发明以作参考。
在另一个实施方案中，本发明组合物或治疗还可以包含与上述血液调节剂和固醇吸收抑制剂共同给药或联合给药的可降低LDL和HDL水平的普罗布考或其衍生物(例如AGI-1067以及在U.S.专利6,121,319和6,147,250中公开的其它衍生物)。
普罗布考或其衍生物的总日剂量一般可以为约10-约2000mg/天，优选为约500-约1500mg/天，每天分一次或2-4次施用。
在另一个实施方案中，本发明组合物或治疗还可以包含与上述血液调节剂和固醇吸收抑制剂共同给药或联合给药的低密度脂蛋白(LDL)受体激活剂。合适的LDL-受体激活剂的非限制性实例包括HOE-402，这是一种直接刺激LDL受体活性的咪唑烷基嘧啶衍生物。参见M.Huettinger等人，“HOE-402的降血脂活性是通过刺激LDL受体途径来介导的”，Arterioscler.Thromb.1993；131005-12。
LDL受体激活剂的总日剂量一般可以为约1-约1000mg/天，每天分一次或2-4次施用。
在另一个实施方案中，本发明组合物或治疗还可以包含与上述血液调节剂和固醇吸收抑制剂共同给药或联合给药的鱼油，其含有ω3脂肪酸(3-PUFA)，可降低VLDL和甘油三酯水平。鱼油或ω3脂肪酸的总日剂量一般可以为约1-约30克/天，每天分一次或2-4次施用。
在另一个实施方案中，本发明组合物或治疗还可以包含与上述血液调节剂和固醇吸收抑制剂共同给药或联合给药的可降低胆固醇水平的天然水溶性纤维例如欧车前(psyllium)、瓜尔胶、燕麦和果胶。天然水溶性纤维的总日剂量一般可以为约0.1-约10克/天，每天分一次或2-4次施用。
在另一个实施方案中，本发明组合物或治疗还可以包含与上述血液调节剂和固醇吸收抑制剂共同给药或联合给药的可降低胆固醇水平的植物甾醇、植物stanols和/或植物stanols的脂肪酸酯例如在BENECOL人造奶油中使用的sitostanol酯。植物甾醇、植物stanols和/或植物stanol的脂肪酸酯的总日剂量一般可以为约0.5-约20克/天，每天分一次或2-4次施用。
在另一个实施方案中，本发明组合物或治疗还可以包含与上述血液调节剂和固醇吸收抑制剂共同给药或联合给药的抗氧化剂例如普罗布考、生育酚、抗坏血酸、β-胡萝卜素和硒，或维生素例如维生素B6或维生素B12。抗氧化剂或维生素的总日剂量一般可以为约0.05-约10克/天，每天分一次或2-4次施用。
在另一个实施方案中，本发明组合物、治疗组合或方法还可以包含与上述血液调节剂和固醇吸收抑制剂共同给药或联合给药的一种或多种胆汁酸螯合剂(不溶性阴离子交换树脂)。
胆汁酸螯合剂结合肠中的胆汁酸，中断胆汁酸的肠肝循环，并引起粪便中分泌的甾族化合物增多。由于其非全身作用方式，使用胆汁酸螯合剂是理想的。胆汁酸螯合剂可减少肝脏内胆固醇，并促进apo B/E(LDL)受体合成，而apo B/E(LDL)受体结合血浆中的LDL，从而进一步降低血液中的胆固醇水平。
合适的胆汁酸螯合剂的非限制性实例包括考来烯胺(能够结合胆汁酸的含有季铵阳离子的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，例如得自Bristol-Myers Squibb的QUESTRAN或QUESTRAN LIGHT)、考来替泊(二亚乙基三胺与1-氯-2，3-环氧丙烷的共聚物，例如得自Pharmacia的COLESTID片剂)、colesevelam盐酸盐(例如得自Sankyo的WetChol片剂(用环氧氯丙烷交联且用1-溴癸烷和(6-溴己基)三甲基溴化铵烷基化的聚(烯丙基胺盐酸盐))、水溶性衍生物例如3，3-ioene、N-(环烷基)烷基胺和聚氨葡糖、不溶性季铵化聚苯乙烯、皂甙及其混合物。其它有用的胆汁酸螯合剂公开在PCT专利申请WO 97/11345和WO98/57652以及U.S.专利3,692,895和5,703,188中，将其引入本发明以作参考。合适的无机胆固醇螯合剂包括水杨酸铋加蒙脱石粘土、氢氧化铝和碳酸钙解酸剂。
胆汁酸螯合剂的总日剂量一般可以为约1-约50克/天，优选为约2-约16克/天，每天分一次或2-4次施用。
还可包含至少一种(一种或多种)过氧物酶体增殖子激活受体(PPAR)的激活剂的组合物或治疗组合也可用于本发明。所述激活剂起过氧物酶体增殖子激活受体的激动剂作用。已经鉴定出了三种PPAR亚型，它们称为过氧物酶体增殖子激活受体α(PPARα)、过氧物酶体增殖子激活受体γ(PPARγ)和过氧物酶体增殖子激活受体δ(PPARδ)。应当注意，PPARδ在文献中还称为PPARβ和NUC1，这些名称都指相同的受体。
PPARα调控脂质的代谢。PPARα可由fibrates和多种中链和长链脂肪酸激活，并且参与刺激脂肪酸的β-氧化。PPARγ受体亚型参与激活脂肪细胞分化过程，并且不参与刺激肝脏中的过氧物酶体增殖。已经鉴定出PPARδ可用于提高人高密度脂蛋白(HDL)水平。参见例如WO97/28149。
除了别的作用以外，PPARα激活剂化合物可用于降低甘油三酯水平、中等程度地降低LDL水平和提高HDL水平。PPARα激活剂的有用实例包括fibrates。
合适的纤维酸衍生物(“fibrates”)的非限制性实例包括氯贝丁酯(例如2-(对氯苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯，例如在商业上得自Wyeth-Ayerst的ATROMID-S胶囊)；吉非贝齐(例如5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基戊酸，例如得自Parke Davis的LOPID片剂)；环丙贝特(C.A.S.登记号52214-84-3，参见U.S.专利3,948,973，将其引入本发明以作参考)；苯扎贝特(C.A.S.登记号41859-67-0，参见U.S.专利3,781,328，将其引入本发明以作参考)；克利贝特(C.A.S.登记号30299-08-2，参见U.S.专利3,716,583，将其引入本发明以作参考)；比尼贝特(C.A.S.登记号69047-39-8，参见BE 884722，将其引入本发明以作参考)；利非贝罗(C.A.S.登记号96609-16-4)；非诺贝特(例如在商业上得自AbbottLaboratories的TRICOR微粉化非诺贝特(2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸，1-甲基乙酯)或在商业上得自Labortoire Founier，France的LIPANTHYL微粉化非诺贝特)及其混合物。这些化合物可以以各种形式使用，包括但不限于酸形式、盐形式、外消旋体、对映体、两性离子和互变异构体。
可用于实施本发明的PPARα激活剂的其它实例包括如在U.S.6,028,109中公开的合适的氟苯基化合物，将其引入本发明以作参考；如在WO 00/75103中公开的一些取代的苯基丙酸化合物，将其引入本发明以作参考；和如在WO 98/43081中公开的PPARα激活剂化合物，将其引入本发明以作参考。
合适的PPARγ激活剂的非限制性实例包括glitazones或噻唑烷二酮的衍生物例如曲格列酮(例如在商业上得自Parke Davis的REZULIN；曲格列酮(-5-[[4-[3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮))；rosiglitazone(例如在商业上得自SmithKline Beecham的AVANDIArosiglitazone马来酸盐(-5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮，(Z)-2-丁烯二酸盐)(1∶1))和吡格列酮(例如在商业上得自TakedaPharmaceuticals的ACTOSTM吡格列酮盐酸盐(5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-]噻唑烷二酮一盐酸盐))。其它有用的噻唑烷二酮类药物包括环格列酮、恩格列酮、达格列酮和如在WO 98/05331中公开的BRL 49653，将其引入本发明以作参考；在WO 00/76488中公开的PPARγ激活剂化合物，将其引入本发明以作参考；和在U.S.专利5,994,554中公开的PPARγ激活剂化合物，将其引入本发明以作参考。
其它有用的PPARγ激活剂化合物包括如在U.S.专利5,859,051中公开的一些乙酰基苯酚化合物，将其引入本发明以作参考；如在WO99/20275中公开的一些喹啉苯基化合物，将其引入本发明以作参考；如在WO 99/38845中公开的芳基化合物，将其引入本发明以作参考；如在WO 00/63161中公开的一些1，4-二取代的苯基化合物；如在WO01/00579中公开的一些芳基化合物，将其引入本发明以作参考；如在WO 01/12612和WO 01/12187中公开的一些苯甲酸化合物，将其引入本发明以作参考；和如在WO 97/31907中公开的取代的4-羟基-苯基alconic acid化合物，将其引入本发明以作参考。
除了别的作用以外，PPARδ化合物可用于降低甘油三酯水平或增高HDL水平。PPARδ激活剂的非限制性实例包括合适的噻唑和噁唑衍生物例如在WO 01/00603中公开的C.A.S.登记号317318-32-4，将其引入本发明以作参考)；如在WO 97/28149中公开的一些氟、氯或硫代苯氧基苯基乙酸化合物，将其引入本发明以作参考；如在U.S.专利5,093,365中公开的合适的非-β-可氧化的脂肪酸类似物，将其引入本发明以作参考；如在WO 99/04815中公开的PPARδ化合物，将其引入本发明以作参考。
此外，具有激活PPARα、PPARγ和PPARδ的各种组合的多个功能的化合物也可用于实施本发明。非限制性实例包括如在下列专利中公开的一些取代的芳基化合物U.S.专利6,248,781；WO 00/23416；WO00/23415；WO 00/23425；WO 00/23445；WO 00/23451；和WO00/63153，所有这些专利都描述了有用的PPARα和/或PPARγ激活剂化合物，将它们引入本发明以作参考。有用的PPARα和/或PPARγ激活剂化合物的其它非限制性实例包括如在WO 97/25042中公开的激活剂化合物，将其引入本发明以作参考；如在WO 00/63190中公开的激活剂化合物，将其引入本发明以作参考；如在WO 01/21181中公开的激活剂化合物，将其引入本发明以作参考；如在WO 01/16120中公开的联芳-噁(噻)唑化合物，将其引入本发明以作参考；如在WO 00/63196和WO 00/63209中公开的化合物，将其引入本发明以作参考；如在U.S.专利6,008,237中公开的取代的5-芳基-2，4-噻唑烷二酮化合物，将其引入本发明以作参考；如在WO 00/78312和WO 00/78313G中公开的芳基噻唑烷二酮和芳基噁唑烷二酮化合物，将其引入本发明以作参考；如在WO 98/05331中公开的GW2331或(2-(4-[二氟苯基]-1-庚基脲基)乙基]苯氧基)-2-甲基丁酸化合物，将其引入本发明以作参考；如在U.S.专利6,166,049中公开的芳基化合物，将其引入本发明以作参考；如在WO01/17994中公开的噁唑化合物，将其引入本发明以作参考；和如在WO01/25225和WO 01/25226中公开的二硫杂环戊烷化合物，将其引入本发明以作参考。
其它有用的PPAR激活剂化合物包括如在WO 01/14349、WO01/14350和WO/01/04351中公开的取代的苄基噻唑烷-2，4-二酮化合物，将其引入本发明以作参考；如在WO 00/50392中公开的巯基羧酸化合物，将其引入本发明以作参考；如在WO 00/53563中公开的壳二孢呋喃酮化合物，将其引入本发明以作参考；如在WO 99/46232中公开的羧酸化合物，将其引入本发明以作参考；如在WO 99/12534中公开的化合物，将其引入本发明以作参考；如在WO 99/15520中公开的苯化合物，将其引入本发明以作参考；如在WO 01/21578中公开的邻甲氧基苯甲酰胺化合物，将其引入本发明以作参考；和如在WO01/40192中公开的PPAR激活剂化合物，将其引入本发明以作参考。
将过氧物酶体增殖子激活受体激活剂以治疗有效量给药以治疗特定病症，例如以优选为约50-约3000mg/天、更优选为约50-约2000mg/天的日剂量施用，每天分一次或2-4次施用。然而，确切剂量是由临床医师决定的，并取决于诸如施用的化合物的效力、患者年龄、体重、健康状况和反应这样的因素。
在另一个实施方案中，本发明组合物或治疗还可以包含与上述血液调节剂和固醇吸收抑制剂共同给药或联合给药的一种或多种回肠胆汁酸运输(“IBAT”)抑制剂(或顶点(apical)共同依赖于钠的胆汁酸运输(“ASBT”)抑制剂)。IBAT抑制剂可抑制胆汁酸运输，从而降低LDL胆固醇水平。合适的IBAT抑制剂的非限制性实例包括苯并硫杂环庚三烯化合物，例如在PCT专利申请WO 00/38727(将其引入本发明以作参考)中公开的包含2，3，4，5-四氢-1-苯并硫杂环庚三烯1，1-二氧化物结构的治疗化合物。
IBAT抑制剂的总日剂量一般可以为约0.01-约1000mg/天，优选为约0.1-约50mg/天，每天分一次或2-4次施用。
在另一个实施方案中，本发明组合物或治疗还可以包含与上述血液调节剂和固醇吸收抑制剂共同给药或联合给药的一种或多种胆固醇酯转移蛋白(“CETP”)抑制剂。CETP的作用是携带HDL的胆固醇酯与VLDL中的甘油三酯的胆固醇酯的交换或转移。
合适的CETP抑制剂的非限制性实例公开在PCT专利申请WO00/38721和U.S.专利6,147,090中，将其引入本发明以作参考。胰腺胆固醇酯水解酶(pCEH)抑制剂例如WAY-121898也可以与上述过氧物酶体增殖子激活受体激活剂和固醇吸收抑制剂共同给药或联合给药。
CETP抑制剂的总日剂量一般可以为约0.01-约1000mg/天，优选为约0.5-约20mg/天，每天分一次或多次施用。
还包含激素替代剂和组合物的组合物或治疗组合也可用于本发明。可用于本发明激素替代治疗的激素剂和组合物包括雄激素类、雌激素类、孕激素类、它们的可药用盐和衍生物。这些激素剂和组合物的组合也是可以使用的。
雄激素和雌激素的组合的剂量在约1mg-约4mg雄激素和约1mg-约3mg雌激素之间按照需要改变。实例包括但不限于雄激素和雌激素组合，例如以商品名Estratest得自Solvay Pharmaceuticals，Inc.，Marietta，GA的酯化雌激素(雌酮硫酸钠和马烯雌酮硫酸钠)与甲睾酮(17-羟基-17-甲基-，(17B)-雄烷-4-烯-3-酮)的组合。
雌激素和雌激素组合的剂量可以为约0.01mg至最高达8mg，理想地为约0.3mg-约3.0mg。有用的雌激素和雌激素组合的实例包括(a)九(9)种合成的雌激素物质的混合物，这9种雌激素物质包括雌酮硫酸钠、马烯雌酮硫酸钠、17α-二氢马烯雌酮硫酸钠、17α-雌二醇硫酸钠、17β-二氢马烯雌酮硫酸钠、17α-二氢马萘雌酮硫酸钠、17β-二氢马萘雌酮硫酸钠、马萘雌酮硫酸钠和17β-雌二醇硫酸钠；以商品名Cenestin得自Duramed Pharmaceuticals，Inc.，Cincinnati，OH；(b)乙炔基雌二醇(19-去甲-17α-孕烷-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3，17-二醇；以商品名Estinyl得自Schering Plough Corporation，Kenilworth，NJ；(c)酯化雌激素组合例如雌酮硫酸钠与马烯雌酮硫酸钠；以商品名Estratab得自Solvay，以及以商品名Menest得自MonarchPharmaceuticals，Bristol，TN；(d)estropipate(哌嗪雌烷-1，3，5(10)-三烯-17-酮，3-(磺基氧基)-雌酮硫酸盐)；以商品名Ogen得自Pharmacia & Upjohn，Peapack，NJ，以及以商品名Ortho-Est得自Women First Health Care，Inc.，San Diego，CA；和(e)结合型雌激素(17α-二氢马烯雌酮，17α-雌二醇，和17β-二氢马烯雌酮)；以商品名Premarin得自Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals，Philadelphia，PA。
也可以以不同剂量施用孕激素类和雌激素类，剂量一般为约0.05mg-约2.0mg孕激素与约0.001mg-约2mg雌激素，理想地为约0.1mg-约1mg孕激素和约0.01mg-约0.5mg雌激素。可在剂量和方案方面改变的孕激素与雌激素的组合的实例包括(a)雌二醇(雌烷-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇半水合物)和炔诺酮(17β-乙酰氧基-19-去甲-17α-孕烷-4-烯-20-炔-3-酮)的组合；其以商品名Activella得自Pharmacia & Upjohn，Peapack，NJ；(b)左炔诺孕酮(d(-)-13β-乙基-17α-乙炔基-17β-羟甾烷-4-烯-3-酮)和乙炔基雌二醇的组合；以商品名Alesse得自Wyeth-Ayerst，以商品名Levora和Trivora得自Watson Laboratories，Inc.，Corona，CA，以商品名Nordette得自Monarch Pharmaceuticals，和以商品名Triphasil得自Wyeth-Ayerst；(c)双醋炔诺醇(19-去甲-17α-孕烷-4-烯-20-炔-3β，17-二醇二乙酸盐)和乙炔基雌二醇的组合；以商品名Demulen得自G.D.Searle & Co.，Chicago，IL，以商品名Zovia得自Watson；(d)去氧孕烯(13-乙基-11-亚甲基-18，19-二去甲-17α-孕烷-4-烯-20-炔-17-醇)和乙炔基雌二醇的组合；以商品名Desogen和Mircette得自Organon，以商品名Ortho-Cept得自Ortho-McNeil Pharmaceutical，Raritan，NJ；(e)炔诺酮与乙炔基雌二醇的组合；以商品名Estrostep和femhrt得自Parke-Davis，Morris Plains，NJ，以商品名Microgestin、Necon和Tri-Norinyl得自Watson，以商品名Modicon和Ortho-Novum得自Ortho-McNeil，以商品名Oveon得自Warner Chilcott Laboratories，Rockaway，NJ；(f)炔诺孕酮((±)-13-乙基-17-羟基-18，19-二去甲-17α-孕烷-4-烯-20-炔-3-酮)和乙炔基雌二醇的组合；以商品名Ovral和Lo/Ovral得自Wyeth-Ayerst，和以商品名Ogestrel和Low-Ogestrel得自Watson；
(g)炔诺酮、乙炔基雌二醇和美雌醇(3-甲氧基-19-去甲-17α-孕烷-1，3，5(10)-三烯-20-炔-17-醇)的组合；以商品名Brevicon和Norinyl得自Watson；(h)17β-雌二醇(雌烷-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇)和微粉化诺孕酯(17α-17-(乙酰氧基)-13-乙基-18，19-二去甲-孕烷-4-烯-20-炔-3-酮3-肟)的组合；以商品名Ortho-Prefest得自Ortho-McNeil；(i)诺孕酯(18，19-二去甲-17-孕烷-4-烯-20-炔-3-酮，17-(乙酰氧基)-13-乙基-，肟，(17(a)-(+)-)和乙炔基雌二醇；以商品名Ortho Cyclen和OrthoTri-Cyclen得自Ortho-McNeil；和(j)结合型雌激素(雌酮硫酸钠和马烯雌酮硫酸钠)与醋酸甲羟孕酮(20-二酮，17-(乙酰氧基)-6-甲基-，(6(a))-孕烷-4-烯-3)的组合；以商品名Premphase和Prempro得自Wyeth-Ayerst。
一般情况下，如果施用微粉化的孕酮，孕激素的剂量可以为约0.05mg-约10mg或最高达约200mg。孕激素的实例包括炔诺酮；以商品名Aygestin得自ESI Lederle，Inc.，Philadelphia，PA，以商品名Micronor得自Ortho-McNeil，和以商品名Nor-QD得自Watson；炔诺孕酮；以商品名Ovrette得自Wyeth-Ayerst；微粉化的孕酮(孕烷-4-烯-3，20-二酮)；以商品名Prometrium得自Solvay；和醋酸甲羟孕酮；以商品名Provera得自Pharmacia & Upjohn。
本发明的组合物、治疗组合或方法还可以包含一种或多种肥胖控制药物。有用的肥胖控制药物包括但不限于降低能量摄取或抑制食欲的药物，增加能量消耗的药物和营养分配剂。合适的肥胖控制药物包括但不限于去甲肾上腺素能剂(例如安非拉酮、马吲哚、苯丙醇胺、芬特明、苯甲曲秦、phendamine tartrate、脱氧麻黄碱、苯甲曲秦和酒石酸盐)；血清素能剂(例如西布曲明、芬氟拉明、右芬氟拉明、氟西汀、氟伏沙明和帕罗西汀)；生热剂(例如麻黄碱、咖啡因、茶碱和选择性β3-肾上腺素能激动剂)；α-阻断剂；钾盐镁矾或AMPA受体拮抗剂；leptin-脂解刺激的受体；磷酸二酯酶抑制剂；具有桃花心木基因的核苷酸序列的化合物；成纤维细胞生长因子-10多肽；单胺氧化酶抑制剂(例如贝氟沙通、吗氯贝胺、溴法罗明、酚黄素、乙磺普隆、befol、托洛沙酮、吡吲哚、阿米夫胺、sercloremine、巴嗪普令、拉扎贝胺、米拉醋胺和卡罗沙酮)；增加脂质代谢的化合物(例如吴茱萸碱化合物)；和脂肪酶抑制剂(例如奥利司他)。上述肥胖控制药物的总剂量一般可以为1-3,000mg/天，理想地为约1-1,000mg/天，更优选为约1-200mg/天，每天分一次或2-4次施用。
本发明的组合物、治疗组合或方法还可以包含一种或多种心血管治疗剂，所述心血管治疗剂在化学或结构上不同于上述的取代的氮杂环丁烷酮或取代的β-内酰胺化合物(例如上述化合物(I-XI))和血液调节剂，例如，与下述固醇吸收抑制剂相比，它们含有一个或多个不同的原子、具有不同的原子排列或者具有不同数目的一个或多个原子。有用的心血管治疗剂包括但不限于钙通道阻断剂(马来酸克仑硫、氨氯地平磺酸盐、伊拉地平、尼莫地平、非洛地平、尼伐地平、硝苯地平、盐酸替鲁地平、盐酸地尔硫、贝磷地尔、盐酸维拉帕米、福司地尔)；肾上腺素能阻断剂(克喘螺癸酮、盐酸柳胺苄心定、普罗克生、盐酸阿夫唑嗪、醋丁洛尔、盐酸醋丁洛尔、盐酸阿普洛尔、阿替洛尔、盐酸布诺洛尔、盐酸卡替洛尔、盐酸塞利洛尔、盐酸塞他洛尔、盐酸环丙洛尔、盐酸右普萘洛尔、盐酸二醋洛尔、盐酸地来洛尔、盐酸艾司洛尔、盐酸己丙洛尔、硫酸氟司洛尔、盐酸拉贝洛尔、盐酸左倍他洛尔、盐酸左布诺洛尔、盐酸美他洛尔、美托洛尔、酒石酸美托洛尔、纳多洛尔、硫酸帕马洛尔、硫酸喷布洛尔、普拉洛尔、盐酸普萘洛尔、盐酸索他洛尔、噻吗洛尔、马来酸噻吗洛尔、盐酸替普洛尔、妥拉洛尔、比索洛尔、富马酸比索洛尔、萘必洛尔)；肾上腺素能刺激剂；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(盐酸贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、盐酸地拉普利、福辛普利钠、赖苯普利、盐酸莫昔普利、喷托普利、培哚普利、盐酸喹那普利、喹普利拉、雷米普利、盐酸螺普利、螺普利拉、替普罗肽、马来酸依那普利、赖诺普利、佐芬普利钙、培哚普利erbumine)；抗高血压剂(阿尔噻嗪、苄噻嗪、卡托普利、卡维地洛、氯噻嗪钠、盐酸可乐定、环噻嗪、盐酸地拉普利、盐酸地来洛尔、甲磺酸多沙唑嗪、福辛普利钠、盐酸胍法辛、甲基多巴、琥珀酸美托洛尔、盐酸莫昔普利、马来酸莫那匹尔、盐酸培兰色林、盐酸苯氧苄胺、盐酸哌唑嗪、普米洛尔、盐酸喹那普利、喹普利拉、雷米普利、盐酸特拉唑嗪、坎地沙坦、坎地沙坦cilexetil、替米沙坦、苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、盐酸贝凡洛尔)；血管紧张素II受体拮抗剂(坎地沙坦、依贝沙坦、洛沙坦钾、坎地沙坦cilexetil、替米沙坦)；抗心绞痛剂(苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、盐酸倍他洛尔、盐酸贝凡洛尔、盐酸布托丙茚、卡维地洛、马来酸桂哌酯、琥珀酸美托洛尔、吗多明、马来酸莫那匹尔、普米洛尔、盐酸雷诺嗪、托西芬、盐酸维拉帕米)；冠状血管舒张剂(福司地尔、盐酸氮氯嗪、盐酸卡波罗孟、氯硝甘油、盐酸地尔硫、双嘧达莫、盐氢普拉明、丁四硝酯、二硝酸异山梨醇酯、单硝酸异山梨醇酯、利多氟嗪、盐酸米氟嗪、米克昔定、吗多明、尼可地尔、硝苯地平、尼索地平、硝化甘油、盐酸氧烯洛尔、戊硝醇、马来酸环己哌啶、普尼拉明、丙帕硝酯、盐酸特罗地林、妥拉洛尔、维拉帕米)；利尿剂(氢氯噻嗪与安体舒通的组合产品以及氢氯噻嗪与氨苯蝶啶的组合产品)。
本发明的组合物、治疗组合或方法还可以包含一种或多种用于降低人中血糖水平的抗糖尿病剂。有用的抗糖尿病药物包括但不限于降低能量摄取或抑制食欲的药物，增加能量消耗的药物和营养分配剂。合适的抗糖尿病药物包括但不限于磺酰脲类(例如醋磺己脲、氯磺丙脲、格列胺脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列苯脲、优降糖、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲)、meglitinide(例如瑞格列奈和nateglinide)、双胍类(例如甲福明和丁福明)、噻唑烷二酮类(例如曲格列酮、rosiglitazone、吡格列酮、环格列酮、恩格列酮和达格列酮)、α-糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、米格列醇、卡格列波糖和伏格列波糖)、一些肽(例如amlintide、pramlintide、exendin和GLP-1激动性肽)和用于经肠递送的口服胰岛素或胰岛素组合物。上述抗糖尿病药物的总剂量可以为0.1-1,000mg/天，每天分一次或2-4次施用。
具有上述固醇吸收抑制剂的本发明组合物和治疗组合还可用于在需要这样的治疗的哺乳动物中治疗或预防血管炎症或降低c-反应性蛋白水平。血管炎症是指动脉损害及其身体反应。例如，胆固醇酯是动脉粥样硬化损害的主要成分，其导致血管炎症和增加血浆c-反应性蛋白水平。抑制胆固醇酯形成和降低血清胆固醇可抑制动脉粥样硬化损害形成的进程，由此治疗或预防血管炎症。此外，这些固醇吸收抑制剂可用于将哺乳动物中的c-反应性蛋白血液水平降低或控制至低于约3.4mg/dL，理想地低于1.0mg/dL，更理想地低于0.4mg/dL。
上述任何药理或治疗剂的混合物可用于本发明这些其它实施方案的组合物和治疗组合中。
本发明组合物和治疗组合可以以治疗有效量施用给需要这样的治疗的哺乳动物，以治疗血管性疾病例如血管病。本发明组合物和治疗可通过使得这些化合物与体内作用位点例如哺乳动物或人血浆、肝脏或小肠内作用位点接触的任何适当手段来施用。
上述各种组合物和治疗组合的日剂量可按照需要作为一次剂量或分为多个亚剂量施用给患者。亚剂量每天可施用例如2-6次。可施用缓释剂型。当血液调节剂和固醇吸收抑制剂是在单独的剂型中施用时，每一组分在每天的给药次数可能无需相同，例如，一个组分可具有更长的活性持续时间，因此不需要太频繁地给药。
本发明治疗组合物和治疗组合还可以包含一种或多种可药用载体、一种或多种赋形剂和/或一种或多种添加剂。可药用载体的非限制性实例包括固体和/或液体例如乙醇、甘油、水等。载体在治疗组合物中的量可以为占治疗组合物或治疗组合总重量的约5％-约99％重量。合适的可药用赋形剂和添加剂的非限制性实例包括无毒相容的填充剂、粘合剂例如淀粉、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、矫味剂、增稠剂、着色剂、乳化剂等。赋形剂或添加剂的量可以为占治疗组合物或治疗组合总重量的约0.1-约90％重量。本领域技术人员应当理解，载体、赋形剂和添加剂(如果存在的话)的量可以改变。
本发明治疗组合物可以以任何常规剂型，优选口服剂型例如胶囊、片剂、粉剂、扁囊剂、悬浮液或溶液的形式施用。制剂和药物组合物可用常规可药用技术制得。下面提供制备制剂的几个实例。
下列制剂举例说明了本发明的一些剂型。在每个制剂中，术语“活性化合物I”是指上述固醇吸收抑制剂，术语“活性化合物II”是指上述血液调节剂。
实施例片剂序号 组分 mg/片1 活性化合物I 102 乳糖一水合物NF 553 微晶纤维素NF 204 聚维酮(K29-32)USP45 交联羧甲基纤维素钠NF 8
6 十二烷基硫酸钠 27 硬脂酸镁NF 1总共 100在本发明中，可将上述片剂与含有一定剂量活性化合物II例如上述血液调节剂的片剂、胶囊等共同给药。
制备方法将序号4组分在合适的混合器中与纯水混合以形成粘合剂溶液。在流化床加工器中将该粘合剂溶液和水依次喷雾到序号1、2、6组分和一部分序号5组分上以将各组分制粒。连续进行流化以将湿的颗粒干燥。将干燥后的颗粒过筛并与序号3组分和剩余的序号5组分混合。加入序号7组分并混合。在合适的压片机上将混合物压缩至合适的尺寸和重量。
对于在分开的片剂或胶囊中共同给药，包含固醇吸收抑制剂例如上述固醇吸收抑制剂的代表性制剂是本领域众所周知的，包含血液调节剂例如上述血液调节剂的代表性制剂是本领域众所周知的。可以理解，当两种活性组分是作为单一组合物给药时，可容易地使用本领域技术人员的知识对上面公开的关于固醇吸收抑制剂的剂型作改动。
因为本发明涉及通过用活性组分的组合治疗来治疗血管性疾病或降低血浆固醇(尤其是胆固醇)浓度或水平或控制血液性质例如粘度，其中活性组分可分别给药，所以本发明还涉及将分别的药物组合物以药盒的形式组合起来。也就是说，本发明涉及药盒，其中组合了两个单独的单位包含至少一种血液调节剂的药物组合物与包含至少一种如上所述的固醇吸收抑制剂的另一单独的药物组合物。药盒优选包括施用单独组分的说明书。当单独的组分必须以不同剂型(例如口服和非胃肠道给药剂型)给药或者以不同给药间隔施用时，药盒形式是特别有利的。
本发明治疗组合物和治疗组合可抑制哺乳动物中胆固醇的肠吸收，并且可用于在哺乳动物、特别是人中治疗和/或预防血管性疾病例如血管炎症、动脉粥样硬化、高胆固醇血症和谷固醇血症、中风、血管疾病和降低血浆胆固醇水平。
在另一个本发明实施方案中，本发明组合物和治疗组合可抑制固醇吸收或降低至少一种选自下列的固醇的血浆浓度植物甾醇(例如谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇和avenosterol)、5α-stanols(例如胆甾烷醇、5α-campestanol、5α-sitostanol)、胆固醇及其混合物。可通过给需要这样的治疗的哺乳动物施用有效量的包含至少一种上述血液调节剂和至少一种固醇吸收抑制剂的至少一种治疗组合物或治疗组合来降低血浆浓度。固醇血浆浓度的降低可以为约1-约70％、优选约10-约50％。测定血清总血液胆固醇和总LDL胆固醇的方法是本领域技术人员众所周知的，并且包括例如在PCT WO 99/38498第11页中描述的那些，将其引入本发明以作参考。测定血清中其它固醇的水平的方法公开在H.Gylling等人，“在轻度高胆固醇血症人群中在食用Stanol酯期间的血清固醇”，J.Lipid Res.40593-600(1999)，将其引入本发明以作参考。
下述实施例举例说明了本发明，然而，不应当认为其将本发明限制为它们的详细内容。除非另有说明，否则在下述实施例以及整个说明书中所有份数和百分比都是按重量计的。
实施例制备式(II)化合物步骤1)向(S)-4-苯基-2-噁唑烷二酮(41g，0.25mol)在CH2Cl2(200ml)内的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(2.5g，0.02mol)和三乙胺(84.7ml，0.61mol)，并将该反应混合物冷却至0℃。用1小时滴加4-(氯甲酰基)丁酸甲酯(50g，0.3mol)在CH2Cl2(375ml)中的溶液，并将该反应温热至22℃。17小时后，加入水和H2SO4(2N，100ml)，并分离各层，依次用NaOH(10％)、NaCl(饱和)和水洗涤有机层。用硫酸镁将有机层干燥，并浓缩，获得了半结晶产品。
步骤2)在0℃向TiCl4(18.2ml，0.165mol)在CH2Cl2(600ml)内的溶液中加入异丙醇钛(16.5ml，0.055mol)。15分钟后，加入步骤1产物(49.0g，0.17mol)在CH2Cl2(100ml)中的溶液。5分钟后，加入二异丙基乙胺(DIPEA)(65.2ml，0.37mol)，将该反应混合物在0℃搅拌1小时，将该反应混合物冷却至-20℃，加入固体形式的4-苄氧基亚苄基(4-氟)苯胺(114.3g，0.37mol)。将该反应混合物在-20℃剧烈搅拌4小时，然后用15分钟滴加乙酸在CH2Cl2中的溶液，将该反应混合物温热至0℃，加入H2SO4(2N)。将该反应混合物再搅拌1小时，分离各层，用水洗涤，分离，将有机层干燥。将粗产物从乙醇/水中结晶，以获得纯的中间体。
步骤3)在50℃向步骤2产物(8.9g，14.9mmol)在甲苯(100ml)内的溶液中加入N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)(7.50ml，30.3mmol)。0.5小时后，加入固体TBAF(0.39g，1.5mmol)，将该反应混合物在50℃再搅拌3小时。将该反应混合物冷却至22℃，加入CH3OH(10ml)。将该反应混合物用HCl(1N)、NaHCO3(1N)和NaCl(饱和)洗涤，用MgSO4干燥有机层。
步骤4)向步骤3产物(0.94g，2.2mmol)在CH3OH(3ml)内的溶液中加入水(1ml)和LiOH·H2O(102mg，2.4mmol)。将该反应混合物在22℃搅拌1小时，然后再加入LiOH·H2O(54mg，1.3mmol)。总共2小时后，加入HCl(1N)和EtOAc，分离各层，将有机层干燥，并真空浓缩。在22℃向所得产物(0.91g，2.2mmol)在CH2Cl2内的溶液中加入ClCOCOCl(0.29ml，3.3mmol)，将该混合物搅拌16小时。将溶剂真空蒸发。
步骤5)在4℃向由4-氟苯基溴化镁(1M的THF溶液，4.4ml，4.4mmol)和ZnCl2(0.6g，4.4mmol)制得的4-氟苯基氯化锌(4.4mmol)的充分搅拌的悬浮液中加入四(三苯基膦)钯(0.25g，0.21mmol)，然后加入步骤4产物(0.94g，2.2mmol)在THF(2ml)中的溶液。将该反应在0℃搅拌1小时，然后在22℃搅拌0.5小时。加入HCl(1N，5ml)，用EtOAc萃取该混合物。将有机层浓缩至油状物，通过硅胶色谱纯化，获得了1-(4-氟苯基)-4(S)-(4-羟基苯基)-3(R)-(3-氧代-3-苯基丙基)-2-氮杂环丁烷酮HRMSC24H19F2NO3的计算值＝408.1429，实测值为408.1411。
步骤6)向在THF(3ml)内的步骤5产物(0.95g，1.91mmol)中加入(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并-[1，2-c][1，3，2]氧杂氮杂硼杂环戊二烯(oxazaborole)(120mg，0.43mmol)，将该混合物冷却至-20℃。5分钟后，用0.5小时滴加氢硼化物-二甲基硫醚配合物(2M的THF溶液，0.85ml，1.7mmol)。总共1.5小时后，加入CH3OH，然后加入HCl(1N)，用EtOAc萃取该混合物，获得了1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羟基丙基)]-4(S)-[4-(苯基甲氧基)苯基]-2-氮杂环丁烷酮(化合物6A-1)，为油状物。1H(CDCl3)dH3＝4.68。J＝2.3Hz。Cl(M+H)500。
使用(S)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并-[1，2-c][1，3，2]氧杂氮杂硼杂环戊二烯，获得了相应的3(R)-羟基丙基氮杂环丁烷酮(化合物6B-1)。1H(CDCl3)dH3＝4.69。J＝2.3Hz。Cl(M+H)500。
向化合物6A-1(0.4g，0.8mmol)在乙醇(2ml)内的溶液中加入10％Pd/C(0.03g)，将该反应混合物在一定压力(60psi)的氢气氛下搅拌16小时。将该反应混合物过滤，将溶剂浓缩，获得了化合物6A。Mp 164-166℃；Cl(M+H)410。[a]25D＝-28.1°(c3，CH3OH)。元素分析C24H22F2NO3的计算值C 70.41；H 5.17；N 3.42；实测值C 70.25；H 5.19；N 3.54。
按照类似方法处理6B-1，获得了化合物6B。Mp 129.5-132.5℃；Cl(M+H)410。元素分析C24H21F2NO3的计算值C 70.41；H 5.17；N3.42；实测值C 70.30；H5.14；N 3.52。
步骤6′(供选择的)向步骤5产物(0.14g，0.3mmol)在乙醇(2ml)内的溶液中加入10％Pd/C(0.03g)，将该反应混合物在一定压力(60psi)的氢气氛下搅拌16小时。将该反应混合物过滤，将溶剂浓缩，获得了化合物6A与6B的1∶1混合物。
本领域技术人员应当理解，在不背离本发明实质的情况下，可对上述实施方案作各种改变。因此应当理解，本发明不限于所公开的特定实施方案，而是包括在如通过权利要求书所限定的本发明实质和范围内的改变。
权利要求
1.组合物，其中包含(a)至少一种固醇吸收抑制剂或其可药用盐或溶剂化物，或者该至少一种固醇吸收抑制剂或其盐或溶剂化物的前药；和(b)至少一种不同于上述组分(a)的用于血管性疾病的血液调节剂。
2.权利要求1的组合物，其中至少一种固醇吸收抑制剂由式(I)代表 或其异构体，或式(I)化合物或其异构体的可药用盐或溶剂化物，或式(I)化合物或其异构体、盐或溶剂化物的前药，其中Ar1和Ar2独立地选自芳基和R4-取代的芳基；Ar3是芳基或R5-取代的芳基；X、Y和Z独立地选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(二低级烷基)-；R和R2独立地选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R1和R3独立地选自氢、低级烷基和芳基；q是0或1；r是0或1；m、n和p独立地选自0、1、2、3或4；条件是q和r当中至少有一个是1，且m、n、p、q和r的总和为1、2、3、4、5或6；以及条件是当p是0，且r是1时，m、q和n的总和为1、2、3、4或5；R4是1-5个独立地选自下列的取代基低级烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低级亚烷基)COOR6、-CH＝CH-COOR6、-CF3、-CN、-NO2和卤素；R5是1-5个独立地选自下列的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低级亚烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R6、R7和R8独立地选自氢、低级烷基、芳基和芳基-取代的低级烷基；且R9是低级烷基、芳基或芳基-取代的低级烷基。
3.权利要求2的组合物，其中所述固醇吸收抑制剂由下(II)代表 或其可药用盐或溶剂化物，或者式(II)化合物或其盐或溶剂化物的前药。
4.权利要求1的组合物，其中所述的至少一种固醇吸收抑制剂由式(III)代表 或其异构体，或式(III)化合物或其异构体的可药用盐或溶剂化物，或式(III)化合物或其异构体、盐或溶剂化物的前药，其中在上式(III)中Ar1是R3-取代的芳基；Ar2是R4-取代的芳基；Ar3是R5-取代的芳基；Y和Z独立地选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(二低级烷基)-；A选自-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；R1选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R2选自氢、低级烷基和芳基；R1与R2一起是＝O；q是1、2或3；p是0、1、2、3或4；R5是1-3个独立地选自下列的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR9、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2-低级烷基、-NR6SO2-芳基、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2-烷基、S(O)0-2-芳基、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、邻位卤素、间位卤素、邻位低级烷基、间位低级烷基、-(低级亚烷基)-COOR6和-CH＝CH-COOR6；R3和R4独立地为1-3个独立地选自下列的取代基R5、氢、对位低级烷基、芳基、-NO2、-CF3和对位卤素；R6、R7和R8独立地选自氢、低级烷基、芳基和芳基-取代的低级烷基；且R9是低级烷基、芳基或芳基-取代的低级烷基。
5.权利要求1的组合物，其中所述的至少一种固醇吸收抑制剂由式(IV)代表 或其异构体，或式(IV)化合物或其异构体的可药用盐或溶剂化物，或式(IV)化合物或其异构体、盐或溶剂化物的前药，其中在上式(IV)中A选自R2-取代的杂环烷基、R2-取代的杂芳基、R2-取代的苯并稠合的杂环烷基和R2-取代的苯并稠合的杂芳基；Ar1是芳基或R3-取代的芳基；Ar2是芳基或R4-取代的芳基；Q是一个键，或者与氮杂环丁烷酮的3-位环碳原子一起形成螺合基团 ；且R1选自-(CH2)q-，其中q是2-6，条件是当Q形成螺合环时，q还可以是0或1；-(CH2)e-G-(CH2)r-，其中G是-O-、-C(O)-、亚苯基、-NR8-或-S(O)0-2-，e是0-5，且r是0-5，条件是e和r的总和是1-6；-(C2-C6亚链烯基)-；和-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亚环烷基，f是1-5，且g是0-5，条件是f和g的总和是1-6；R5选自 或 R6和R7独立地选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH＝CH-和-C(C1-C6烷基)＝CH-；或者R5与相邻的R6一起，或者R5与相邻的R7一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-；a和b独立地为0、1、2或3，条件是二者不能同时为0；条件是当R6是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，a是1；条件是当R7是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，b是1；条件是当a是2或3时，R6可相同或不同；以及条件是当b是2或3时，R7可相同或不同；并且当Q是一个键时，R1还可以选自 或 其中M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；X、Y和Z独立地选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-和-C(二-(C1-C6)烷基)；R10和R12独立地选自-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)OR16和-O(CO)NR14R15；R11和R13独立地选自氢、(C1-C6)烷基和芳基；或者R10与R11一起是＝O，或者R12与R13一起是＝O；d是1、2或3；h是0、1、2、3或4；s是0或1；t是0或1；m、n和p独立地为0-4；条件是s和t当中至少有一个是1，并且m、n、p、s和t的总和是1-6；条件是当p是0，且t是1时，则m、s和n的总和为1-5；以及条件是，当p是0，且s是1时，m、t和n的总和为1-5；v是0或1；j和k独立地为1-5，条件是j、k和v的总和为1-5；R2是1-3个选自下列的在环碳原子上的取代基氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烯基、R17-取代的芳基、R17-取代的苄基、R17-取代的苄氧基、R17-取代的芳氧基、卤素、-NR14R15、NR14R15(C1-C6亚烷基)-、NR14R15C(O)(C1-C6亚烷基)-、-NHC(O)R16、OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)R16、-COR14、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、NO2、-S(O)0-2R16、-SO2NR14R15和-(C1-C6亚烷基)COOR14；当R2是在杂环烷基环上的取代基时，R2如上所定义，或者是＝O或 并且，当R2是在可取代的环氮原子上的取代基时，其是氢、(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、羟基、-(CH2)1-6CONR18R18， 或 其中J是-O-、-NH-、-NR18-或-CH2-；R3和R4独立地选自1-3个独立地选自下列的取代基(C1-C6)烷基、-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)OR16、-O(CH2)1-5OR14、-O(CO)NR14R15、-NR14R15、-NR14(CO)R15、-NR14(CO)OR16、-NR14(CO)NR15R19、-NR14SO2R16、-COOR14、-CONR14R15、-COR14、-SO2NR14R15、S(O)0-2R16、-O(CH2)1-10-COOR14、-O(CH2)1-10-CONR14R15、-(C1-C6亚烷基)-COOR14、-CH＝CH-COOR14、-CF3、-CN、-NO2和卤素；R8是氢、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R14或-COOR14；R9和R17独立地为1-3个独立地选自下列的基团氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR14R15、OH和卤素；R14和R15独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基和芳基-取代的(C1-C6)烷基；R16是(C1-C6)烷基、芳基或R17-取代的芳基；R18是氢或(C1-C6)烷基；且R19是氢、羟基或(C1-C6)烷氧基。
6.权利要求1的组合物，其中所述的至少一种固醇吸收抑制剂由式(V)代表 或其异构体，或式(V)化合物或其异构体的可药用盐或溶剂化物，或式(V)化合物或其异构体、盐或溶剂化物的前药，其中在上式(V)中Ar1是芳基、R10-取代的芳基或杂芳基；Ar2是芳基或R4-取代的芳基；Ar3是芳基或R5-取代的芳基；X和Y独立地选自-CH2-、-CH(低级烷基)-和-C(二低级烷基)-；R是-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9或-O(CO)NR6R7；R1是氢、低级烷基或芳基；或者R和R1一起是＝O；q是0或1；r是0、1或2；m和n独立地为0、1、2、3、4或5；条件是m、n和q的总和为1、2、3、4或5；R4是1-5个独立地选自下列的取代基低级烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低级亚烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R5是1-5个独立地选自下列的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-CF3、-CN、-NO2、卤素、-(低级亚烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；R6、R7和R8独立地选自氢、低级烷基、芳基和芳基-取代的低级烷基；R9是低级烷基、芳基或芳基-取代的低级烷基；且R10是1-5个独立地选自下列的取代基低级烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、-S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-CF3、-CN、-NO2和卤素。
7.权利要求1的组合物，其中所述的至少一种固醇吸收抑制剂由下式(VI)代表 或其异构体，或式(VI)化合物或其异构体的可药用盐或溶剂化物，或式(VI)化合物或其异构体、盐或溶剂化物的前药，其中R1是 或 R2和R3独立地选自-CH2-、-CH(低级烷基)-、-C(二低级烷基)-、-CH＝CH-和-C(低级烷基)＝CH-；或者R1与相邻的R2一起，或者R1与相邻的R3一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(低级烷基)-；u和v独立地为0、1、2或3，条件是二者不能同时为0；条件是当R2是-CH＝CH-或-C(低级烷基)＝CH-时，v是1；条件是当R3是CH＝CH-或-C(低级烷基)＝CH-时，u是1；条件是当v是2或3时，R2可相同或不同；以及条件是当u是2或3时，R3可相同或不同；R4选自B-(CH2)mC(O)-，其中m是0、1、2、3、4或5；B-(CH2)q-，其中q是0、1、2、3、4、5或6；B-(CH2)e-Z-(CH2)r-，其中Z是-O-、-C(O)-、亚苯基、-N(R8)-或-S(O)0-2-，e是0、1、2、3、4或5，且r是0、1、2、3、4或5，条件是e和r的总和为0、1、2、3、4、5或6；B-(C2-C6亚链烯基)-；B-(C4-C6亚链二烯基)-；B-(CH2)t-Z-(C2-C6亚链烯基)-，其中Z如上所定义，并且其中t是0、1、2或3，条件是t与亚链烯基链中的碳原子数目的总和为2、3、4、5或6；B-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亚环烷基，f是1、2、3、4或5，且g是0、1、2、3、4或5，条件是f与g的总和是1、2、3、4、5或6；B-(CH2)t-V-(C2-C6亚链烯基)-或B-(C2-C6亚链烯基)-V-(CH2)t-，其中V和t如上所定义，条件是t与亚链烯基链中的碳原子数目的总和为2、3、4、5或6；B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-，其中Z和V如上所定义，且a、b和d独立地为0、1、2、3、4、5或6，条件是a、b和d的总和为0、1、2、3、4、5或6；或T-(CH2)s-，其中T是具有3-6个碳原子的环烷基，且s是0、1、2、3、4、5或6；或者R1和R4一起形成 B选自二氢茚基、茚基、萘基、四氢萘基、杂芳基或W-取代的杂芳基，其中杂芳基选自吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、噁唑基和呋喃基，以及对于含氮杂芳基，其N-氧化物，或 对于在环碳原子上的取代，W是1-3个独立地选自下列的基团低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、(低级烷氧基亚氨基)-低级烷基、低级烷二酰基、低级烷基低级烷二酰基、烯丙氧基、-CF3、-OCF3、苄基、R7-苄基、苄氧基、R7-苄氧基、苯氧基、R7-苯氧基、二氧杂环戊烷基、NO2、-N(R8)(R9)、N(R8)(R9)-低级亚烷基-、N(R8)(R9)-低级链烯氧基-、OH、卤素、-CN、-N3、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、R11O2SNH-、(R11O2S)2N-、-S(O)2NH2、-S(O)0-2R8、叔丁基二甲基-甲硅烷氧基甲基、-C(O)R12、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-CH＝CHC(O)R12、-低级亚烷基-C(O)R12、R10C(O)(低级链烯氧基)-、N(R8)(R9)C(O)(低级链烯氧基)-和 以及当存在时，在取代的杂芳基环氮原子上的取代基选自低级烷基、低级烷氧基、-C(O)OR10、-C(O)R10、OH、N(R8)(R9)-低级亚烷基-、N(R8)(R9)-低级链烯氧基-、-S(O)2NH2和2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基；R7是1-3个独立地选自下列的基团低级烷基、低级烷氧基、-COOH、NO2、-N(R8)(R9)、OH和卤素；R8和R9独立地选自H或低级烷基；R10选自低级烷基、苯基、R7-苯基、苄基或R7-苄基；R11选自OH、低级烷基、苯基、苄基、R7-苯基或R7-苄基；R12选自H、OH、烷氧基、苯氧基、苄氧基、 -N(R8)(R9)、低级烷基、苯基或R7-苯基；R13选自-O-、-CH2-、-NH-、-N(低级烷基)-或-NC(O)R19；R15、R16和R17独立地选自H和对W定义的基团；或者R15是氢，且R16和R17与它们所连接的相邻碳原子一起形成二氧杂环戊烷基环；R19是H、低级烷基、苯基或苯基低级烷基；且R20和R21独立地选自苯基、W-取代的苯基、萘基、W-取代的萘基、二氢茚基、茚基、四氢萘基、苯并二氧杂环戊烯基、杂芳基、W-取代的杂芳基、苯并稠合的杂芳基、W-取代的苯并稠合的杂芳基和环丙基，其中杂芳基如上所定义。
8.权利要求1的组合物，其中所述的至少一种固醇吸收抑制剂由式(VIIA)式(VIIB)代表 或 或其异构体，或式(VIIA)或(VIIB)化合物或其异构体的可药用盐或溶剂化物，或式(VIIA)或(VIIB)化合物或其异构体、盐或溶剂化物的前药，其中在上式(VIIA)或(VIIB)中A是-CH＝CH-、-C≡C-或-(CH2)p-，其中p是0、1或2；B是 B’是 D是-(CH2)mC(O)-或-(CH2)q-，其中m是1、2、3或4，且q是2、3或4；E是C10-C20烷基或-C(O)-(C9-C19)-烷基，其中烷基是直链或支链的，是饱和的或者含有一个或多个双键；R是氢、饱和或含有一个或多个双键的直链或支链C1-C15烷基或B-(CH2)r-，其中r是0、1、2或3；R1、R2、R3、R1，、R2，和R3，独立地选自氢、低级烷基、低级烷氧基、羧基、NO2、NH2、OH、卤素、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、-NHC(O)OR5、R6O2SNH-和-S(O)2NH2；R4是 其中n是0、1、2或3；R5是低级烷基；且R6是OH、低级烷基、苯基、苄基或取代的苯基，其中取代基是1-3个独立地选自下列的基团低级烷基、低级烷氧基、羧基、NO2、NH2、OH、卤素、低级烷基氨基和二低级烷基氨基。
9.权利要求1的组合物，其中所述的至少一种固醇吸收抑制剂由式(VIII)代表 或其异构体，或式(VIII)化合物或其异构体的可药用盐或溶剂化物，或式(VIII)化合物或其异构体、盐或溶剂化物的前药，其中在上式(VIII)中R26是H或OG1；G和G1独立地选自 和 条件是当R26是H或OH时，G不是H；R、Ra和Rb独立地选自H、-OH、卤素、-NH2、叠氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)-烷氧基或-W-R30；W独立地选自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-；R2和R6独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基；R3、R4、R5、R7、R3a和R4a独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基和-C(O)芳基；R30选自R32-取代的T、R32-取代的-T-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C2-C4)链烯基、R32-取代的-(C1-C6)烷基、R32-取代的-(C3-C7)环烷基和R32-取代的-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基；R31选自H和(C1-C4)烷基；T选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基；R32独立地选自1-3个独立地选自下列的取代基卤素、(C1-C4)烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1-C4)烷氧基、亚甲二氧基、氧代基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、-N(CH3)2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基和吡咯烷基羰基；或者R32是共价键，并且R31、其所连接的氮与R32一起形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氢吲哚基或吗啉基，或者(C1-C4)烷氧基羰基-取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、二氢吲哚基或吗啉基；Ar1是芳基或R10-取代的芳基；Ar2是芳基或R11-取代的芳基；Q是一个键，或者与氮杂环丁烷酮的3-位环碳原子一起形成螺合基团 且R1选自-(CH2)q-，其中q是2-6，条件是当Q形成螺环时，q还可以是0或1；-(CH2)e-E-(CH2)r-，其中E是-O-、-C(O)-、亚苯基、-NR22-或-S(O)0-2-，e是0-5，且r是0-5，条件是e与r的总和是1-6；-(C2-C6)亚链烯基-；和-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亚环烷基，f是1-5，且g是0-5，条件是f与g的总和是1-6；R12是 或 R13和R14独立地选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH＝CH-和-C(C1-C6烷基)＝CH-；或者R12与相邻的R13一起，或R12与相邻的R14一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-；a和b独立地为0、1、2或3，条件是二者不能同时为0；条件是当R13是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，a是1；条件是当R14是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，b是1；条件是当a是2或3时，R13可相同或不同；以及条件是当b是2或3时，R14可相同或不同；并且当Q是一个键时，R1还可以是 或 M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；X、Y和Z独立地选自-CH2-、-CH(C1-C6)烷基-和-C(二-(C1-C6)烷基)；R10和R11独立地选自1-3个独立地选自下列的取代基(C1-C6)烷基、-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21、-O(CH2)1-5OR19、-O(CO)NR19R20、-NR19R20、-NR19(CO)R20、-NR19(CO)OR21、-NR19(CO)NR20R25、-NR19SO2R21、-COOR19、-CONR19R20、-COR19、-SO2NR19R20、S(O)0-2R21、-O(CH2)1-10-COOR19、-O(CH2)1-10CONR19R20、-(C1-C6亚烷基)-COOR19、-CH＝CH-COOR19、-CF3、-CN、-NO2和卤素；R15和R17独立地选自-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21和-O(CO)NR19R20；R16和R18独立地选自H、(C1-C6)烷基和芳基；R15和R16一起是＝O，或者R17和R18一起是＝O；d是1、2或3；h是0、1、2、3或4；s是0或1；t是0或1；m、n和p独立地为0-4；条件是s和t当中至少有一个是1，且m、n、p、s和t的总和是1-6；条件是当p是0，且t是1时，m、s和n的总和是1-5；以及条件是当p是0，且s是1时，m、t和n的总和是1-5；v是0或1；j和k独立地为1-5，条件是j、k和v的总和是1-5；并且当Q是一个键时，且R1是 时，Ar1还可以是吡啶基、异噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基；R19和R20独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基-取代的(C1-C6)烷基；R21是(C1-C6)烷基、芳基或R24-取代的芳基；R22是H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R19或-COOR19；R23和R24独立地为1-3个独立地选自下列的基团H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR19R20、-OH和卤素；且R25是H、-OH或(C1-C6)烷氧基。
10.权利要求1的组合物，其中所述的至少一种固醇吸收抑制剂由式(IX)代表 或其异构体，或式(IX)化合物或其异构体的可药用盐或溶剂化物，或式(IX)化合物或其异构体、盐或溶剂化物的前药，其中在上式(IX)中R26选自a)OH；b)OCH3；c)氟和d)氯；R1选自 天然和非天然氨基酸；R、Ra和Rb独立地选自H、-OH、卤素、-NH2、叠氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)-烷氧基和-W-R30；W独立地选自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-；R2和R6独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基；R3、R4、R5、R7、R3a和R4a独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基和-C(O)芳基；R30独立地选自R32-取代的T、R32-取代的-T-(C-C6)烷基、R32-取代的-(C2-C4)链烯基、R32-取代的-(C-C6)烷基、R32-取代的-(C3-C7)环烷基和R32-取代的(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基；R31独立地选自H和(C1-C4)烷基；T独立地选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基；R32独立地选自1-3个独立地选自下列的取代基H、卤素、(C1-C4)烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1-C4)烷氧基、亚甲二氧基、氧代基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、-N(CH3)2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基和吡咯烷基羰基；或者R32是共价键，并且R31、其所连接的氮原子和R32一起形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氢吲哚基或吗啉基，或(C1-C4)烷氧基羰基-取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、二氢吲哚基或吗啉基；Ar1是芳基或R10-取代的芳基；吡啶基、异噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基；Ar2是芳基或R11-取代的芳基；Q是-(CH2)q-，其中q是2-6，或者与氮杂环丁烷酮的3-位环碳原子一起形成螺合基团 R12是 或 R13和R14独立地选自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH＝CH-和-C(C1-C6烷基)＝CH-；或者R12与相邻的R13一起，或者R12与相邻的R14一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-；a和b独立地为0、1、2或3，条件是二者不能同时为0；条件是当R13是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，a是1；条件是当R14是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-时，b是1；条件是当a是2或3时，R13可相同或不同；以及条件是当b是2或3时，R14可相同或不同；R10和R11独立地选自1-3个独立地选自下列的取代基(C1-C6)烷基、-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21、-O(CH2)1-5OR19、-O(CO)NR19R20、-NR19R20、-NR19(CO)R20、-NR19(CO)OR21、-NR19(CO)NR20R25、-NR19SO2R21、-COOR19、-CONR19R20、-COR19、-SO2NR19R20、S(O)0-2R21、-O(CH2)1-10-COOR19、-O(CH2)1-10CONR19R20、-(C1-C6亚烷基)-COOR19、-CH＝CH-COOR19、-CF3、CN、-NO2和卤素；R19和R20独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基-取代的(C1-C6)烷基；R21是(C1-C6)烷基、芳基或R24-取代的芳基；R22是H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R19或-COOR19；R23和R24独立地为1-3个独立地选自下列的基团H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR19R20、-OH和卤素；且R25是H、-OH或(C1-C6)烷氧基。
11.权利要求1的组合物，其中所述至少一种血液调节剂选自抗凝血剂、抗血栓形成剂、血纤蛋白原受体拮抗剂、血小板抑制剂、血小板聚集抑制剂、出血剂、脂蛋白结合的凝固抑制剂、因子VIIa抑制剂、因子Xa抑制剂及其组合。
12.权利要求11的组合物，其中所述至少一种血液调节剂是抗凝血剂。
13.权利要求12的组合物，其中所述抗凝血剂选自阿加曲班、bivalirudin、达肝素钠、地西卢定、双香豆素、阿朴酸钠、甲磺酸萘莫司他、苯丙香豆素、亭扎肝素钠、华法林钠及其组合。
14.权利要求11的组合物，其中所述至少一种血液调节剂是抗血栓形成剂。
15.权利要求14的组合物，其中所述抗血栓形成剂选自盐酸阿那格雷、bivalirudin、西洛他唑、达肝素钠、danaparoid sodium、盐酸达唑氧苯、efegatran硫酸盐、依诺肝素钠、氟瑞托芬、ifetroban、ifetrobansodium、lamifiban、lotrafiban盐酸盐、napsagatran、orbofiban乙酸盐、roxifiban乙酸盐、sibrafiban、亭扎肝素钠、三苯格雷、阿昔单抗、阿佐莫单抗及其组合。
16.权利要求11的组合物，其中所述至少一种血液调节剂是血纤蛋白原受体拮抗剂。
17.权利要求16的组合物，其中所述血纤蛋白原受体拮抗剂选自roxifiban乙酸盐、fradafiban、orbofiban、lotrafiban盐酸盐、tirofiban、xemilofiban、单克隆抗体7E3、sibrafiban及其组合。
18.权利要求11的组合物，其中所述至少一种血液调节剂是血小板抑制剂。
19.权利要求18的组合物，其中所述血小板抑制剂选自西洛他唑、二硫酸氯吡格雷、依前列醇、依前列醇钠、盐酸噻氯吡啶、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、idomethacin、甲芬那酸、哚昔康、双氯芬酸、磺吡酮、吡罗昔康、双嘧达莫及其组合。
20.权利要求19的组合物，其中所述血小板抑制剂是阿司匹林。
21.权利要求11的组合物，其中所述至少一种血液调节剂是血小板聚集抑制剂。
22.权利要求21的组合物，其中所述血小板聚集抑制剂选自阿卡地新、贝前列素、贝前列素钠、西前列烯钙、伊他格雷、利法利嗪、lotrafiban盐酸盐、orbofiban乙酸盐、氧格雷酯、fradafiban、orbofiban、tirofiban、xemilofiban及其组合。
23.权利要求11的组合物，其中所述至少一种血液调节剂是出血剂。
24.权利要求23的组合物，其中所述出血剂是己酮可可碱。
25.权利要求11的组合物，其中所述至少一种血液调节剂是脂蛋白结合的凝固抑制剂。
26.权利要求11的组合物，其中所述至少一种血液调节剂是因子Xa抑制剂。
27.权利要求26的组合物，其中所述因子Xa抑制剂选自二取代的吡唑啉化合物、二取代的三唑啉化合物、取代的N-[(氨基亚氨基甲基)苯基]丙基酰胺化合物、取代的N-[(氨基甲基)苯基]丙基酰胺化合物、组织因子通道抑制剂(TFPI)、低分子量肝素、磺酸脂粘多糖、苯并咪唑啉化合物、苯并噁唑啉酮化合物、苯并哌嗪酮化合物、二氢茚酮化合物、二元(脒基芳基)丙酸衍生物、脒基苯基吡咯烷化合物、脒基苯基吡咯啉化合物、脒基苯基异噁唑烷化合物、脒基吲哚化合物、脒基唑类化合物、二芳基磺酰基氨基苯甲酰胺衍生物、肽类因子Xa抑制剂及其组合。
28.权利要求1的组合物，其中所述至少一种血液调节剂是低分子量肝素。
29.权利要求28的化合物，其中所述低分子量肝素选自依诺肝素、那屈肝素、达肝素、舍托肝素、帕肝素、瑞维肝素、亭扎肝素及其组合。
30.权利要求1的组合物，其中所述至少一种血液调节剂是磺酸脂粘多糖。
31.权利要求30的组合物，其中所述磺酸脂粘多糖是danaparoid。
32.权利要求11的组合物，其中所述至少一种血液调节剂是因子VIIa抑制剂。
33.权利要求32的组合物，其中所述因子VIIa抑制剂选自4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮化合物、4H-3，1-苯并噁嗪-4-硫酮化合物、喹唑啉-4-酮化合物、喹唑啉-4-硫酮化合物、苯并噻嗪-4-酮化合物、咪唑基硼酸衍生的肽类似物和TFPI衍生的肽及其组合。
34.权利要求32的组合物，其中所述因子VIIa抑制剂选自萘-2-磺酸{1-[3-(氨基亚氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}酰胺三氟乙酸盐、二苯并呋喃-2-磺酸{1-[3-(氨基甲基)-苄基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-酰胺、甲苯-4-磺酸{1-[3-(氨基亚氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-酰胺三氟乙酸盐、3，4-二氢-1H-异喹啉-2-磺酸{1-[3-(氨基亚氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯啉-3-(S)-基}-酰胺三氟乙酸盐及其组合。
35.权利要求1的组合物，其中所述组合物还包含至少一种胆固醇生物合成抑制剂。
36.权利要求35的组合物，其中所述至少一种胆固醇生物合成抑制剂包括至少一种HMG CoA还原酶抑制剂。
37.权利要求36的组合物，其中所述至少一种HMG CoA还原酶抑制剂是辛伐他汀。
38.权利要求1的组合物，其中所述组合物还包含至少一种胆汁酸螯合剂。
39.权利要求1的组合物，其中所述组合物还包含至少一种低密度脂蛋白受体激活剂。
40.权利要求1的组合物，其中所述组合物还包含至少一种ω3脂肪酸。
41.权利要求1的组合物，其中所述组合物还包含至少一种天然水溶性纤维。
42.权利要求1的组合物，其中所述组合物还包含至少一种抗氧化剂或维生素。
43.权利要求1的组合物，其中所述的至少一种血液调节剂是以约1-约1000毫克血液调节剂/天的量施用给哺乳动物。
44.权利要求1的组合物，其中所述的至少一种固醇吸收抑制剂以约0.1-约1000毫克固醇吸收抑制剂/天的量施用给哺乳动物。
45.用于治疗或预防血管性疾病、糖尿病、肥胖症或降低哺乳动物血浆固醇浓度的药物组合物，其中包含治疗有效量的权利要求1的组合物和可药用载体。
46.治疗或预防血管性疾病、糖尿病、肥胖症或降低哺乳动物血浆固醇浓度的方法，包括给需要这样的治疗的哺乳动物施用下列成分的步骤(a)有效量的至少一种固醇吸收抑制剂或其可药用盐或溶剂化物或该至少一种固醇吸收抑制剂或其盐或溶剂化物的前药；和(b)有效量的至少一种不同于所述固醇吸收抑制剂的用于血管性疾病的血液调节剂。
47.治疗组合，其中包含(a)第一个量的至少一种固醇吸收抑制剂或其可药用盐或溶剂化物或该至少一种固醇吸收抑制剂或其盐或溶剂化物的前药；和(b)第二个量的至少一种不同于所述固醇吸收抑制剂的血液调节剂，其中所述第一个量和第二个量一起构成治疗或预防血管性疾病、糖尿病、肥胖症或降低哺乳动物血浆固醇浓度的治疗有效量。
48.治疗或预防血管性疾病、糖尿病、肥胖症或降低哺乳动物血浆固醇浓度的方法，包括给需要这样的治疗的哺乳动物施用有效量的权利要求47的治疗组合。
全文摘要
本申请提供了可用于治疗血管性疾病和降低血浆固醇水平的组合物、治疗组合和方法，其中包括(a)至少一种固醇吸收抑制剂；和(b)至少一种血液调节剂。
文档编号C07D205/08GK1658903SQ02804220
公开日2005年8月24日 申请日期2002年1月25日 优先权日2001年1月26日
发明者T·科索格罗, R·J·雷斯, J·斯特罗尼, E·P·维尔特里 申请人:先灵公司