大麻素受体配位体的制作方法

专利名称：大麻素受体配位体的制作方法
背景技术：
本发明涉及大麻素受体配位体，更具体地说，涉及与大麻素(CB2)受体结合之化合物。本发明化合物一般具有消炎与免疫调节活性，且适用于治疗因发炎与免疫调节性不规律而剩起之病症。可治疗之病症包括(但不限于)类风湿性关节炎、气喘、过敏、牛皮癣、节段性回肠炎、全身红斑性狼疮、多发性硬化、糖尿病、癌症、青光眼、骨质疏松症、肾缺血、脑中风、脑缺血、与肾炎。本发明亦涉及含该化合物之医药组合物。
大麻素受体属于G-蛋白质偶合受体超家族。它分为主要在神经元的CB1受体与主要在外周的CB2受体。虽然CB1受体的作用主要与中枢神经系统有关，但据信CB2受体具有与支气管收缩、免疫调节及发炎有关之周边效应。因此选择性CB2受体结合剂应具有可控制与发炎、免疫调节及支气管收缩有关之疾病之医疗用途，如类风湿性关节炎、全身红斑性狼疮、多发性硬化、糖尿病、骨质疏松症、肾缺血、脑中风、脑缺血、肾炎，肺与胃肠道之发炎病变，及呼吸道病变，如可逆性呼吸道阻塞、慢性气喘与支气管炎(参见例如R.G.Pertwee，Curr.Med.Chem.6(8)，1999，635)。
已有文献报告可与CB2受体相互作用且/或特别具有与大麻素受体有关之消炎活性之化合物。参见，例如美国专利No.5,338,753，5,462,960，5,532,237，5,925,768，5.948,777，5,990,170，6,013,648，与6,017,919。
发明概要本发明涉及一种式I化合物
其前药，或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物；其中R1为H、烷基、卤C1-C6烷基、环烷基、环烷基NH-、芳烷基、杂环烷基、杂芳基、N(R2)2、或NR2芳基、未取代之芳基或经一至三个X取代之芳基；R2每次出现时可相同或不同，且分别独立选自H或C1-C6烷基；R3为H、C1-C6烷基、Cl、F、CF3、OCF2H、OCF3、OH或C1-C6烷氧基；R4为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、烯基、芳基、苄基、杂芳基、杂环烷基、芳基NH-、杂芳基NH-、环烷基NH-、N(R2)2、或NR2芳基，该烷基、烷氧基、环烷基、烯基、苯基或杂芳基可任选地被一至三个X取代；R5为H或C1-C6烷基；R6为H或C1-C6烷基；或R5与R6及碳原子共同形成羰基；L1为C1-C6亚烷基、C2-C6-亚烯基、C(R2)2、 -CHOR2-、NOR5-、SO2-、-SO-、-S-、-O-、-NR2-、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-CHCF3-或-CF2-；L2为共价键、C1-C6亚烷基、-C(R2)2-、 -CHOR2-、-C(R2)OH、NOR5-、-SO2-、-NR2SO2-、-SO-、-S-、-O-、-SO2NR2-、-N(R2)-、-C(O)NR2-或-NR2C(O)-；X可相同或不同，且分别独立选自H、卤素、CF3、CN、OCF2H、OCF2CF3、OCF3、OR2、C1-C6烷基、环烷基、环烷氧基、C1-C6烷氧基、烷氧基C1-C6烷氧基、O-环烷基、环烷胺基、环烷基烷氧基、杂烷基、-OSO2R2-、-COOR2、-CON(R2)2、NHR2、芳基NH-、N(R2)2或NR2芳基；Y为共价键、-CH2-、-SO2-或
Z为共价键、-CH2-、-SO2-或 或Y，R1，Z与R2可与氮原子共同形成杂环烷基，但其限制条件为若Y为共价键时，则R1不可与氮原子共同形成N-N键；且n为0至4之整数。
本发明的大麻素受体配位体具有消炎与免疫调节活性，且适用于治疗各种不同疾病，包括例如皮肤T-细胞淋巴瘤、类风湿性关节炎、全身红斑性狼疮、多发性硬化、青光眼、糖尿病、骨质疏松症、肾缺血、心肌梗塞、脑中风、脑缺血、肾炎、肝炎、肾小球性肾炎、隐原性纤维性肺泡炎、牛皮癣、特应性皮肤炎、脉管炎、过敏、季节性过敏性鼻炎、节段性回肠炎、发炎性肠部疾病、可逆性呼吸道阻塞、成人呼吸窘迫综合症、气喘、慢性阻塞性肺病(COPD)或支气管炎。本发明化合物可用于治疗其中一种以上疾病。
此外，本发明化合物可与改善疾病之抗风湿药(DMARDS)共同投药或组合使用，如甲氨喋呤、硫唑嘌呤、来氟米特、青霉胺、金盐、麦考酚酸莫酯、环磷醯胺与其他类似药物。其亦可与NSAIDS共同投药或组合使用，如吡罗昔康、萘普生、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬，等等；COX-2选择性抑制剂，如万络与西乐葆；COX-1抑制剂如吡罗昔康胶囊剂；免疫抑制剂如类固醇、环胞菌素、他克莫斯、雷帕霉素、莫罗单抗-CD3(OKT3)、巴利昔单抗，等等；生物反应调节剂(BRMs)如依那西普、英夫利昔单抗、IL-1拮抗剂、抗CD-40、抗CD-28、IL-10、抗粘着分子，等等；及其他消炎剂如p38激酶抑制剂、PDE4抑制剂、TACE抑制剂、趋化因子受体拮抗剂、沙利度胺与促炎细胞因子的其它小分子抑制剂。其亦可与H1拮抗剂共同投药或组合使用，如克敏能、地氯雷他定、仙特明、艾格拉(Allegra)、苯海拉明与其他H1拮抗剂。可与本发明化合物共同投药或组合使用之其他药物包括安普斯(Anaprox)、艾拉瓦(Arava)、奥斯克、柳氮磺吡啶、阿斯匹林、凯扶兰、倍他米松、卡巴匹林钙制剂、奇诺力、醋酸可的松、克普里胺(Cuprimine)、狄普罗(Daypro)、地塞米松、狄本(Depen)、醋酸甲泼尼龙、双水杨酯、得洛比(Dolobid)、萘普生、金克伏(Gengraf)、氢化可的松、伊木兰、吲哚美辛、罗丁、美林、硫代苹果酸金钠注射剂、非诺洛芬钙、萘普生缓释片剂、环孢菌素、酮洛芬、欧露维、泼尼松磷酸钠制剂、羟氯喹、泼尼松龙、瑞力芬、甲强龙制剂、托来汀、奇李赛(Trilisate)与伏拉特能(Volataren)。其中包括上述药物之任何制剂。
为了治疗多发性硬化，本发明化合物可与干扰素β-1a粉针剂、干扰素β-1b、雷必伏(Rebif)、及卡普森(Copaxone)共同投药或组合使用。其中包括上述药物之任何制剂。
为了治疗牛皮癣，本发明化合物可与类固醇、甲氨蝶呤、环胞菌素、散灵(Xaneline)、安米弗里(Amivere)、维生素D类似物、局部用类视色素、抗-TNF-α化合物及适合此病症之其他药物共同投药或组合使用。其中包括上述药物之任何制剂。
为了治疗气喘，本发明化合物可与顺尔宁、安可来、沙丁胺醇及适合此病症之其他药物共同投药或组合使用。其中包括上述药物之任何制剂。
为了治疗发炎性肠部疾病或节段性回肠炎，本发明化合物可与抑氮磺吡啶、布地奈德、5-氨基水杨酸及适合此病症之其他药物共同投药或组合使用。其中包括上述药物之任何制剂。
本发明另一方面系有关一种医药组合物，其中包含医疗有效量之式I化合物与医药上可接受之载体。
发明详述除非另外说明，否则下列定义适用于本说明书与权利要求。
当任何代号(例如R2)在任何组合中出现一次以上时，其每次出现时之定义均与其他时候出现之定义各自独立。此外，取代基与/或代号之组合必须可产生稳定化合物时方可存在。
″烷基″一词指1至12个碳原子之直链或支链烷基。此名词包括其异构物如异丙基、异丁基、仲丁基，等等。
″卤烷基″一词指含有一个或多个卤原子之烷基。
″杂烷基″一词指含1至12个碳原子与一个或多个独立选自N、O与S的杂原子之直链或支链烷基。
″环烷基″一词指含3至10个碳原子与1至3个环之脂系环，包括(但不限于)环丙基、环戊基、环己基、降冰片基与金刚烷基，等等。
″杂环烷基″一词指含一个或多个杂原子之环烷基。
″芳基″一词指含6至14个碳原子之芳香系单环或多环系。其非限制性实例包括苯基、萘基、茚基、四氢萘基、与2，3-二氢化茚基。
″芳烷基″一词指含如上述定义之烷基与芳基之基团。合适芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基与萘甲基。其中利用烷基与母体部分结合。
″杂芳基″一词指含5至10个原子之单环或苯并稠合杂芳基，其中包括1至9个碳原子与一个或多个独立选自N、O与S的杂原子。亦包括环氮之N-氧化物，及环氮被C1-C6烷基取代而形成季胺之化合物。单环杂芳基实例为吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、与三唑基。苯并稠合杂芳基实例为吲哚基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、苯并噻吩基(亦即硫茚基)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基与苯并呋咱基。其中包括所有位置异构物，例如2-吡啶基、3-吡啶基与4-吡啶基。
″烷氧基″指通过氧连接之烷基，亦即含1至9个碳原子之烷氧基。
″烯基″指链中含一个或多个共轭或非共轭双键之直链或分支碳原子链。
″肟″指含CH(NOH)基团之部份。
″卤素″、″卤化″或″卤基″指氟、氯、溴或碘基。
本文采用之″前药″一词代表可于活体内迅速转化(例如于血液中水解)形成上式母体化合物之化合物。其详细讨论示于T.Higuchi andV.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 of theA.C.S.Symposium Series，与Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，此两份文献已以引用之方式并入本文中。
连接基如L1、L2、Y与Z为二价。
在优选的式I化合物中，
L1是-SO2-，-CH2-，-CHCH3-， -C＝NOR2-，-C(CH3)2-，-CHOH-，-O-，-S-or-S＝O；L2是-SO2-， -CH2-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-， -NH-，-O-，-NHSO2-，-NHC(O)-或 R1为H、-CH3NH2、-CH2CF3、-NHC3H7、-NHC2H6、-NHC4H9、C1-C6烷基、-CF3、-CH(CH3)2、苯硫基、吗啉基、环丙基、苄基、萘基、C(CH3)3、NH苯基、3，5-二氟苯基、苯基、N-环戊基、或N(CH3)2；R2为H或CH3；R4为呋喃基、吡啶基、嘧啶基、苯硫基、喹啉基、叔丁氧基、烷氧基、环己基、苯基、甲苯基、C3H7、二甲基嘧啶基、三氟甲氧基苯基、吗啉基苯基或CH3；但其限制条件为当R4为叔丁氧基时，L2必定为 -CH2-、-CHCH3-、-C(CH3)2-或 上述所有基团可任选地被一个至三个取代基取代，其可相同或不同且独立地选自X；R5与R6独立地为H或CH3；X为H、Cl、CF3、OCH3、OCF3、OCF2H、CH3或C1-C6环烷基；Y为-SO2-或 Z为共价键；或R1，Y，R2与Z可与氮原子共同形成吗啉基。
在本发明更优选的实施方案中，L1为-SO2-或-CH2-；L2为-SO2-；R1为CH3或CF3；且R4为苯基、嘧啶基或吡啶基，该苯基、嘧啶基或吡啶基可任选地被一个至三个独立选自下列之取代基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH、CF3、与卤素。
更优选的是，该苯基系被OCH3或选自氟与氯之卤素取代。
本发明化合物可具有至少一个不对称碳原子，因此所有异构物，包括非对映异构物与旋光异构物均被考虑作为本发明之一部份。本发明包括(+)与(-)异构物之纯型与混合物，包括消旋混合物。异构物可采用常规技术制备，例如使用旋光性纯的或富集的起始物反应，或藉由分离式I化合物之异构物而得。本领域技术人员会了解，有些式I化合物之一种异构物之药理活性可能高于另一种异构物。
式I化合物可呈非溶剂化型与溶剂化型，包括水合物型。通常，与医药上可接受之溶剂如水、乙醇，等等形成的溶剂化型就本发明而言与非溶剂化型等效。
含有硷性基团之本发明化合物可与无机酸及有机酸形成医药上可接受之盐。适合形成盐之酸实例为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸及本领域熟知的其他无机酸与羧酸。盐是通过游离硷型与足量所需酸接触来制备。此盐经合适稀硷水溶液(如稀释之碳酸氢钠水溶液)处理时，可再生成游离硷。游离硷型与其盐型之差异在于某些物理性质，如于极性溶剂中之溶解度，但对本发明之目的而言，该盐与其游离硷型等效。
本发明有些化合物为酸性(例如其中R2为与N共价键合之氢之化合物)。本发明的酸性化合物可与无机硷及有机硷形成医药上可接受之盐。此等盐实例为钠、钾、钙、铝、镁、锌、锂、金与银盐。亦包括与医药上可接受之胺形成之盐，如氨、烷基胺、羟烷基胺、N-甲基葡糖胺、哌嗪与其他胺类。
本发明化合物一般用本领域已知之方法制备，例如依下述方法制备。
制法与反应图中采用之缩写如下水溶液(aq)，无水(anhyd)，正丁基锂(n-BuLi)，二溴二甲基乙内醯脲(DBDMH)，二异丙基乙胺(DIPEA)，乙醚(Et2O)，二甲基乙醯胺(DMA)，二甲亚砜(DMSO)，1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)，乙醇(EtOH)，乙酸乙酯(EtOAc)，2-丙醇(IPA)，离去基团(LG)，六甲基二硅氮化锂(LHMDS)，间氯过氧苯甲酸(MCPBA)，甲磺酸(MsOH)，甲磺醯氯(MsCl)，N-碘琥珀醯胺(NIS)，于Merck-硅胶板上进行之制备型薄层层析法(PTLC)，苯基(Ph)，氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)，吡啶(Py)，三氟乙酸酐(TFAA)，三氟甲磺酸酐(Tf2O)，四氢呋喃(THF)，硅胶层析法(sgc)，薄层层析法(TLC)，室温(rt)，小时(h)，分钟(min)，摩尔浓度(M)，每平方寸磅数(psi)，与饱和氯化钠水溶液(盐水)。
一般反应图I芳基-双-砜化合物之制法 一般反应图I之反应说明步骤1中，取三氟乙酸酐溶于合适惰性溶剂中(如二氯甲烷)，在室温下与苄胺反应1至5小时。依序添加MsOH(2eq)与DBDMH，反应混合物于室温下搅拌一夜，然后水溶液进行后处理。粗产物自Et2O与己烷之混合物中重结晶或经层析纯化。
步骤2中，取步骤1产物溶于THF中，于乾冰/IPA浴中冷却，依序以甲基锂及n-BuLi处理。所得二价阴离子使用磺醯氟或二硫化物捕集。若以二硫化物为捕集剂时，所得产物则经MCPBA于CH2Cl2中在室温下氧化1至6小时。产物可经层析或结晶纯化。
步骤3中，取步骤2产物溶于THF中，于-78℃下以n-BuLi处理。所得二价阴离子使用合适亲电子试剂捕集。
或者，步骤3中，取步骤2产物溶于THF中，于-78℃下以n-BuLi处理，所形成之二价阴离子使用碘捕集，产生碘取代之产物。产物可经sgc或结晶纯化。碘代产物可使用多种亲核性试剂(包括胺类、醇类与硫醇类)进行亲核性芳香取代，转化成类似产物。
步骤4中，取步骤3产物溶于合适惰性溶剂中(如二噁烷、乙醇、甲醇或THF)，添加硷金属氢氧化物或碳酸盐之水溶液或固体(如氢氧化锂或碳酸钾)。反应混合物于室温下搅拌0.5-24小时。产物可经sgc或结晶纯化。
步骤5中，取步骤4产物与叔胺硷一起溶于室温下之合适惰性溶剂中(如CH2Cl2或二噁烷)，冷却，添加合适的亲电子试剂。反应混合物于-78℃至100℃下搅拌0.5-48小时。产物可经sgc或结晶纯化。
步骤6中，取步骤5产物溶于合适惰性溶剂中(如THF或CH2Cl2)，以合适硷(如NaH或三乙胺)处理。添加亲电子试剂。反应混合物于0-100℃下搅拌0.5-48小时。产物可经sgc或结晶纯化。
一般反应图II亚甲基连接之化合物之制法 一般反应图II之反应说明步骤1中，取三氟乙酸酐溶于合适惰性溶剂中(如二氯甲烷)，于环境温度下用苄胺处理后，搅拌1-5小时。依序添加甲磺酸(2eq)与二溴二甲基乙内醯脲，反应混合物于室温下搅拌一夜，然后进行水溶液后处理。产物可经层析或结晶纯化。
步骤2中，取步骤1产物溶于THF中，于乾冰/丙酮浴(-78℃)中冷却，依序以甲基锂及n-BuLi处理。所得二价阴离子使用含醛(i)之THF溶液处理。所得混合物回升至rt，搅拌10小时。产物可经层析纯化。
步骤3中，取步骤2醇产物溶于二氯甲烷中，依序以过量10倍之三乙基硅烷与微过量之三氟化硼醚合物处理。所得混合物于室温下搅拌4小时，然后层析纯化。
步骤4中，取步骤3产物溶于合适溶剂中(如二噁烷、乙醇或THF)，添加硷金属氢氧化物之水溶液或固体(如氢氧化锂)。反应混合物于室温下搅拌0.5-24小时。
步骤5中，取步骤4产物溶于合适惰性溶剂(如CH2Cl2或二噁烷)与叔胺硷之混合物中，添加合适的亲电子试剂。反应混合物于-78℃至100℃下搅拌0.5-48小时。
步骤6中，取步骤5产物溶于合适惰性溶剂中(如THF或CH2Cl2)，添加合适硷(如NaH或三乙胺)处理。添加亲电子试剂。反应混合物于0-100℃下搅拌0.5-48小时。
步骤2所采用之醛(i)系依下列两种方法之一制备1)使用4-取代之苯甲醛进行区域选择性邻位锂化反应，以经取代之二硫二苯中止反应后，以间氯过氧苯甲酸氧化成砜。2)以硷促使苯硫酚、苯酚或苯胺置换邻氟苯甲醛之氟。
一般反应图III酮与烯烃连接之化合物之制法 一般反应图III之反应说明步骤1中，取反应图II步骤2产物之仲醇，于合适惰性溶剂中(如二氯甲烷)在室温下搅拌18小时，用PCC氧化形成羰基。步骤2中，以无水甲基三苯基溴化鏻经硷处理所得之内鎓盐处理该酮，产生外型亚甲基产物。步骤3中，以硷水解三氟乙醯胺基，并与多种醯化剂、磺醯化剂、烷基化剂及其他亲电子性试剂反应。
酮产物可经羟胺盐酸盐于吡啶中处理，于80℃下加热24小时。混合物冷却至室温，减压排除溶剂，经后处理及纯化后，得到该肟。
一般反应图IV氧连接之化合物制法 一般反应图IV之反应说明步骤1中，取2-溴-4-氯苯酚与4-氟苯基氰溶于含有合适硷(如氢氧化钾)之极性非质子溶剂(如DMA)中。将反应混合物加热0.5-7天。温度最好超过60℃。以合适萃取溶剂(如乙醚)稀释反应混合物，以水洗涤。排除溶剂，产物经sgc纯化。
步骤2中，取步骤1产物溶于乙硼烷之THF溶液中。反应混合物于回流下搅拌1-24小时，加水中止反应，分布在EtOAc与NaOH水溶液之间。溶剂蒸发，产物于乙醚中形成HCl盐而纯化。
步骤3中，取步骤2产物悬浮于CH2Cl2中，添加合适硷(如三乙胺)。将反应混合物冷却，添加TFAA。将反应混合物搅拌0.5-8小时。然后进行水溶液后处理。粗产物经sgc纯化。
步骤4中，取步骤3产物溶于THF中，于-78℃下依序以甲基锂及n-BuLi处理。所得二价阴离子使用合适的亲电子试剂捕集。以适当的质子源(如NH4Cl或磷酸盐缓冲液)中止反应后，以EtOAc萃取。产物可经sgc或结晶纯化。
步骤5中，取步骤4产物溶于合适溶剂中(如二噁烷、乙醇或THF)，添加硷金属氢氧化物之水溶液或固体(如氢氧化锂)。反应混合物于室温下搅拌0.5-24小时。
步骤6中，取步骤5产物溶于合适惰性溶剂(如CH2Cl2或二噁烷)与叔胺硷之混合物中，添加合适的亲电子试剂。反应混合物于-78℃至100℃下搅拌0.5-48小时。
步骤7中，取步骤6产物溶于合适惰性溶剂中(如THF或CH2Cl2)，添加合适硷(如NaH或三乙胺)处理。添加亲电子试剂并将反应混合物于0-100℃下搅拌0.5-48小时。
一般反应图V醯胺化合物之制法 一般反应图V之反应说明步骤1中，取1-氯-4-氟苯溶于无水THF中，于-78℃下以n-BuLi处理，所得阴离子使用合适的亲电子试剂捕集。产物可经sgc或结晶纯化。
步骤2中，取步骤1产物溶于合适极性溶剂中(如乙腈或DMA)，添加含亲核性部份(如OH、NHR或SH)之苯甲酸及二当量或更多之合适硷(如氢氧化钾或氢化钠)。反应混合物可于0-150℃之温度范围内搅拌1-24小时。反应混合物分布在水与合适溶剂(如EtOAc)之间。产物可经sgc或结晶纯化。
步骤3中，取步骤2产物溶于CH2Cl2中。添加五氟苯酚与EDCl。反应混合物于室温下搅拌0.5-24小时后，分布在水与CH2Cl2之间。将溶剂蒸发，产物可经sgc或结晶纯化。
步骤4中，取步骤3产物溶于合适溶剂中(如CH2Cl2)。依序添加胺硷(如DIPEA或三乙胺)及伯胺或仲胺。反应混合物于室温下搅拌1-24小时后，进行水溶液后处理及分离，产物经sgc纯化。
步骤5中，若步骤2中亲核部份含有可氧化之官能基时，取步骤4产物溶于合适溶剂中(如CH2Cl2)，添加MCPBA。反应混合物可搅拌0.5-48小时后分布在合适溶剂(如CH2Cl2或EtOAc)与硷水溶液(如Na2CO3)之间。蒸发溶剂，产物经sgc纯化。
一般反应图VIC-环加成消除化学反应 一般反应图VI之反应说明步骤1中，取三氟乙酸酐溶于合适惰性溶剂中(如二氯甲烷)，于室温下，与苄胺反应1-5小时。依序添加甲磺酸(2eq)与N-碘琥珀醯胺。反应混合物于室温下搅拌一夜，然后进行水溶液后处理。粗产物自异丙醇与水中重结晶。
步骤2中，取CuCl溶于冰醋酸中。烧瓶冷却至0℃，在搅拌下通入SO2气体40分钟。在另一个烧瓶中，取2-氟-4-氯苯胺溶于冰醋酸与浓HCl中。所得溶液冷却至0℃，以NaNO2水溶液处理。反应混合物于0℃下搅拌30分钟，添加该内容物至含SO2溶液之烧瓶中，造成气体激烈释出。使反应混合物回升至室温。反应混合物倒至碎冰上后，滤出形成的固体。
步骤3中，取步骤2产物溶于丙酮中。添加KF水溶液(2eq)，反应混合物于rt下搅拌12-24小时。以合适溶剂(如CH2Cl2或Et2O)萃取反应混合物，蒸发溶剂，得到产物。
步骤4中，取步骤1产物溶于THF中，添加TMEDA。此烧瓶置入N2气氛下，冷却至0℃。添加异丙基氯化镁之THF溶液，将反应混合物搅拌1-4小时。所得溶液加至含步骤3产物且于冰-水浴中冷却之烧瓶中。将反应混合物搅拌1-3小时。以NH4Cl水溶液中止反应，以EtOAc萃取。蒸发溶剂，粗产物经sgc纯化。
步骤5中，取步骤4产物溶于合适惰性溶剂(如二噁烷、乙醇或THF)中，添加硷金属氢氧化物之水溶液或固体(如氢氧化锂)。反应混合物于室温下搅拌0.5-24小时。产物可经sgc或结晶纯化。
步骤6中，取步骤5产物溶于合适惰性溶剂(如CH2Cl2或乙腈)与叔胺硷中，添加三氟甲磺酸酐。反应混合物于-78℃至室温下搅拌0.5-48小时。产物可经sgc或结晶纯化。
步骤7中，取步骤6产物溶于合适惰性溶剂中(如二噁烷)，添加硫醇。添加硷(如氢化钠、氢氧化钠或NaHMDS)，反应混合物于50-100℃之间的合适温度下搅拌4-24小时。加水中止反应，以合适溶剂萃取。蒸发溶剂，粗产物经sgc纯化。
步骤8中，取步骤7产物溶于合适惰性溶剂中(如CH2Cl2)。依序添加Na2HPO4与尿素过氧化氢络合物，及TFAA。反应混合物回流4-16小时后，分布在水与CH2Cl2间。蒸发溶剂，粗产物经sgc纯化。
本领域技术人员会了解，其他式I化合物可进行类似上述反应图之反应，只要其中所含之取代基不会受所述反应条件的影响。上述制法之起始物可自商品取得，是本领域已知的化合物，或是可用本领域熟知的方法制备。式I化合物实例示于下表I中。CB指共价键。
表I











CB是共价键-代表该取代基不存在在一项优选的实施方案中，公开了下式化合物 其前药，或该化合物或前药之医药上可接受之盐；其中X、R1与R4如下表所示


在另一项优选的实施方案中，公开了下式化合物 其前药，或该化合物或前药之医药上可接受之盐；其中X、Y-R1与R4如下表所示
化合物A1H NMR(300MHz，CDCl3)1.54(d，J＝6.9Hz 3H)，2.67(s，3H)，4.72(q，J＝5Hz 1H)，4.86(br.d，J＝5Hz，1H，NH)，7.08-8.42(m，11H).
化合物C1H NMR(400MHz，CDCl3)1.51(d，J＝7.2Hz 3H)，2.67(s，3H)，4.702(q，J＝6.8Hz 1H)，5.05(br.d，J＝6.4Hz，1H，NH)，6.71(t，J＝71.6Hz，CF2H)7.07-8.47(m，11H).
化合物G1H NMR(300MHz，CDCl3)8.43-8.41(m，1H)，8.36(d，8Hz，1H)，8.28-8.22(m，1H)，7.96-7.92(m，2H)，7.69-7.60(m，2H)，7.52-7.47(m，2H)，7.43-7.37(m，1H)，7.13-7.06(m，1H)，4.76-4.70(m，2H)，2.68(s，3H)，2.59(s，3H)，1.41(d，7Hz，3H).
化合物L1H NMR(300MHz，CDCl3)8.61-5.97(m，2H)，8.40(d，8Hz，1H)，8.24-8.21(m，1H)，7.96(d，8Hz，2H)，7.86-7.83(m，1H)，7.70-7.63(m，1H)，7.52(d，8Hz，2H)，7.46-7.40(m，1H)，7.18-7.12(m，1H)，4.80-4.70(m，1H)，2.71(s，3H)，1.56(d，7Hz，3H).
化合物R1H NMR(300MHz，CDCl3)8.89-8.87(m，1H)，8.58(d，8Hz，1H)，8.32-8.25(m，1H)，8.15-8.11(m，1H)，8.03-7.98(m，2H)，7.71-7.63(m，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.47-7.41(m，1H)，7.16-7.09(m，1H)，5.62(d，8Hz，1H)，4.90-4.80(m，1H)，1.63(d，7Hz，3H).
化合物S1H NMR(300MHz，CDCl3)8.61-8.59(m，1H)，8.39(d，8Hz，1H)，8.29-8.24(m，1H)，7.99(d，8Hz，2H)，7.86-7.82(m，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.49(d，8Hz，1H)，7.46-7.40(m，1H)，7.16-7.10(m，1H)，4.89-4.84(m，1H)，1.65(d，6Hz，1H).
化合物AB1H NMR(300MHz，CDCl3)8.88-8.86(m，1H)，8.62-8.59(m，1H)，8.30-8.29(m，1H)，8.15-8.11(m，1H)，8.00-7.96(m，2H)，7.71-7.63(m，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.47-7.41(m，1H)，7.16-7.09(m，1H)，4.99-4.84(m，1H)，4.80-4.70(m，1H)，2.71(s，3H)，1.54(d，7Hz，3H).
化合物AT1H NMR(300MHz，CDCl3)8.51(br s 1H)，8.39(d，8Hz，2H)，7.99(d，8Hz，2H)，7.86-7.83(m，1H)，7.61-7.50(m，1H)，7.49(d，8Hz)，7.05-6.99(m，1H)，4.70-4.50(m，2H)，2.83(s，3H)，2.57(s，3H)，1.50(d，7Hz，3H).
化合物BA1H NMR(300MHz，CDCl3)1.54(d，J＝6.9Hz 3H)，2.7(s，3H)，4.72(q，J＝5.5Hz 1H)，5.05(br.d，J＝5Hz，1H，NH)，7.1-8.55(m，11H).
化合物BD1H NMR(300MHz，CDCl3)8.51(d，9Hz，1H)，8.47-8.45(m，1H)，8.01-7.97(m，2H)，7.71-7.63(m，2H)，7.52-7.41(m，3H)，7.17-7.10(m，1H)，5.51(d，8Hz，1H)，4.90-4.80(m，1H)，1.64(d，7Hz，3H).
化合物BZ1H NMR(300MHz，CDCl3)8.43(br s，1H)，8.32(d，8Hz，1H)，8.28-8.22(m，1H)，7.94(d，8Hz，2H)，7.68-7.58(m，2H)，7.47-7.37(m，3H)，7.12-7.06(m，1H)，5.72(d，8Hz，1H)，4.86-4.70(m，1H)，2.59(s，3H)，1.60(d，7Hz，3H).
化合物CD1H NMR(300MHz，CDCl3)8.82-8.78(m，1H)，8.23(d，7Hz，2H)，8.21-8.07(m，1H)，7.81-7.77(m，2H)，7.63-7.57(m，1H)，7.55(d，7Hz，2H)，7.40-7.32(m，1H)，7.20-7.16(m，1H)，4.8-4.7(m，2H)，2.67(s，3H)，1.55(d，7Hz，2H).
化合物FS1H NMR(300MHz，CDCl3)8.66-8.62(m，1H)，8.51-8.47(m，1H)，8.29-8.24(m，1H)，7.99-7.95(m，2H)，7.93-7.89(m，2H)，7.67-7.53(m，1H)，7.50-7.44(m，2H)，7.42-7.39(m，1H)，7.13-7.07(m，1H)，4.78-4.73(m，1H)，4.61-4.59(m，1H)，2.70(s，3H)，1.56(d，7Hz，3H).
化合物FY1H NMR(300MHz，CDCl3)8.66-8.63(m，1H)，8.49-8.46(m，1H)，8.28-8.25(m，1H)，8.01(d，8Hz，2H)，7.93-7.89(m，2H)，7.65-7.58(m，1H)，7.56(d，8Hz，2H)，7.47-7.41(m，1H)，7.13-7.07(m，1H)，5.18(d，6Hz，1H)，4.90-4.80(m，1H)，1.66(d，7Hz，3H).
化合物GG1H NMR(300MHz，CDCl3)8.88(d，1.2Hz，1H)，8.51-8.56(m，2H)，8.31(dd，8Hz，1Hz，1H)，8.18(dd，8Hz，1Hz，1H)，8.08-7.96(m，3H)，7.62-7.48(m，3H)，5.51(d，9Hz，1H)，4.90-4.70(m，1H)，1.62(d，7Hz，3H).
化合物GH1H NMR(300MHz，CDCl3)8.63(d，2Hz)，8.58-8.55(m，1H)，8.34-8.28(m，2H)，8.07-7.98(m，3H)，8.35(dd，8Hz，2Hz，1H)，7.55-7.46(m，3H)，5.34(d，8Hz，1H)，4.9-4.8(m，1H)，1.64(d，6Hz，3H).
化合物GQ/XXIX，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56-8.52(m，1H)，8.32-8.21(m，3H)，8.02-7.92(m，4H)，5.42(d，9Hz，1H)，8.02-7.92(m，4H)，5.42(d，1H，9Hz)，4.84-4.78(m，1H)，2.16-2.06(m，1H)，1.60(d，7Hz，3H)，1.20-1.17(m，2H)，0.97-0.89(m，1H).
化合物GR/XXX，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.33-8.22(m，3H)，8.00-7.94(m，2H)，7.66-7.58(m，1H)，7.53-7.37(m，4H)，7.16-7.05(m，1H)，5.160(d，9Hz，1H)，4.88-4.83(m，1H)，2.17-2.06(m，1H)，1.65(d，7Hz，3H)，1.28-1.20(m，2H)，0.97-0.90(m，2H).
化合物GS/XXXI，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38-8.29(m，2H)，8.17(d，8Hz，1H)，8.07-8.02(m，1H)，7.91-7.85(m，2H)，7.56-7.36(m，5H)，6.11(d，8Hz，1H)，4.84-4.78(m，1H)，2.12-2.01(m，1H)，1.57(d，7Hz，3H)，1.21-1.12(m，2H)，0.92-0.86(m，2H).
化合物GW/XXXVI，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.19(d，7.8Hz，1H)，8.27-8.42(m，4H)，8.13(dd，7.8Hz，2.1Hz，1H)，7.93(d，8.4Hz，2H)，7.78-7.63(m，2H)，7.59(d，8.4Hz，2H)，4.80(m，1H)，1.44(d，6.9Hz，3H).
化合物HO/XXXXXV，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(d，3.9Hz，1H)，8.31-8.22(m，2H)，8.124(d，2.7Hz，1H)，8.05-7.95(m，1H)，7.92(d，8.4Hz，2H)，750-7.45(m，1H)，7.92(d，8.4Hz，2H)，7.27-7.23(m，2H)，5.8(d，NH，1H)，4.85-4.75(m，1H)，3.99(s，3H)，1.58(d，7.2Hz，3H).
化合物HP/XXXXXVI，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56-8.52(m，1H)，8.31-8.23(m，3H)，8.02-7.90(M，4H)，4.87-4.78(d，7Hz，1H)，4.69(m，1H)，2.66(s，3H)，2.16-2.06(m，1H)，1.51(d，7Hz，3H)，1.27-1.17(m，2H)，0.96-0.90(m，2H).
本发明化合物具有消炎与/或免疫调节活性，且适用于治疗多种病症，包括例如类风湿性关节炎、全身红斑性狼疮、多发性硬化、青光眼、糖尿病、骨质疏松症、肾缺血、脑中风、脑缺血、肾炎、牛皮癣、过敏、肺与胃肠道之炎性病变如节段性回肠炎，及呼吸道病变如可逆性呼吸道阻塞、气喘、慢性阻塞性肺病(COPD)与支气管炎。下列分析法证实了此种用途。
筛选有潜力之大麻素受体配位体，比较它们和[3H]CP-55,940竞争与重组的大麻素受体结合的能力。取试验化合物于稀释缓冲液(50mMTris pH 7.1，1mM EDTA，3mM MgCL2，0.1％BSA，10％DMSO，0.36％甲基纤维素(Sigma M-6385))中进行系列稀释，该稀释液由在100％DMSO中配制的储液得到。取等份(10μL)移至96孔微滴定板中。取重组之人类大麻素CB2受体(Receptor Biology #RB-HCB2)或重组之人类大麻素CB1受体(Receptor Biology #RB-HCB1)之膜制剂于结合缓冲液(50mM Tris pH 7.2，1mM EDTA，3mM MgCL2，0.1％BSA)中稀释至0.3mg/mL。取等份(50μL)加至微滴定板之各孔中。添加[3H]CP-55,940(New England Nuclear #NET 1051；比活性＝180Ci/mmol)至微滴定板之各孔中开始反应。每100μL反应混合物于含1％DMSO与0.036％甲基纤维素之结合缓冲液中含有0.48nM〔3H〕CP-55,940，15ug膜蛋白质。于室温下培养2小时，反应混合物使用TomTec Mark 3U收集器(Hamden，CT)经涂覆0.5％聚乙烯亚胺之GF/C滤板(UniFilter-96，Packard)过滤。以结合缓冲液洗涤滤板5次，反转180°后，再以结合缓冲液洗涤5次。于Packard Top Count NXT微板闪烁计数器中，添加30μL Packard Microscint 20闪烁液后，定量测定结合之放射性。所得数据采用Prism 2.0b(Graph Pad，SanDiego，CA)进行非线性回归分析。
本发明的大麻素受体配位体具有消炎与/或免疫调节活性，且适用于治疗各种不同疾病，包括例如皮肤T-细胞淋巴瘤、类风湿性关节炎、全身红斑性狼疮、多发性硬化、青光眼、糖尿病、骨质疏松症、肾缺血、心肌梗塞、脑中风、脑缺血、肾炎、肝炎、肾小球性肾炎、隐原性纤维性肺泡炎、牛皮癣、特应性皮炎、脉管炎、过敏、季节性过敏性鼻炎、节段性回肠炎、发炎性肠部疾病、可逆性呼吸道阻塞、成人呼吸窘迫综合症、气喘、慢性阻塞性肺病(COPD)或支气管炎。本发明化合物适用于治疗其中一种以上疾病。
此外，本发明化合物可与改善疾病之抗风湿药(DMARDS)共同投药或组合使用，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、来氟米特、青霉胺、金盐、麦考酚酸莫酯、环磷醯胺与其他类似药物。其亦可与NSAIDS共同投药或组合使用，如吡罗昔康、萘普生、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬，等等；COX-2选择性抑制剂，如万络与西乐葆；COX-1抑制剂如吡罗昔康胶囊剂；免疫抑制剂如类固醇、环胞菌素、他克莫斯、雷帕霉素，等等；生物反应调节剂(BRMs)如伊那西普、巴利昔单抗、IL-1拮抗剂、抗CD-40、抗CD-28、IL-10、抗粘着分子，等等；及其他消炎剂如p38激酶抑制剂、PDE4抑制剂、TACE抑制剂、趋化因子受体拮抗剂、沙利度胺与促炎细胞因子的其它小分子抑制剂。可与本发明化合物共同投药或组合使用之其他药物包括安普斯(Anaprox)、艾拉瓦(Arava)、奥斯克、抑氮磺吡啶、阿斯匹林、凯扶兰、倍他米松、卡巴匹林钙制剂、醋酸可的松、克普里胺(Cuprimine)、狄普罗(Daypro)、地塞米松、狄本(Depen)、醋酸甲泼尼龙、双水杨酯、得洛比(Dolobid)、萘普生、金克伏(Gengraf)、氢化可的松、伊木兰、吲哚美辛、罗丁、美林、硫代苹果酸金钠注射剂、非诺洛芬钙、萘普生缓释片剂、环胞菌素、酮洛芬、欧露维、泼地松磷酸钠制剂、羟氯喹、泼尼松龙、瑞力芬、甲强龙制剂、托来汀、奇李赛(Trilisate)、伏拉特能(Volataren)。其中包括上述药物之任何制剂。
为了治疗多发性硬化，本发明化合物可与制剂干扰素β1-a粉针剂、干扰素β1-b及卡普森(Copaxone)共同投药或组合使用。
使用一种以上活性剂组合治疗时，若活性剂是在分开的剂型制剂中，则该活性剂可分开投药或组合投药。此外，其中一种活性剂可在另一种活性剂之前、同时或之后投药。
本发明还涉及含本发明式I化合物与医药上可接受之载体之医药组合物。式I化合物可依本领域技术人员已知之任何常规剂型投药。含本发明式I化合物之医药组合物可采用一般医药上可接受之赋形剂与添加物及常规技术制备。此等医药上可接受之赋形剂与添加物，包括无毒性可相容之填料、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、调味剂、增稠剂、着色剂、乳化剂，等等。所有投药途径都在考虑之内，包括(但不限于)非经肠式、穿皮式、经皮下、经肌内、经舌下、吸入式、经直肠、与局部使用。
因此，适当之投药单位型式包括口服型式如药片、胶囊、粉剂、扁囊剂、粒剂与溶液或悬浮液、舌下与颊内投药型式、气雾剂、植入物、经皮下、肌内、静脉内、鼻内、眼内、或直肠内投药型式。
当固体组合物制成药片型式时，可添加例如润湿剂(如十二烷基硫酸钠)至微粉化或非微粉化之式I化合物中，与医药用媒剂(如二氧化硅、明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶，等等)混合。药片可包覆蔗糖、各种聚合物或其他适当物质。可处理药片使其具有延长或缓释活性，从而连续地或在预定时间间隔内释出预定量活性成份，例如利用离子型树脂，等等。
明胶囊型制剂之制法可为例如混合活性成份与稀释剂，如甘醇或甘油酯，并将所得混合物填入软式或硬式明胶囊中。
糖浆或酏剂制剂可包含活性成份与例如甜味剂、作为防腐剂之对氧苯甲酸甲酯或对氧苯甲酸丙酯、调味剂与适当色素之混合物。
水分散性粉剂或粒剂可包含活性成份和与其混合的分散剂、润湿剂、或悬浮剂(如聚乙烯吡咯烷酮)，及甜味剂与/或其他调味剂。
经直肠投药可采用栓剂，它可以使用可在直肠温度下融化之粘合剂制备，例如可可脂或聚乙二醇。
非经肠式、经鼻内、或经眼内投药时，可采用例如含有医药上可相容之分散剂与/或增溶剂(例如丙二醇或聚乙二醇)之水基悬浮液、等张性生理食盐溶液、或无菌注射液。
因此，为了制备静脉内注射用之水溶液时，可使用共溶剂，例如醇(如乙醇)或二醇类(如聚乙二醇或丙二醇)，及亲水性界面活性剂(如Tween_80)。可经肌内注射用之油性溶液可以通过例如用甘油三酯或甘油酯增溶活性成份来制备。
局部投药法可采用例如乳霜、油膏或凝胶。
穿皮式投药法可采用多层膜型式之贴剂，或使用含有活性成份与适当溶剂之贮库制剂。
经吸入投药时，可采用例如含三油酸失水山梨醇酯或油酸与例如三氯氟甲烷、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或任何其他生物学相容之推进剂气体之气雾剂；亦可使用含活性成份本身或与赋形剂混合之粉末型系统。
活性成份亦可配制成微胶囊或微球，例如脂质体，其中可任选地使用一种或多种载体或添加物。
植入剂为一种长期释出型式，可用于慢性治疗。其可于等张介质中制成油性悬浮液或微球悬浮液的形式。
用于治疗上述疾病或病症之式I化合物之每日剂量为每日每千克体重约0.001至约100mg，优选约0.001-10mg/kg较佳。因此平均体重70kg时，每日剂量则为约0.1至约700mg药物，可以单一剂量或分2-4次小剂量给药。然而，准确的剂量将由责任医师依据所服用的化合物之效力、患者之年龄、体重、状况与反应而定。
实施例1 化合物1化合物1.取TFAA(67mL，0.474mol)溶于CH2Cl2(300mL)中，于冰水浴中冷却。添加溶于CH2Cl2(100mL)中之(S)-α-甲基苄胺(56.4g，0.465mol)，离开冰浴。反应混合物于rt下搅拌3小时，于冰浴中冷却，依序添加MsOH(80mL，1.23mol)与DBDMH(65g，0.227mol)。反应混合物于rt下搅拌一夜，然后以1M NaHSO3水溶液中止反应。有机层以水及盐水洗涤，以MgSO4干燥后浓缩，产生130g白色固体。粗产物自Et2O与己烷中再结晶，产生46g(32％)中间化合物1之固体。
化合物2化合物2.在经火焰乾燥且于N2气氛下之烧瓶中，取化合物1(12.35g，41.2mmol)溶于无水THF(165mL)中，冷却至-78℃。添加甲基锂(1.4M Et2O溶液，30mL，42mmol)，将反应混合物搅拌5分钟。添加n-BuLi(1.6M己烷溶液，26mL，42mmol)，10分钟后，添加对甲氧苯磺醯氟(8.64g，45.4mmol)(按标准方法制备)。10分钟后离开冰浴，使反应混合物于45分钟内回升至室温，然后以pH7磷酸钠缓冲液(1M，100mL，100mmol)中止反应。以EtOAc萃取反应混合物，所得有机层以盐水洗涤，经MgSO4脱水。蒸发溶剂后，粗产物经sgc纯化(20％-50％EtOAc/己烷梯度流动相)，产生10.39g(65％)化合物2之固体。
化合物3化合物3.在经火焰乾燥且于N2气氛下之烧瓶中，取化合物2(11.09g，28.6mmol)溶于无水THF(100mL)中，冷却至-78℃。添加n-BuLi溶液(2.5M己烷溶液，24mL，60mmol)，反应混合物搅拌40分钟。添加双-4-甲氧苯基二硫化物(8.76g/31.5mmol)，反应混合物于-78℃下搅拌40分钟后，于-15℃至-30℃之间搅拌5小时，然后以pH7磷酸钠缓冲液(1.0M，120mL)中止反应。反应混合物分布在EtOAc与水之间。再加EtOAc萃取水层。合并之有机层以Na2CO3水溶液与盐水洗涤，经MgSO4脱水，浓缩至乾。粗产物(13.8g，黄色泡沫状物)溶于CH2Cl2(120mL)中，冷却至0℃。添加MCPBA(18.5g，约107mmol)，然后再添加CH2Cl2(40mL)。离开冰浴，将反应混合物于rt下搅拌一夜。添加NaHCO3水溶液(200mL)与CH2Cl2，分层。以NaHSO3水溶液、NaHCO3水溶液、H2O与盐水洗涤，经MgSO4脱水。粗产物经sgc纯化(30％-50％EtOAc/己烷梯度流动相)，产生7.21g(45％)化合物3。
化合物4化合物4.取化合物3(4.47g，8.02mmol)溶于对二噁烷(16mL)中，冷却至0℃。添加LiOH(1.0Maq，10mL，10mmol)，离开冰浴。反应混合物于rt下搅拌6小时后浓缩。添加CH2Cl2(100mL)与NaOH(1.0Maq，10mL)，分层。再加CH2Cl2萃取水层。合并之有机层用MgSO4脱水后浓缩。粗产物经sgc纯化(2％-10％MeOH(NH3)/CH2Cl2梯度流动相)，产生3.23g(87％)化合物4。
化合物I化合物I.取化合物4(3.08g，6.67mmol)溶于CH2Cl2(33mL)与三乙胺(1.40mL，10.0mmol)中，冷却至0℃。添加MsCl(569μL，7.34mmol)，反应混合物于0℃下搅拌1小时15分钟。添加柠檬酸(0.5M，40mL)与另一份CH2Cl2，分层。以柠檬酸、NaHCO3与盐水顺序洗涤有机层，经MgSO4脱水。蒸发溶剂，粗产物经sgc纯化(40％-70％EtOAc/己烷梯度流动相)，产生3.44g(96％)化合物I之固体。
化合物II化合物II.取化合物4(27.5mg，0.0595mmol)溶于二氯甲烷(226μL)与DIPEA(12ul)中。添加丙醯氯之1，2-二氯乙烷溶液(1M，75μL，0.075mmol)，反应混合物于室温下振荡一夜。添加三(2-氨乙基)胺聚苯乙烯(4.1mmol，N/g，约60mg)至反应混合物中。反应混合物再于室温下振荡1小时。粗产物浓缩后，溶于EtOAc中，经硅胶Sep-Pak(Waters Corp.)过滤。所得滤液浓缩，产生9mg(29％)化合物II。
化合物III化合物III.取化合物4(25mg，0.054mmol)溶于CHCL2(270μL)中。添加异氰酸苯酯之甲苯溶液(1.0M，65mL，0.065mmol)，反应混合物于室温下振荡一夜。添加三(2-氨乙基)胺聚苯乙烯(4.1mmolN/g，约60mg)至反应混合物中。反应混合物再于室温下振荡40分钟。添加EtOAc，反应混合物经硅胶Sep-Pak(Waters Corp.)过滤。所得滤液浓缩，产生18mg(57％)化合物III。
实施例II 化合物5化合物5.在经火焰乾燥且于N2气氛下之三口烧瓶中，取化合物1(40.0g，134mmol)溶于无水THF(535mL)中，冷却至-75℃(内温)。以保持内温在-60℃以下之速度添加甲基锂(1.4M乙醚溶液，105mL，147mmol)。反应混合物搅拌15分钟，以保持反应物内温在-65℃以下之速度添加n-BuLi溶液(2.5M己烷溶液，62mL，155mmol)。反应混合物搅拌40分钟，经由加液漏斗，在1小时内添加溶于无水THF(90mL)中之双-(4-氯苯基)二硫化物(42g，146mmol)。反应混合物搅拌3小时后，以HCl(1M水溶液，200mL，200mmol)中止反应。添加EtOAc(500mL)，分层。以500mL EtOAc萃取水层。合并之有机层以1M KOH水溶液、水与盐水洗涤。经MgSO4脱水后，蒸发溶剂，产生54.1g固体。粗产物(52.3g)溶于CH2Cl2(750mL)中，冷却至2℃(内温)。以保持内温在15℃以下之速度，在1小时20分钟内分批添加MCPBA(60％，184g)。反应混合物再搅拌2小时。添加NaOH(1M aq，500mL)与CH2Cl2，分层。再以300mL CH2Cl2萃取水层。合并之有机层以1M NaOH水溶液、H2O与盐水洗涤，经MgSO4脱水。蒸发溶剂后，得到固体(65g)。粗产物自Et2O/己烷中研磨部份纯化，产生33.3g固体，再经sgc纯化(20％-50％EtOAc/己烷)，产生30g(57％)化合物5之固体。
化合物6化合物6.在经火焰乾燥且于N2气氛下之三口烧瓶中，取化合物5(44g，112mmol)溶于无水THF(450mL)中，于乾冰/IPA浴中冷却。以保持内温在-60℃以下之速度添加正丁基锂溶液(2.5M己烷溶液，92mL，230mmol)。反应混合物搅拌1小时。添加溶于无水THF(20mL)中之2-氟苯磺醯氟(22.3g，125mmol)。反应混合物于室温下搅拌一夜，使之回升至室温。反应混合物冷却至0℃，以饱和氯化铵水溶液(300mL)中止反应。添加EtOAc(600mL)与盐水(25mL)，分层。有机层以水与盐水洗涤。经MgSO4脱水后，蒸发溶剂，产生泡沫状物(62g)。产物经sgc纯化(20％-50％EtOAc/己烷流动相)，产生9.1g(15％)化合物6。
化合物7化合物7.取化合物6(6.77g，12.3mmol)溶于二噁烷(15mL)中，于冰浴中冷却。添加LiOH水溶液(1M，15mL，15mmol)，反应混合物搅拌一夜。反应混合物浓缩，分布在CH2Cl2与水之间。再以CH2Cl2萃取水层。合并之有机层经MgSO4脱水。蒸发溶剂，产生泡沫状物(5.66g)，经sgc纯化(10％MeOH(NH3)/CH2Cl2)，产生4.27g(77％)化合物7。
化合物IV化合物IV.取化合物7(2.66g，5.86mmol)溶于CH2Cl2(28mL)与三乙胺(0.98mL)中，冷却至0℃。添加MsCl(0.499mL，6.45mmol)，反应混合物于0℃下搅拌6小时。将反应混合物分布在水与CH2Cl2之间。再以CH2Cl2萃取水层。合并之有机层经MgSO4脱水。蒸发溶剂，产生泡沫状物(3.0g)，经sgc纯化(40％-50％EtOAc/己烷梯度流动相)，产生2.77g(89％)化合物IV。
化合物IV1H NMR(300MHz，CDCl3)8.61-5.97(m，2H)，8.40(d，8Hz，1H)，8.24-8.21(m，1H)，7.96(d，8Hz，2H)，7.86-7.83(m，1H)，7.70-7.63(m，1H)，7.52(d，8Hz，2H)，7.46-7.40(m，1H)，7.18-7.12(m，1H)，4.80-4.70(m，1H)，2.71(s，3H)，1.56(d，7Hz，3H).
化合物V化合物V.取化合物7(26.1g，57.4mmol)溶于CH2Cl2(200mL)与三乙胺(20mL)中，冷却至-78℃。添加三氟甲磺酸酐(10.45mL，62.1mmol)，将反应混合物搅拌3小时。加水中止反应，分层。以水及盐水洗涤有机层，经MgSO4脱水。蒸发溶剂，产生42g泡沫状物。粗产物经sgc纯化(33％-50％EtOAc/己烷梯度流动相)，产生29.7g(88％)化合物V。
化合物V1H NMR(300MHz，CDCl3)8.61-8.59(m，1H)，8.39(d，8Hz，1H)，8.29-8.24(m，1H)，7.99(d，8Hz，2H)，7.86-7.82(m，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.49(d，8Hz，1H)，7.46-7.40(m，1H)，7.16-7.10(m，1H)，4.89-4.84(m，1H)，1.65(d，6Hz，1H).
化合物VI化合物VI.取化合物V(300mg，0.512mmol)溶于甲醇(60mL)中。添加碳酸氢钠(720mg，8.57mmol)与5％Pd/C(480mg)。反应混合物于Parr装置上在52psi氢气下振荡一夜。将反应混合物过滤，蒸发溶剂。所得物质分布在EtOAc与NaOH水溶液之间，有机层经MgSO4脱水，蒸发溶剂。粗产物经sgc纯化(33％EtOAc/己烷)，产生257mg(91％)化合物VI。
实施例III 化合物8化合物8.在经火焰乾燥且于N2气氛下之三口烧瓶中，取化合物5(35.7g，91mmol)溶于无水THF(360mL)中，于乾冰/IPA浴中冷却。以保持内温在-60℃以下之速度添加正丁基锂溶液(2.5M己烷溶液，76mL，190mmol)。将反应混合物搅拌1小时。添加溶于无水THF(60mL)中之2，6-二氟苯磺醯氟(19.47g，99.28mmol)。将反应混合物搅拌2.5小时后，以饱和NH4Cl水溶液(400mL)中止反应。添加EtOAc(500mL)，分层。以EtOAc萃取水层。合并之有机层以盐水洗涤，经MgSO4脱水。蒸发溶剂，产生60.7g油状物，经sgc纯化(15％-40％EtOAc/己烷梯度流动相)，产生14.4g(28％)化合物8。
化合物9化合物9.取化合物8(21.1g，37.2mmol)溶于二噁烷(47mL)中，添加LiOH水溶液(1.0M，41mL，41mmol)，5.5小时后，再加LiOH(20mL)，将反应混合物搅拌一夜。反应混合物以CH2Cl2萃取，分布在CH2Cl2与水之间。再以CH2Cl2萃取水层。合并之有机层经MgSO4脱水。蒸发溶剂，产生17.6g泡沫状物，粗产物经sgc纯化(1％-3％MeOH(NH3)/CH2Cl2梯度流动相)，产生12.2g(69％)化合物9。
化合物VII化合物VII.取化合物9(10.7g，22.6mmol)溶于CH2Cl290mL)与三乙胺(8mL)之混合物中，冷却至-78℃。添加三氟甲磺酸酐(3.80mL，22.6mmol)，反应混合物搅拌2小时。以饱和aq NaHCO3中止反应，分层。以CH2Cl2萃取水层。合并之有机层经盐水洗涤，经MgSO4脱水。蒸发溶剂，粗产物经sgc纯化，产生9.88g(73％)化合物VII。
实施例IV化合物5.在经火焰乾燥且于N2气氛下之烧瓶中，取化合物1(39.2g，132mmol)溶于无水THF(1L)中，于乾冰/丙酮浴中冷却。依序添加甲基锂(1.6M乙醚溶液，82.7mL，132mmol)与n-BuLi溶液(2.5M己烷溶液，53mL，133mmol)。将反应混合物搅拌25分钟，添加溶于THF(200mL)中之双-(4-三氟甲苯基)二硫化物(46.9g，132mmol)溶液。反应混合物搅拌2小时后，使之回升至室温一夜。加水中止反应，浓缩。所得混合物以EtOAc稀释，以水洗涤，以Na2SO4脱水。蒸发溶剂，粗产物经sgc纯化(20％EtOAc/己烷)，产生49.2g(95％)固体。此物质(49.2g)溶于CH2Cl2(1.2L)中，于冰浴中冷却。分小份添加MCPBA(60％，90g)。1小时后，离开冰浴，反应混合物于rt下搅拌一夜后，分布在CH2Cl2与10％NaHCO3水溶液之间。合并之有机层以水洗涤，以Na2SO4脱水。蒸发溶剂，粗产物经sgc纯化(25％EtOAc/己烷)，产生46.3g(85％)化合物5。
化合物10化合物10.在经火焰乾燥且于N2气氛下之烧瓶中，取化合物5(21.55g，50.7mmol)溶于无水THF(300mL)中，于乾冰/IPA浴中冷却。依序添加甲基锂(1.6M乙醚溶液，32mL，51mmol)与n-BuLi溶液(2.5M己烷溶液，20.3mL，50.7mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，添加溶于THF中之双-(2-氟苯基)二硫化物(14.2g，55.7mmol)。反应混合物于-78℃下搅拌2小时。离开冰浴，使反应混合物回升至室温并搅拌一夜。以饱和NH4Cl水溶液中止反应，以EtOAc萃取。有机层以Na2SO4脱水。蒸发溶剂，粗产物经sgc纯化(25％EtOAc/己烷)，产生23.2g固体。此物质溶于CH2Cl2(400mL)中，于冰浴中冷却。分几份添加MCPBA(60％，30.3g)，反应混合物搅拌1小时。离开冰浴，反应混合物搅拌一夜后分布在CH2Cl2与5％Na2CO3水溶液之间。有机层以水洗涤，以Na2SO4脱水。蒸发溶剂，粗产物经sgc纯化(25％EtOAc/己烷)，产生10.84g(44％)化合物10。
化合物11化合物11.取化合物10(11.88g，20.36mmol)溶于二噁烷(200mL)中，添加LiOH水溶液(1.0M，400mL)。反应混合物搅拌3小时后，分布在CH2Cl2与水之间。有机层经Na2SO4脱水，浓缩，产生9.34g(99％)化合物11。
化合物VIII化合物VIII.取化合物11(0.63g，1.29mmol)溶于CH2Cl2(60mL)与三乙胺(0.27mL)之混合物中，于冰浴中冷却。添加三氟甲磺酸酐(0.55g，1.95mmol)，反应混合物搅拌1小时。离开冰浴，反应混合物再搅拌3小时。将反应混合物分布在水与CH2Cl2之间。有机层以水洗涤，经Na2SO4脱水。蒸发溶剂，粗产物经sgc纯化(20％EtOAc/己烷)，产生0.53g(66％)化合物VIII。
化合物VIII1H NMR(300MHz，CDCl3)8.89-8.87(m，1H)，8.58(d，8Hz，1H)，8.32-8.25(m，1H)，8.15-8.11(m，1H)，8.03-7.98(m，2H)，7.71-7.63(m，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.47-7.41(m，1H)，7.16-7.09(m，1H)，5.62(d，8Hz，1H)，4.90-4.80(m，1H)，1.63(d，7Hz，3H).
实施例V 添加氢氧化钾(3.1g，55.2mmol)、2-溴-4-氯苯酚(9.52g，45.9mmol)与4-氟苯基氰(5.73g，47.3mmol)至DMA(25mL)中，反应混合物于100-110℃之间搅拌一周，再于rt下搅拌2天。于旋转蒸发器上排除部份溶剂，所得混合物分布在水与3∶1 Et2O/己烷溶液之间。有机层以水与盐水洗涤，经MgSO4脱水。蒸发溶剂，粗产物经sgc纯化(20％-30％CH2Cl2/己烷)，产生11.96g(81％)油状物。
化合物12化合物12.取前一步骤产物(5.90g，19.1mmol)置入N2气氛下，添加甲硼烷之THF溶液(1.0M，21mL，21mmol)，造成放热。一旦反应混合物恢复至rt后，即加热至回流，并于回流下搅拌一夜。再添加甲硼烷之THF溶液(1.0M，20mL，20mmol)，反应混合物再于回流下搅拌26小时，然后使之冷却至室温。加水(55mL)，反应混合物部份浓缩。所得混合物分布在EtOAc与NaOH水溶液(1.0M)之间。有机层经MgSO4脱水，浓缩，产生6.2g油状物。此物质溶于Et2O中，添加HCl之Et2O溶液造成化合物12固体沉淀(5.2g，78％)。
化合物13化合物13.取化合物12(5.13g，16.6mmol)悬浮于CH2Cl2(40mL)与三乙胺(7.5mL)之混合物中。混合物于冰-水浴中冷却，添加TFAA(2.35mL，16.6mmol)。将反应混合物搅拌1小时20分钟，离开冰浴。反应混合物再于rt下搅拌1小时20分钟，以CH2Cl2(100mL)稀释，以柠檬酸水溶液(0.5M)、饱和NaHCO3水溶液、水、与盐水洗涤，经MgSO4脱水。蒸发溶剂，粗产物(5.22g)经sgc纯化(10％-20％EtOAc/己烷梯度流动相)，产生化合物13。
化合物14化合物14.在经火焰乾燥且于N2气氛下之烧瓶中，取化合物13(1.00g，2.47mmol)溶于无水THF(13mL)中，于乾冰/IPA浴中冷却。依序添加甲基锂(1.4M乙醚溶液，2.3mL，3.22mmol)与n-BuLi溶液(2.5M己烷溶液，1.3mL，3.25mmol)。反应混合物于-78℃下搅拌1小时。添加溶于THF中之2，6-二氟苯磺醯氟(1.10g，5.60mmol)，反应混合物搅拌4小时。以pH7磷酸钠缓冲液(1.0M)中止反应，添加EtOAc。分层，再以EtOAc萃取水层，合并之有机层以盐水洗涤，经MgSO4脱水。蒸发溶剂，粗产物经sgc纯化(20％-33％EtOAc/己烷梯度流动相)，产生76mg化合物14。
化合物15化合物15.取化合物14(59mg，0.12mmol)溶于二噁烷(700μL)中，添加LiOH(1.0M，300μL，0.3mmol)。反应混合物于rt下搅拌24小时后，分布在CH2Cl2与1.0M NaOH水溶液之间。有机层经MgSO4脱水，浓缩。粗产物经PTLC纯化(Merck-硅胶板，3％(MeOH/NH3)/CH2Cl2)，产生标题化合物15(21mg，45％)。
化合物IX化合物IX.取化合物15(17mg，0.042mmol)溶于CH2Cl2(166μL)与DIPEA(20μL)中。烧瓶于冰/水浴中冷却，添加MsCl(12μL，0.15mmol)。反应混合物于0℃下搅拌1小时30分钟。所得混合物分布在水与CH2Cl2之间。有机层以水及盐水洗涤后，经MgSO4脱水。粗产物经PTLC纯化(50％EtOAc/己烷)，产生10mg(50％)化合物IX。
实施例VI 化合物16 化合物X
取化合物16(0.116g，0.22mmol)溶于CH2Cl2(4mL)中，冷却至0℃。添加BBr3溶液(1.0M CH2Cl2溶液，0.66mL)，离开冰浴。反应混合物于rt下搅拌48小时后，于-78℃下加水中止反应。以CH2Cl2稀释反应混合物，所得有机层以NaHCO3水溶液、水(3×5mL)及盐水洗涤。有机层经Na2SO4脱水，真空排除溶剂，产生0.09g粗产物。此产物经PTLC分离(5％CH3OH/CH2Cl2)，产生0.01g(8.8％)化合物X。
化合物161H NMR(300MHz，CDCl3)1.54(d，J＝6.9Hz 3H)，2.67(s，3H)，4.72(q，J＝5Hz 1H)，4.86(br.d，J＝5Hz，1H，NH)，7.08-8.42(m，11H).
实施例VII 化合物17由化合物17采用实例VI之方法，转化成化合物18。
化合物18
化合物19取化合物18(0.34g，0.64mmol)溶于DMF(11mL)中，添加碳酸铯(0.84g，2.58mmol)，所得反应混合物冷却至15℃。使无水溴二氟甲烷气体通入该溶液中15-20分钟。以TLC追踪反应之进行，当反应完成时，以EtOAc(20mL)稀释反应混合物，以水(4×10mL)与盐水洗涤。有机层经Na2SO4脱水，减压排除溶剂，产生0.36g油状物。粗产物经PTLC纯化(50％EtOAc/己烷)，产生0.31g(83％)化合物19。
化合物XI由化合物19采用实例II之方法，转化成化合物XI。
化合物XI1H NMR(400MHz，CDCl3)1.51(d，J＝7.2Hz 3H)，2.67(s，3H)，4.702(q，J＝6.8Hz 1H)，5.05(br.d，J＝6.4Hz，1H，NH)，6.71(t，J＝71.6Hz，CF2H)7.07-8.47(m，11H).
实施例VIII
化合物20化合物20.在10分钟内，滴加n-BuLi(13mL，2.5M己烷溶液，32mmol)至-78℃下，含化合物2(5.00g，12.9mmol)之无水THF(75mL)溶液中。反应混合物搅拌30分钟。经由导管一次添加全量含二碳酸二叔丁酯(3.10g，14.2mmol)之无水THF(25mL)溶液。反应于-78℃下进行4小时。以EtOAc(约250mL)稀释反应混合物，依序以饱和NaHSO4水溶液(约100mL)、水(约100mL)、与盐水(约100mL)洗涤。有机层经无水MgSO4脱水，过滤，及减压浓缩，产生固体。此固体再经sgc纯化(25％EtOAc/己烷)，产生5.32g(84％)化合物20之固体。
化合物XII化合物XII.取化合物20(2.06g，4.23mmol)溶于甲醇(40mL)中。添加碳酸钾(2.92g，21.1mmol)之水(10mL)溶液。反应进行18小时。减压蒸发排除溶剂。所得白色固体分布在水(约100mL)与EtOAc(约400mL)之间。再以EtOAc(约100mL)萃取水层。合并之有机层以盐水(约500mL)洗涤，经MgSO4脱水，过滤。蒸发溶剂，产生1.22g(74％)2-[(4-(1(S)-氨乙基)苯基)]磺醯基-5-甲氧苯甲酸叔丁酯之油状物，未再纯化即用于下一个步骤中。滴加MsCl(242μL，357mg，3.12mmol)至0℃下，含2-[(4-(1(S)-氨乙基)苯基)]磺醯基-5-甲氧苯甲酸叔丁酯(1.22g，3.12mmol)与三乙胺(522μL，379mg，3.75mmol)之无水CH2Cl2(3.0mL)溶液中。反应混合物于0℃下搅拌5分钟后，使之回升至rt，然后搅拌3小时。以CH2Cl2(约50mL)稀释反应混合物，依序以1M HCl(约50mL)、水(3×约50mL)、与盐水(约50mL)洗涤。有机层经无水MgSO4脱水，过滤，及浓缩，产生固体。此粗产物再经sgc纯化(25％EtOAc/己烷)，产生1.41g(96％)化合物XII之固体。
实施例IX 化合物21化合物21.在经火焰乾燥且于N2气氛下之烧瓶中，取化合物5(400mg，1.0mmol)溶于无水THF(5mL)中，冷却至-78℃。添加n-BuLi溶液(1.0M己烷溶液，1.9mL，1.9mmol)，反应混合物搅拌30分钟。添加2-氟苯甲醛(200mg，1.6mmol)，反应混合物于-78℃下搅拌3小时。以饱和NH4Cl水溶液(20mL)中止反应混合物之反应。添加二氯甲烷(30mL)，分层。有机层以盐水洗涤，经Na2SO4脱水。浓缩至乾。粗产物经sgc纯化(25％EtOAc/己烷)，产生330mg(62％)化合物21之粉末。
化合物22化合物22.取化合物21(10mg)溶于CH2Cl2(10mL)中。依序添加三乙基硅烷(40μL，0.25mmol)与BF3·Et2O(20μL，0.16mmol)。反应混合物于rt下搅拌一夜。排除溶剂后，粗产物经PTLC纯化(25％EtOAc/己烷)，产生6.0mg(62％)化合物22之油状物。
化合物XIII化合物XIII.取化合物22(12mg)溶于rt下之甲醇(2mL)中。添加NaOH(1.0M，2mL，2.0mmol)，混合物于rt下搅拌2小时。排除溶剂，添加CH2Cl2(15mL)与盐水(15mL)，分层。再以CH2Cl2(15mL)萃取水层，合并之有机层经Na2SO4脱水，浓缩至乾。粗产物溶于CH2Cl2(10mL)中，冷却至0℃。依序添加MsCl(14μL，0.18mmol)及吡啶(30μL，0.37mmol)。使反应混合物缓缓回升至rt，并搅拌一夜。添加盐水(15mL)并萃取。有机层经Na2SO4脱水，浓缩至乾。粗产物经PTLC纯化(25％EtOAc/己烷)，产生10mg(86％)化合物XIII之油状物。
实施例X
化合物23化合物23.取化合物21(330mg，0.64mmol)rt下溶于CH2Cl2(20mL)中。依序添加硅藻土(450mg)与PCC(450mg，2.1mmol)。混合物于rt下搅拌一夜。过滤排出固体。有机层以NaHCO3水溶液与盐水洗涤。有机层经Na2SO4脱水，浓缩至乾。粗产物经sgc纯化(33％EtOAc/己烷)，产生310mg(94％)化合物23之粉末。
化合物XIV化合物XIV.取化合物23(15mg)溶于rt下之甲醇(2mL)中。添加NaOH(1.0M，2mL，2.0mmol)，混合物于rt下搅拌2小时。排除溶剂，添加CH2Cl2(15mL)与盐水(15mL)，分层。再以CH2Cl2(15mL)萃取水层，合并之有机层经Na2SO4脱水，浓缩至乾。粗产物溶于CH2Cl2(10mL)中，冷却至0℃。依序添加MsCl(15μL，0.19mmol)及吡啶(30μL，0.37mmol)。使反应混合物缓缓回升至rt，并搅拌一夜。添加盐水(15mL)并萃取。有机层经Na2SO4脱水，浓缩至乾。粗产物经PTLC纯化(33％EtOAc/己烷)，产生9mg(62％)化合物XIV之油状物。
化合物24化合物24.取烘乾之甲基三苯基溴化鏻(430mg，1.2mmol)与LHMDS(1.0M己烷溶液，1.8mL，1.8mmol)于无水THF(5mL)中在0℃下搅拌20分钟后，回升至rt，并搅拌10分钟。滴加含化合物23(300mg，0.58mmol)之THF(1mL)溶液。混合物于rt下搅拌一夜。添加EtOAc(20mL)，有机溶液以盐水洗涤。有机层经Na2SO4脱水，浓缩至乾。粗产物经PTLC纯化(25％EtOAc/己烷)，产生260mg(87％)化合物24之油状物。
化合物XV化合物XV.取化合物24(200mg，0.39mmol)溶于rt下之甲醇(3mL)中。添加NaOH(1.0M，3mL，3.0mmol)，混合物于50℃下搅拌2小时。排除溶剂，添加CH2Cl2(20mL)与盐水(20mL)，分层。再以CH2Cl2(15mL)萃取水层，合并之有机层经Na2SO4脱水，浓缩至乾。粗产物溶于CH2Cl2(15mL)中，冷却至0℃。依序添加MsCl(200μL，2.5mmol)及吡啶(400μL，4.9mmol)。使反应混合物缓缓回升rt，并搅拌一夜。添加盐水(15mL)，分离有机层，经Na2SO4脱水，浓缩至乾。粗产物经PTLC纯化(50％EtOAc/己烷)，产生160mg(82％)化合物XV之油状物。
实施例XI 化合物25 化合物26化合物26.取化合物25(1.3g，2.7mmol)于rt下与CH2Cl2/TFA混合物(2∶1，30mL)搅拌3小时。反应混合物倒至盐水(40mL)中，分层。水层以CH2Cl2(3×30mL)萃取，合并之有机层经Na2SO4脱水，浓缩至乾。粗产物溶于CH2Cl2(30mL)中。添加EDCI(0.75g，3.9mmol)与五氟苯酚(0.73g，4.0mmol)，混合物于rt下搅拌一夜。反应混合物以NaOH稀水溶液萃取，以盐水洗涤。有机层再经Na2SO4脱水，浓缩至乾。粗产物经sgc纯化(33％EtOAc/己烷)，产生1.15g(72％)化合物26之泡沫状物。
化合物XVI化合物XVI.取化合物26(50mg)溶于CH2Cl2(2mL)。依次添加1-金刚烷胺(21mg，0.14mmol)与DIPEA(0.05mL，0.29mmol)。反应混合物振荡一夜后，经Amberlyst 15树脂(300mg，承载量4.1mmol/g)处理，再振荡一夜。过滤排除树脂。滤液经MP碳酸酯树脂(Argonaut Techologies)(100mg，承载量2.64mmol/g)处理4小时。过滤排除树脂，滤液浓缩，产生33mg(70％)化合物XVI之粉末。
实施例XII 化合物27化合物27.取化合物5(500mg，1.3mmol)溶于rt下无水THF(6mL)中。添加NaH(53mg，60％，1.3mmol)，反应混合物于rt下搅拌1小时。反应混合物再冷却至-78℃，于N2气氛下滴加n-BuLi溶液(1.0M己烷溶液，1.5mL，1.5mmol)。反应混合物于-78℃下搅拌40分钟。滴加含I2(390mg，1.5mmol)之THF(2mL)溶液。反应混合物于-78℃下搅拌3小时，以饱和NH4Cl水溶液(20mL)中止反应混合物之反应。添加EtOAc(30mL)，分层。有机层以盐水洗涤，经Na2SO4脱水，浓缩至乾。粗产物(640mg)未再纯化即使用。粗产物(60mg)溶于甲苯(2mL)中，添加Pd(OAc)2(2mg)、PtBu3(1滴)、NaOtBu(14mg，0.15mmol)与对氯苯胺(13mg，0.11mmol)。混合物置入密封试管中，加热至120℃20小时。冷却后，添加二氯甲烷(30mL)与盐水(20mL)，分层。有机层以盐水洗涤，经Na2SO4脱水，浓缩至乾。粗产物经PTLC纯化(20％EtOAc/己烷)，产生18mg(30％)化合物27之粉末。
化合物XVII化合物XVII.取化合物27(12mg)溶于rt下之甲醇(2mL)中。添加NaOH(1.0M，2mL，2.0mmol)，混合物于rt下搅拌3小时。排除溶剂，添加CH2Cl2(20mL)与盐水(20mL)，分层。再以CH2Cl2(15mL)萃取水层，合并之有机层经Na2SO4脱水，浓缩至乾。粗产物溶于CH2Cl2(15mL)中，冷却至0℃。添加MsCl(15μL，0.19mmol)及吡啶(30μL，0.37mmol)。使反应混合物缓缓回升至rt，并搅拌一夜。添加盐水(15mL)，并以CH2Cl2萃取反应混合物。有机层经Na2SO4脱水，浓缩至乾。粗产物经PTLC纯化(33％EtOAc/己烷)，产生6.0mg(52％)化合物XVII之油状物。
化合物28
化合物28.取化合物5(500mg，1.3mmol)溶于rt下无水THF(6mL)中。添加NaH(53mg，60％，1.3mmol)，混合物于rt下搅拌1小时。将反应混合物冷却至-78℃，于N2气氛下滴加n-BuLi溶液(1.0M，1.5mL，1.5mmol)，于-78℃下保持40分钟。滴加含I2(390mg，1.5mmol)之THF(2mL)溶液，于-78℃下搅拌3小时，以饱和NH4Cl水溶液(20mL)中止反应混合物之反应，添加EtOAc(30mL)，分层。有机层以盐水洗涤，经Na2SO4脱水，浓缩至乾。粗产物(640mg)未再纯化即使用。将粗产物(60mg)溶于甲苯(2mL)中，添加NaH(5mg，60％，0.12mmol)、CuBr·Me2S(34mg，0.17mmol)与对氯苯酚(15mg，0.12mmol)。将反应混合物置入密封试管中，加热至120℃一夜。冷却后，添加二氯甲烷(30mL)与盐水(20mL)，分层。有机层以盐水洗涤，经Na2SO4脱水，浓缩至乾。粗产物经PTLC纯化(20％EtOAc/己烷)，产生19mg(31％)化合物28之粉末。
化合物XVIII化合物XVIII.取化合物28(15mg，29μmol)溶于rt下之甲醇(2mL)中。添加NaOH(1.0M，2mL，2.0mmol)，混合物于rt下搅拌2小时。排除溶剂，添加CH2Cl2(20mL)与盐水(20mL)，分层。再以CH2Cl2(15mL)萃取水层，合并之有机层经Na2SO4脱水，浓缩至乾。粗产物溶于CH2Cl2(15mL)中，冷却至0℃。依序添加MSCl(20μL，0.25mmol)及吡啶(20μL，0.25mmol)。使反应混合物缓缓回升rt，并搅拌一夜。添加盐水(15mL)，并以CH2Cl2萃取。有机层经Na2SO4脱水，浓缩至乾。粗产物经PTLC纯化(50％EtOAc/己烷)，产生7.0mg(48％)化合物XVII之油状物。
实施例XIII
化合物29化合物29.滴加n-BuLi(1.6M，5.4mL，8.6mmol)至-20℃下的含N，N，N-三甲基乙二胺(1.2mL，8.6mmol)之THF(8mL)溶液中。15分钟后，添加含4-三氟甲氧基苯甲醛(1.5g，7.8mmol)之THF(8mL)溶液。混合物搅拌15分钟，再加n-BuLi(1.6M，14.6mL，23mmol)。反应混合物于-20℃下搅拌1小时，然后置入-20℃冰箱中20小时。将混合物冷却至-40℃，添加含双(2-氟苯基)二硫化物(4.0g，15.7mmol)之THF(30mL)溶液。反应混合物于-35℃下搅拌3小时，倒至0.5N HCl中，以EtOAc萃取。有机层以水与盐水洗涤，经Na2SO4脱水，过滤并浓缩成油状物。经sgc纯化(3％EtOAc/己烷)，产生1.55g(62％)化合物29之固体。
化合物30化合物30.添加甲基锂(3.25mL，5mmol，1.4M醚溶液)至-70℃下化合物1溶液(1.22g，4mmol)中。10分钟后，添加n-BuLi(1.6M己烷溶液，2.83mL，5mmol)，搅拌30分钟。添加溶于THF(15mL)中之化合物29(1.44g，4.55mmol)溶液。所得混合物于-70℃下搅拌2.5小时，加水中止反应，回升至0℃后，以2×50mL EtOAc萃取。有机相以水洗涤，脱水(Na2SO4)，过滤，浓缩成油状物。经sgc纯化(EtOAc/己烷)，产生1.4g(58％)化合物30之胶状物。
化合物31化合物31.添加三乙基硅烷(3.5mL，22.5mmol)至含化合物30(0.6g，1.125mmol)之CH2Cl2(30mL)溶液后，添加三氟化硼醚合物(0.32mL，1.94mmol)。于rt下搅拌15分钟后，以50mL CH2Cl2稀释反应混合物，以水洗涤，经Na2SO4脱水，过滤并浓缩成固体。经PTLC纯化(25％EtOAc/己烷，1∶3)，产生化合物31(0.47g，89％)之固体。
化合物32化合物32.添加MCPBA(1.56g(56％)，5.09mmol)至rt下含化合物31(0.47g，0.9mmol)之CH2Cl2(30mL)溶液中。搅拌16小时后，以5％NaHSO3水溶液、NaHCO3水溶液与水洗涤。有机相脱水(Na2SO4)，过滤，浓缩，产生化合物31(0.4g，82％)之固体。
化合物33化合物33.添加1M LiOH水溶液(9.7mL，9.7mmol)至含化合物32(1.78g，3.2mmol)之1，4-二噁烷(15mL)溶液中，将反应混合物搅拌一夜。减压蒸发溶剂，残质溶于50mL CH2Cl2中，以10mL盐水洗涤。有机层经Na2SO4脱水，过滤及浓缩成油状物，未再纯化即用于下一个步骤。
化合物34化合物34.添加三乙胺(0.28mL，2mmol)至rt下含化合物33(0.18g，0.4mmol)之CH2Cl2溶液中，然后添加MsCl(0.061mL，7.9mmol)在0.2mL CH2Cl2中的溶液。混合物搅拌一夜后，以2×10mL水洗涤，经Na2SO4脱水，过滤及浓缩成油状物。此油状物经PTLC使用EtOAc/己烷(1∶1)为溶剂纯化，产生0.137g(65％)化合物34之固体。
化合物XIX化合物XIX.添加三乙胺(0.296mL，2.1mmol)至含化合物33(0.4g，0.9mmol)之8mL CH2Cl2溶液中，冷却至0℃后，添加含三氟甲磺酸酐(0.54g，1.9mmol)之5mL CH2Cl2溶液。混合物于℃下搅拌3小时后，以水洗涤，经Na2SO4脱水，过滤及减压浓缩，产生粗化合物XIX。此粗产物经PTLC使用33％EtOAc/己烷纯化，产生化合物XIX(0.32g，62％)之固体。
实施例XIV 化合物XX化合物XX.添加三乙胺(0.018mL，0.129mmol)至含化合物33(0.05g，0.11mmol)之CH2Cl2(1.5mL)溶液中，然后于rt下添加4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯(0.02mL，0.118mmol)之CH2Cl2溶液。续搅拌10小时。以50mL CH2Cl2稀释反应混合物，以水洗涤，经Na2SO4脱水，过滤及减压浓缩。此粗产物经PTLC纯化(33％EtOAc/己烷)，产生化合物XX(0.048g，65％)之固体。
化合物XXI化合物XXI.添加三乙胺(0.012mL，0.086mmol)至-5℃下含化合物33(0.033g，0.073mmol)之CH2Cl2(1mL)溶液中。添加含乙醯氯(0.0057mL，0.08mmol)之0.5mL CH2Cl2溶液。于rt下搅拌混合物一夜。以水洗涤有机相，经Na2SO4脱水，过滤及减压浓缩。所得粗产物经PTLC纯化(EtOAc)，产生化合物XXI(0.009g，25％)之固体。
化合物XXII化合物XXII.添加异氰酸环戊酯(0.0135g，0.12mmol)之CH2Cl2(0.5mL)溶液至含化合物33(0.05g，0.11mmol)之CH2Cl2(1mL)溶液中。反应混合物于rt下搅拌-夜。减压排除溶剂，粗产物经PTLC纯化(EtOAc/己烷1∶2)，产生化合物XXII(0.04g，65％)。
实例XV
化合物XXIII化合物XXIII.添加N-丁氧羰基哌嗪(0.5g，2.68mmol)至含化合物XIX(0.2g，0.34mmol)之CH3CN(10mL)溶液中。反应混合物于80℃下加热72小时。再添加N-丁氧羰基哌嗪(0.25g，1.34mmol)，于80℃下再加热16小时。减压排除溶剂，粗产物经PTLC纯化(50％EtOAc/己烷)，产生化合物XXIII(0.096g，37％)之固体。
实例XVI 化合物35化合物35.添加氯甲酸吡啶鎓盐(0.194g，0.899mmol)至含化合物30(0.4g，0.75mmol)与硅藻土(0.4g)混合物之CH2Cl2(10mL)溶液中。混合物搅拌18小时，经硅藻土过滤并浓缩。粗产物经PTLC纯化(33％EtOAc/己烷)，产生化合物35(0.4g，100％)。
化合物36化合物36.添加MCPBA(1.29g(56％)，4.18mmol)至含化合物35(0.4g，0.75mmol)之CH2Cl2(20mL)溶液中。于rt下搅拌18小时。以5％NaHSO3水溶液、NaHCO3水溶液与水洗涤反应混合物。有机相脱水(Na2SO4)，过滤后浓缩，粗产物经PTLC使用EtOAc/己烷(1∶1)纯化，产生化合物36(0.34g，80％)。
化合物37化合物37.由化合物36用类似实施例II之方法，转化成化合物37。
化合物38
化合物38.添加LHMDS(0.9mL，1M THF溶液，0.896mmol)至0℃下含甲基三苯基溴化鏻(0.215g，0.6mmol)之无水THF(10mL)溶液中。于0℃下搅拌20分钟后，于rt下搅拌10分钟。添加含化合物36(0.17g，0.3mmol)之THF(8mL)溶液，续搅拌10小时。以EtOAc稀释混合物，以水洗涤。有机层经无水Na2SO4脱水，过滤，浓缩。粗产物经PTLC使用EtOAc/己烷(1∶3)纯化，产生化合物38(0.09g，54％)之固体。
化合物XXIV化合物XXIV.由化合物38用类似实施例II之方法，转化成化合物XXIV。
化合物XXV化合物XXV.添加盐酸羟胺(0.076g，1.09mmol)至含化合物37(0.03g，0.055mmol)之吡啶(0.5mL)溶液中。混合物于80℃下搅拌24小时后，冷却至rt，减压排除溶剂。残质溶于50mL CH2Cl2中，以水与盐水洗涤。有机层经Na2SO4脱水，过滤，浓缩，产生粗产物化合物XXV，经PTLC(EtOAc/己烷，1∶3)纯化，产生化合物XXV(0.01g，33％)之固体。
实例XVII 化合物39化合物39.在经火焰乾燥且于N2气氛下之烧瓶中，取化合物2(4.00g，10.32mmol)溶于无水THF(41mL)中，冷却至-78℃。添加n-BuLi溶液(2.5M己烷溶液，8.25mL，20.6mmol)，反应混合物搅拌25分钟。添加双-4-氯苯基二硫化物(3.10g/10.8mmol)，反应混合物于-78℃下搅拌3小时后，于-78℃至-10℃之间搅拌3小时。以pH7磷酸钠缓冲液(1.0M，50mL)中止反应。反应混合物分布在EtOAc与水之间。再以盐水洗有机层，以Na2SO4脱水，浓缩至乾。粗产物(5.44g，泡沫状物)溶于CH2Cl2(120mL)中，冷却至0℃。添加MCPBA(7.24g)。离开冰浴。反应混合物于rt下搅拌一夜。添加NaHCO3水溶液与CH2Cl2，分层。以NaHSO3水溶液、NaHCO3水溶液、H2O与盐水洗涤，经MgSO4脱水。粗产物经sgc纯化(35％-40％EtOAc/己烷梯度洗脱)，产生1.86g(32％)化合物39。
化合物40化合物40.取化合物39(1.52g，2.70mmol)溶于二噁烷(9mL)中，冷却至0℃。添加LiOH(1.0M aq，3mL，3mmol)。反应混合物搅拌一夜，此期间回升至rt。蒸发溶剂，添加CH2Cl2与NaOH水溶液，分层。再以CH2Cl2萃取水层。合并之有机层经Na2SO4脱水，浓缩，产生0.85g(68％)化合物40。
化合物XXVI化合物XXVI.取化合物40(143mg，0.307mmol)溶于二噁烷中，添加硫醯胺(0.128g，1.33mmol)。反应混合物于回流下搅拌24小时后，使之冷却至rt，浓缩。反应混合物经PTLC纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，产生54mg(32％)化合物XXVI。
实例XVIII 化合物41化合物41.在经火焰乾燥且于N2气氛下之烧瓶中，取1-氯-4-氟苯(7.36g，56.4mmol)溶于无水THF中，于乾冰/丙酮浴中冷却。添加n-BuLi溶液(2.5M己烷溶液，22.5mL，56.3mmol)，反应混合物搅拌50分钟。添加2-氟苯磺醯氟(10.3g，57.8mmol)，反应混合物搅拌一夜，此期间回升至rt。依序添加饱和NH4Cl水溶液(100mL)与EtOAc(100mL)，分层。以水与盐水洗涤有机层，以MgSO4脱水。蒸发溶剂，粗产物经sgc(10％EtOAc/己烷)纯化，产生化合物41(2.55g，16％)之固体。
化合物42化合物42.取4-氢硫基苯甲酸(0.54g，3.50mmol)溶于DMA(10mL)中，于冰浴中冷却。添加氢化钠(60％油悬浮液，0.30g，7.5mmol)，反应混合物搅拌20分钟。离开冰浴，反应混合物搅拌1小时。烧瓶再冷却至0℃，添加溶于DMA(5mL)中之化合物41(1.0g，3.46mmol)。反应混合物于0℃下搅拌30分钟后，使之回升至rt，搅拌一夜。以CH2Cl2稀释反应混合物，以5％盐酸、水与盐水洗涤。有机层经Na2SO4脱水，蒸发溶剂。粗产物经sgc纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，产生化合物42(1.04g，71％)之固体。
化合物43化合物43.取五氟苯酚(0.91g，4.94mmol)与化合物42(1.04g，2.46mmol)溶于30mL CH2Cl2中，添加EDCI。反应混合物搅拌一夜，以水与CH2Cl2稀释。分层，以水与盐水洗涤有机层，经Na2SO4脱水。粗产物经sgc纯化(5％EtOAc/己烷)，产生0.9g(62％)化合物43之固体。
化合物XXVII化合物XXVII.取化合物43(0.15g，0.25mmol)溶于CH2Cl2(5mL)中。添加吗啉(44mg，0.51mmol)与DIPEA(49mg，0.38mmol)，反应混合物于rt下搅拌2小时。以EtOAc稀释反应混合物，以5％NaHCO3水溶液、水与盐水洗涤。有机相脱水(Na2SO4)，蒸发溶剂。粗产物经sgc纯化(50％EtOAc/己烷)，产生化合物XXVII(98mg，77％)。
化合物XXVIII化合物XXVIII.取化合物XXVII(72mg，0.146mmol)溶于CH2Cl2(3mL)中，添加MCPBA(约50％，0.11g，约0.36mmol)。反应混合物搅拌一夜，以CH2Cl2稀释。以Na2CO3水溶液与水洗涤反应混合物后，脱水(Na2SO4)，蒸发溶剂，粗产物经sgc纯化(60％EtOAc/己烷)，产生61mg(79％)化合物XXVIII之固体。
实例XIX
化合物44化合物44.添加环丙基苯(48.5g，410mmol)、冰醋酸(510mL)与乙酸钠(38.9g，474mmol)至圆底烧瓶中。烧瓶于冰-水浴中冷却，在90分钟内滴加溶于105mL乙酸中之溴(66.3g，414mmol)溶液。反应混合物于0℃至10℃之温度间搅拌5小时。使反应回升至rt一夜。添加己烷(1300mL)与水(250mL)。添加NaHSO3水溶液(1M)，直到反应混合物由黄色转成透明为止。分层，有机层依序以水、1M Na2CO3水溶液与盐水洗涤，然后脱水(Na2SO4)，蒸发溶剂，粗产物经sgc使用己烷为流动相纯化，产生17g对环丙基溴苯(21％)(化合物44)。
化合物45化合物45.在经火焰乾燥且于N2气氛下之烧瓶中，依序添加化合物44(10.0g，50.7mmol)与无水THF(100mL)，所得溶液冷却至-78℃。利用针筒滴加正丁基锂之己烷溶液(2.27M，22.35mL，50.7mmol)。反应混合物搅拌10分钟。在反应混合物中通入SO2气体，直到反应混合物取样与水混合时之pH小于1为止。反应混合物于-78℃下搅拌30分钟。离开冰浴，使反应混合物回升至rt。反应混合物再于rt下搅拌30分钟后浓缩，产生固体。添加CH2Cl2(500mL)与N-氯琥珀醯胺(10.2g，76mmol)，反应混合物于rt下搅拌4小时。加水与CH2Cl2，分层。有机层以水与盐水洗涤，然后脱水(MgSO4)。溶液过滤，蒸发溶剂，产生13.3g粗产物对环丙基苯磺醯氯(化合物45)。
化合物46化合物46.取粗化合物45(13.3g)溶于200mL丙酮与60mL水中。添加氟化钾(7.12g，122mmol)，反应混合物于rt下搅拌一夜。以EtOAc稀释反应混合物，以水洗涤。有机层经Na2SO4脱水，过滤，浓缩至乾，产生9.80g(97％)粗产物对环丙基苯磺醯氟(化合物46)。
化合物47化合物47.在经火焰乾燥且于N2气氛下之烧瓶中，依序添加化合物1(44.29g，150mmol)与无水THF(500mL)。烧瓶冷却至-78℃，在40分钟内添加正丁基锂之己烷溶液(1.77M，154mL，272mmol)。反应混合物于-78℃搅拌1.5小时，然后经由导管在1.5小时内加至溶于200mL无水THF中之粗产物对环丙基苯磺醯氟(27.2g，135mmol)溶液中。反应混合物搅拌1小时。依序加水与EtOAc。分层，有机层以NH4Cl水溶液、水、与盐水洗涤，然后脱水(Na2SO4)。蒸发溶剂，粗产物经sgc纯化(25％-33％EtOAc/己烷梯度流动相)，产生24.5g(45％)化合物47。
化合物48
化合物48.在经火焰乾燥且于N2气氛下之烧瓶中，添加溶于400mL无水THF中之化合物47(16.33g，41.1mmol)，冷却至-78℃。利用针筒滴加正丁基锂之己烷溶液(2.3M，35.7mL，82.1mmol)。反应混合物于-78℃搅拌1.5小时。添加溶于40mL THF中之2，2′-二硫代联吡啶(8.89g，41.1mmol)溶液，反应混合物搅拌2小时。离开冷却浴，使反应混合物回升至rt一夜。以冰-水浴冷却反应混合物，加10mL水中止反应。以EtOAc稀释反应混合物，以NH4Cl水溶液、水、与盐水洗涤，有机层经Na2SO4脱水，浓缩，粗产物经sgc使用1∶2 EtOAc/己烷为流动相纯化，产生15.49g(74％)化合物48。
化合物49化合物49.取化合物48(15.49g，30.6mmol)溶于1L CH2Cl2中，烧瓶置入rt之水浴中。分批添加MCPBA(22.0g，约74mmol)，反应混合物于rt下搅拌一夜。以CH2Cl2稀释反应混合物，以10％NaHCO3水溶液、水、与盐水洗涤，经Na2SO4脱水。蒸发溶剂，粗产物经sgc使用20％-50％EtOAc/己烷为流动相纯化，产生化合物49(9.4g，57％)之固体。
化合物50化合物50.取化合物49(10.16g，18.87mmol)溶于对二噁烷(300mL)中，添加300mL 1.0Maq LiOH。反应混合物于rt下搅拌3小时。以CH2Cl2稀释反应混合物。分层，以水与盐水洗涤有机层，然后经Na2SO4脱水。蒸发溶剂，产生9.0g粗产物化合物50。
化合物XXIX化合物XXIX.取粗产物化合物50(7.74g，17.5mmol)溶于CH2Cl2(250mL)中。添加二异丙基乙胺(2.71g，21mmol)，烧瓶冷却至-78℃。在1小时内滴加溶于CH2Cl2(50mL)中之三氟甲磺酸酐(5.97g，21.1mmol)。反应混合物于-78℃下搅拌2小时。离开冷却浴，使反应混合物回升至rt一夜。以CH2Cl2稀释反应混合物，以水与盐水洗涤，有机层经Na2SO4脱水，及蒸发溶剂。粗产物经sgc使用1∶2 EtOAc/己烷为流动相纯化，产生8.61g(85％)化合物XXIX。
化合物XXIX1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56-8.52(m，1H)，8.32-8.21(m，3H)，8.02-7.92(m，4H)，5.42(d，9Hz，1H)，8.02-7.92(m，4H)，5.42(d，1H，9Hz)，4.84-4.78(m，1H)，2.16-2.06(m，1H)，1.60(d，7Hz，3H)，1.20-1.17(m，2H)，0.97-0.89(m，1H).
化合物XXX化合物XXX.由化合物47采用实施例II之方法，制备化合物XXX。
化合物XXX1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.33-8.22(m，3H)，8.00-7.94(m，2H)，7.66-7.58(m，1H)，7.53-7.37(m，4H)，7.16-7.05(m，1H)，5.160(d，9Hz，1H)，4.88-4.83(m，1H)，2.17-2.06(m，1H)，1.65(d，7Hz，3H)，1.28-1.20(m，2H)，0.97-0.90(m，2H).
化合物XXXI化合物XXXI.取化合物XXIX之钾盐(56mg，0.09mmol)溶于CH2Cl2(5mL)与Na2HPO4(0.13g，0.91mmol)中。添加尿素-过氧化氢络合物(85mg，0.90mmol)。添加三氟乙酸(47mg，0.22mmol)，反应混合物回流4小时，然后于rt下搅拌一夜。再加尿素-过氧化氢络合物(85mg，0.90mmol)与三氟乙酸(0.56mmol)，反应混合物回流6小时。使反应混合物冷却至rt，以CH2Cl2与水稀释。分层，以水洗涤有机层，经Na2SO4脱水，浓缩。粗产物经PTLC于硅胶上使用EtOAc为流动相纯化，产生34mg(64％)化合物XXXI。
化合物XXXI1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38-8.29(m，2H)，8.17(d，8Hz，1H)，8.07-8.02(m，1H)，7.91-7.85(m，2H)，7.56-7.36(m，5H)，6.11(d，8Hz，1H)，4.84-4.78(m，1H)，2.12-2.01(m，1H)，1.57(d，7Hz，3H)，1.21-1.12(m，2H)，0.92-0.86(m，2H).
化合物XXXII化合物XXXII.添加化合物V(0.50g，0.85mmol)、氰化锌(II)(65mg，0.55mmol)、锌粉(11mg，0.17mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(21mg，0.04mmol)与三(二亚苄基丙酮)合二钯(17mg，0.129mmol)至25mL烧瓶中。添加二甲基乙醯胺，反应混合物置于N2气氛下，加热至110℃。反应混合物于110℃下搅拌4小时后，分布在EtOAc与水之间。有机层以2M氢氧化铵、水、与盐水洗涤，经MgSO4脱水。蒸发溶剂，产生0.49g油状物，经sgc使用20％-25％EtOAc/己烷梯度流动相纯化，产生化合物XXXII(0.20g)。
化合物XXXIII化合物XXXIII.添加化合物V(0.51g，0.87mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(40mg，0.04mmol)、2-(二环己基膦基)联苯(36mg，0.103mmol)、与叔丁醇钠(204mg，2.12mmol)至N2气氛下之Schlenck烧瓶中。依序添加甲苯(2.5mL)与二苯甲酮亚胺(210mg，1.15mmol)。反应混合物于70℃与N2下搅拌一夜。使反应混合物冷却至rt，添加1M盐酸。以EtOAc稀释反应混合物，分层。有机层以水与盐水洗涤，经MgSO4脱水。所得物质过滤及浓缩，产生0.37g油状物，粗产物经sgc，依序使用25％-50％EtOAc/己烷梯度流动相，5％MeOH/45％EtOAc/50％己烷流动相纯化，产生0.11g油状产物。
化合物XXXIV
化合物XXXIV.添加化合物V(264mg，0.45mmol)、叔丁醇钠(103mg，1.07mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(107mg，0.116mmol)、与2-(二叔丁基膦基)联苯(61mg，0.20mmol)至N2气氛下之Schlenck烧瓶中。添加THF(1.5mL)与环丙胺(0.6g，10.5mmol)。反应混合物于rt下搅拌24小时。添加EtOAc与1M盐酸，分层。有机层以1M盐酸、水与盐水洗涤，经MgSO4脱水。过滤及蒸发溶剂，产生油状物，经sgc使用25％EtOAc/己烷为流动相纯化，产生化合物XXXIV(109mg)之泡沫状物。
化合物XXXV化合物XXXV.由化合物5依据实施例XIX之方法，制备化合物XXXV。
化合物XXXV1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.88(d，1.2Hz，1H)，8.51-8.56(m，2H)，8.31(dd，8Hz，1Hz，1H)，8.18(dd，8Hz，1Hz，1H)，8.08-7.96(m，3H)，7.62-7.48(m，3H)，5.51(d，9Hz，1H)，4.90-4.70(m，1H)，1.62(d，7Hz，3H).
化合物XXXVI化合物XXXVI.由化合物XXXV依据实施例XIX之方法，制备化合物XXXVI。
化合物XXXVI1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.19(d，7.8Hz，1H)，8.27-8.42(m，4H)，8.13(dd，7.8Hz，2.1Hz，1H)，7.93(d，8.4Hz，2H)，7.78-7.63(m，2H)，7.59(d，8.4Hz，2H)，4.80(m，1H)，1.44(d，6.9Hz，3H).
化合物XXXVII化合物XXXVII.取化合物XXXV(0.312g，0.548mmol)溶于2-丙醇(20mL)中，添加1.0M NaOH水溶液(10mL)。反应混合物于80-84℃之温度间搅拌6天。使反应混合物冷却至rt，部分浓缩。添加EtOAc，分层。水层经1M硫酸酸化，以EtOAc萃取。合并之有机层经MgSO4脱水，浓缩，产生0.29g油状物。粗产物经sgc使用25％-33％EtOAc/己烷梯度为流动相纯化。取含化合物XXVII之级份经sgc使用3％MeOH/CH2Cl2为流动相再纯化，产生0.05g(15％)化合物XXXVII之固体。
化合物XXXVIII化合物XXXVIII.由化合物XXXV依据实施例XXXII之方法，制备化合物XXXVIII。
化合物XXXIX化合物XXXIX.取化合物XXXII(0.10g，0.17mmol)溶于丙酮(1.5mL)与水(1mL)中。添加碳酸钾(3mg，0.022mmol)与尿素-过氧化氢络合物(0.16g，1.70mmol)，反应混合物于rt下搅拌一夜。以EtOAc稀释反应混合物，以水洗涤。蒸发溶剂，粗产物经PTLC于SiO2上使用50％EtOAc/己烷为流动相纯化，产生化合物XXXIX(75mg，73％)之固体。
化合物XXXX化合物XXXX.由化合物2依据实施例II之方法，制备化合物XXXX。
化合物XXXXI化合物XXXXI.由化合物XXXX依据化合物16转化成化合物X之方法，制备化合物XXXXI。
化合物XXXXII化合物XXXXII.取化合物XXXXI(0.15g，0.264mmol)溶于DMA(5mL)中。添加碘化钾(0.22g，1.30mmol)、碳酸铯(0.19g，0.58mmol)与2-溴丙烷(49mg，0.398mmol)，反应混合物于rt下搅拌一个周末。添加EtOAc，反应混合物以饱和NH4Cl水溶液与水洗涤。有机层经Na2SO4脱水，浓缩。产物经sgc使用3％EtOAc/CH2Cl2为流动相纯化，产生83mg(51％)化合物XXXXII。
化合物XXXXIII化合物XXXXIII.取化合物XXXXI(0.10g，0.176mmol)溶于DMF(2mL)中。添加氢化钠(7mg，约1.2eq)与溴甲基环丙烷(26mg，0.19mmol)，反应混合物于50℃下搅拌4小时后，使之冷却至rt。添加EtOAc与水，分层。以水洗涤有机层，经Na2SO4脱水。蒸发溶剂，粗产物经sgc使用33％EtOAc/己烷为流动相纯化，产生15mg(14％)化合物XXXXIII。
化合物XXXXIV化合物XXXXIV.依据化合物XXXXIII之制法，使用乙基碘作为亲电子试剂，将反应混合物搅拌一夜后进行后处理，制备化合物XXXXIV。
化合物XXXXV化合物XXXXV.取化合物XXXXI(0.40g，0.70mmol)溶于DMF(8mL)中。添加氢化钠(62mg，约2.2eq)，反应混合物搅拌30分钟。添加碘化钠(0.52g，3.46mmol)与2-氯乙基甲基醚(80mg，0.85mmol)。反应混合物于rt下搅拌1小时后，于110℃下搅拌5小时。使反应混合物冷却至rt。添加EtOAc与饱和NH4Cl水溶液，分层。以水洗涤有机层，经Na2SO4脱水。蒸发溶剂后，经sgc使用50％EtOAc/己烷为流动相纯化，产生0.21g(48％)化合物XXXXV。
化合物XXXXVI
化合物XXXXVI.取化合物50(50mg，0.11mmol)溶于CH2Cl2(3mL)与乙酸(7mg)中。添加丙酮(6mg，0.13mmol)与NaBH(OAc)3(36mg，0.169mmol)，反应混合物于rt下搅拌一夜。添加EtOAc，反应混合物以10％Na2CO3与水洗涤。蒸发溶剂，粗产物经PTLC在硅胶上使用EtOAc为流动相纯化。所得产物溶于EtOAc中，添加HCl之Et2O溶液，使白色沉淀形成。排除溶剂后，以Et2O洗涤沉淀，真空乾燥，产生32mg(49％)化合物XXXXVI之固体。
化合物XXXXVII化合物XXXXVII.依据化合物XXXXVI之制法，使用环戊酮作为羰基来源，制备化合物XXXXVII。
化合物XXXXVIII化合物XXXXVIII.依据化合物XXXXVI之制法，使用环己酮作为羰基来源，制备化合物XXXXVIII。
化合物XXXXIX化合物XXXXIX.依据化合物XXXXVI之制法，使用环丙烷甲醛作为羰基来源，制备化合物XXXXIX。
化合物XXXXX化合物XXXXX.取化合物XXVIII(0.10g，0.197mmol)溶于甲硼烷之THF溶液(1.0M，1.0mL，1.0mmol)中。反应混合物回流4小时后，冷却至rt。溶液浓缩。添加甲醇(5mL)与1M盐酸(5mL)，所得溶液于rt下搅拌5小时。反应混合物浓缩，添加EtOAc。所得溶液以NaOH水溶液及水洗涤，经Na2SO4脱水。蒸发溶剂，粗产物经PTLC使用40％EtOAc/己烷为流动相纯化。此步骤分离之产物溶于EtOAc中，添加HCl之Et2O溶液使沉淀形成。排除溶剂后，以Et2O洗涤沉淀，真空乾燥，产生22mg(21％)化合物XXXXX之固体。
化合物51依据实施例II之制法，由化合物2制备化合物51。
化合物XXXXXI化合物XXXXXI.依据化合物XXXXVI之制法，由化合物51制备化合物XXXXXI。
化合物XXXXXII化合物XXXXXII.依据化合物XXXXVI之制法，由化合物51使用3-甲基-2-噻吩甲醛作为羰基来源，制备化合物XXXXXII。
化合物XXXXXIII化合物XXXXXIII.依据化合物XXXXVI之制法，由化合物51使用苯甲醛作为羰基来源，制备化合物XXXXXIII。
化合物52化合物52.依据实施例II之制法，由化合物2使用苯磺醯氟作为初始的亲电子试剂，制备化合物52。
化合物XXXXXIV化合物XXXXXIV.取化合物52(0.29g，0.67mmol)、碳酸铯(0.44g，1.35mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(31mg，0.034mmol)、dppp(28mg，0.068mmol)与2-溴吡啶(0.16g，1.01mmol)在N2气氛下溶于11mL甲苯中。反应混合物于80℃与N2下搅拌一夜后，使之冷却至rt。添加CH2Cl2，反应混合物以2M NaHCO3水溶液、水、与盐水洗涤。有机层经Na2SO4脱水，蒸发溶剂。粗产物经sgc使用EtOAc为流动相纯化。所得物质溶于EtOAc中，添加HCl/Et2O溶液。蒸发溶剂，产生145mg(42％)化合物XXXXXIV之固体。
化合物XXXXXV化合物XXXXXV.取化合物XXXV(0.92g，1.67mmol)溶于甲醇(40mL)中。添加1.0M NaOH水溶液(20mL)。反应混合物于70℃下搅拌21小时后浓缩，以EtOAc萃取。以1M盐酸、水、与盐水洗涤，经MgSO4脱水，蒸发溶剂，粗产物经sgc使用25％-33％EtOAc/己烷为流动相纯化。分离出化合物XXXXXV(0.82g，90％)之油状物。
化合物XXXXXV1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(d，3.9Hz，1H)，8.31-8.22(m，2H)，8.124(d，2.7Hz，1H)，8.05-7.95(m，1H)，7.92(d，8.4Hz，2H)，750-7.45(m，1H)，7.92(d，8.4Hz，2H)，7.27-7.23(m，2H)，5.8(d，NH，1H)，4.85-4.75(m，1H)，3.99(s，3H)，1.58(d，7.2Hz，3H).
化合物XXXXXVI化合物XXXXXVI.依据实例II之制法，由化合物50转化成化合物XXXXXVI。
化合物XXXXXVI1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56-8.52(m，1H)，8.31-8.23(m，3H)，8.02-7.90(M，4H)，4.87-4.78(d，7Hz，1H)，4.69(m，1H)，2.66(s，3H)，2.16-2.06(m，1H)，1.51(d，7Hz，3H)，1.27-1.17(m，2H)，0.96-0.90(m，2H).
化合物53化合物53.取2-氟-4-氯苯胺(22.90g，151mmol)溶于120mLAcOH中，搅拌添加80mL浓盐酸。反应混合物冷却至0℃，在10分钟内添加溶于40mL H2O中之NaNO2(27.2g，0.4mol)。反应混合物于0℃下搅拌30分钟。在另-个烧瓶中，取500mg CuCl溶于200mLAcOH中。将该烧瓶冷却至0℃，使SO2气体通入溶液中40分钟。将″苯胺″烧瓶中之内容物在20分钟内加至第二个烧瓶中，造成气体激烈释出。添加完毕后，离开冰浴，使反应混合物回升至rt。将反应混合物倒至500g碎冰中，收集所得固体，洗涤，乾燥，产生26.1g(73％)化合物53。
化合物54化合物54.取化合物53(4.0g，17.5mmol)溶于丙酮(80mL)中，添加氟化钾(2.03g，35mmol)之水(40mL)溶液。反应混合物于rt下搅拌一夜。于旋转蒸发器上部份浓缩后分布在CH2Cl2与水之间。蒸发溶剂，产生化合物54(2.60g，70％)之油状物。
化合物55
化合物55.类似化合物1之制法，由α-甲基苄胺制备化合物55，但改用N-碘代琥珀醯胺替代DBDMH，产物自异丙醇/水中重结晶。
化合物56化合物56.取化合物55(4.33g，12.5mmol)溶于THF(50mL)中，添加TMEDA(5.6mL，37mmol)。烧瓶置于N2气氛下，冷却至0℃。利用针筒在6分钟内添加异丙基氯化镁溶液(2.0M之THF溶液，15mL，30mmol)。反应混合物于0℃下搅拌1小时。所得溶液经由导管在15分钟内移至冰-水浴中之含化合物53(15mmol)之烧瓶中。反应混合物于0℃下搅拌1.5小时。添加NH4Cl水溶液，反应混合物以EtOAc萃取。合并之有机层以盐水洗涤，然后脱水(MgSO4)。蒸发溶剂，粗产物经sgc使用1∶4EtOAc/己烷为流动相纯化。得到化合物56(3.5g，68％) 化合物57化合物57.类似实施例II之制法，由化合物56采用水解法与磺醯化法转化成化合物57。
化合物58
化合物58.取化合物57(0.10g，0.22mmol)溶于二噁烷(1mL)中，添加2-氢硫基咪唑(28mg，0.28mmol)。添加氢化钠(60％矿物油匀散液，18mg)，反应混合物于100℃下搅拌8小时。加冰中止反应，以EtOAc萃取。有机层经MgSO4脱水，蒸发溶剂。粗产物经sgc使用5∶95 MeOH/CH2Cl2为流动相纯化，产生18mg(15％)化合物58产物。
化合物XXXXXVII化合物XXXXXVII.类似化合物XIX氧化成化合物XXI之制法，由化合物57氧化成化合物XXXXXVII。
当然，本文所公开之实施方案与实施例可进行各种修改。因此，上述说明不应构成限制，而只是优选实施方案的示例说明。本领域技术人员可在本文所附之权利要求的范围与精神内进行各种修改。
权利要求
1.一种下式化合物 其前药，或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物；其中R1为H、烷基、卤C1-C6烷基、环烷基、环烷基NH-、芳烷基、杂环烷基、杂芳基、N(R2)2、或NR2芳基、未取代之芳基或经一至三个X取代之芳基；R2每次出现时可相同或不同，且独立选自H或C1-C6烷基；R3为H、C1-C6烷基、Cl、F、CF3、OCF2H、OCF3、OH或C1-C6烷氧基；R4为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、烯基、芳基、苄基、y杂芳基、杂环烷基、芳基NH-、杂芳基NH-、环烷基NH-、N(R2)2、或NR2芳基，该烷基、烷氧基、环烷基、烯基、苯基或杂芳基可任选地被一至三个X取代；R5为H或C1-C6烷基；R6为H或C1-C6烷基；或R5与R6及碳原子共同形成羰基；L1为C1-C6亚烷基、C2-C6-亚烯基、C(R2)2、 -CHOR2-、NOR5-、-SO2-、-SO-、-S-、-O-、-NR2-、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-CHCF3-或-CF2-；L2为共价键、C1-C6亚烷基、-C(R2)2-、 -CHOR2-、-C(R2)OH、NOR5-、-SO2、-NR2SO2-、-SO-、-S-、-O-、-SO2NR2-、-N(R2)-、-C(O)NR2-或-NR2C(O)-；X可相同或不同，且独立选自H、卤素、CF3、CN、OCF2H、OCF2CF3、OCF3、OR2、C1-C6烷基、环烷基、环烷氧基、C1-C6烷氧基、烷氧基C1-C6烷氧基、O-环烷基、环烷胺基、环烷基烷氧基、杂烷基、-OSO2R2、-COOR2、-CON(R2)2、NHR2、芳基NH-、N(R2)2或NR2芳基；Y为共价键、-CH2-、-SO2-或 Z为共价键、-CH2-、-SO2-或 或Y，R1，Z与R2可与氮原子共同形成杂环烷基，但其限制条件为若Y为共价键时，则R1不可与氮原子共同形成N-N键；且n为0至4之整数。
2.根据权利要求1之化合物，其中L1为-SO2-，-CH2-，-CHCH3-， -C＝NOR2-，-C(CH3)2-，-CHOH-，-O-，-S-or-S＝O；L2为-SO2-， -CH2-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-， -NH-，-O-，-NHSO2-，-NHC(O)-或 R1为H、-CH3NH2、-CH2CF3、-NHC3H7、-NHC2H6、-NHC4H9、C1-C6烷基、-CF3、-CH(CH3)2、苯硫基、吗啉基、环丙烷基、苄基、萘基、C(CH3)3、NH苯基、3，5-二氟苯基、苯基、N-环戊基、或N(CH3)2；R2为H或CH3；R4为呋喃基、吡啶基、嘧啶基、苯硫基、喹啉基、叔丁氧基、烷氧基、环己基、苯基、甲苯基、C3H7、二甲嘧啶基、三氟甲氧基苯基、吗苯基或CH3；但其限制条件为当R4为叔丁氧基时，L2必定为 -CH2-、-CHCH3-、-C(CH3)2-或 上述所有基团均可任选地被一个至三个取代基取代，其可相同或不同且独立地选自X；R5与R6独立地为H或CH3；X为H、Cl、CF、OCH3、OCF3、OCF2H、CH3或C1-C6环烷基；Y为-SO2-或 Z为共价键；或R1、Y，R2与Z可与氮原子共同形成吗啉基。
3.根据权利要求2之化合物，其中L1为-SO2-或-CH2-；L2为-SO2-；R1为CH3或CF3；且R4为苯基、嘧啶基或吡啶基，该苯基、嘧啶基或吡啶基均可任选地被一个至三个相同或不同的取代基取代，它们独立选自下列基团C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH、CF3、与卤素。
4.根据权利要求3之化合物，其中R4中之苯基经OCH3或卤素取代。
5.根据权利要求4之化合物，其中卤素系选自氟与氯。
6.根据权利要求1的下式化合物 其前药，或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物；其中X与R4如下表所示
7.根据权利要求1之下式化合物 其前药，或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物；其中X与R4如下表所示
8.根据权利要求1的下式化合物 其前药，或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物；其中X、R1与R4如下表所示
9.根据权利要求1的下式化合物 其前药，或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物；其中X为OCH3且R1为CH3。
10.根据权利要求1的下式化合物 其前药，或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物；其中X为OCF2H且R1为CH3。
11.根据权利要求1的下式化合物 其前药，或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物；其中X为CH3且R1为CH3。
12.根据权利要求1的下式化合物 其前药，或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物；其中X为Cl且R1为CH3。
13.根据权利要求1的下式化合物 其前药，或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物；其中X为CF3且R1为CF3。
14.根据权利要求1的下式化合物 其前药，或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物；其中X为Cl且R1为CF3。
15.根据权利要求1的下式化合物 其前药，或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物；其中X为CF3且R1为CH3。
16.根据权利要求1的下式化合物 其前药，或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物；其中X为Cl且R1为N(CH3)2。
17.根据权利要求1的下式化合物 其前药，或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物；其中X为OCF3且R1为CH3。
18.根据权利要求1的下式化合物 其前药，或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物；其中X为OCF3且R1为CF3。
19.根据权利要求1的下式化合物 其前药，或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物；其中X为CH3且R1为CF3。
20.根据权利要求1的下式化合物 其前药，或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物；其中X为环丙基且R1为CF3。
21.根据权利要求1的下式化合物 其前药，或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物；其中X为H且R1为CH3。
22.根据权利要求1的下式化合物 其前药，或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物；其中X为H且R1为CF3。
23.根据权利要求1的下式化合物 其前药，或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物；其中X为Cl且R1为CF3。
24.根据权利要求1的下式化合物 其前药，或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物；其中X为CF3且R1为CF3。
25.根据权利要求1的下式化合物 其前药，或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物；其中X为环丙基且R1为CF3。
26.根据权利要求1的下式化合物 其前药，或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物；其中X为Cl且R1为CF3。
27.根据权利要求1的下式化合物 其前药，或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物；其中X为环丙基且R1为CH3。
28.根据权利要求1的下式化合物 其前药，或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物；其中X为环丙基且R1为CF3。
29.根据权利要求1的下式化合物 其前药，或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物；其中X为环丙基且R1为CH3。
30.一种医药组合物，其中包含有效量之权利要求1的化合物、其前药、或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物，与医药上可接受之载体。
31.一种医药组合物，其中包含有效量之权利要求7的化合物、其前药、或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物，与医药上可接受之载体。
32.一种刺激哺乳动物大麻素CB2受体之方法，其中包括对具有大麻素CB2受体之哺乳动物施用刺激CB2受体有效量之权利要求1的化合物、其前药、或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物。
33.一种治疗癌症、炎症、免疫调节疾病或呼吸性疾病之方法，其中包括对需要这种治疗之哺乳动物施用有效量之权利要求1的化合物、其前药、或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物。
34.一种治疗下列疾病之方法皮肤T-细胞淋巴瘤、类风湿性关节炎、全身红斑性狼疮、多发性硬化、青光眼、糖尿病、败血病、休克、结节病、原发性肺纤维变性、支气管与肺发育不良、视网膜疾病、硬皮病、骨质疏松症、肾缺血、心肌梗塞、脑中风、脑缺血、肾炎、肝炎、肾小球性肾炎、隐原性纤维性肺泡炎、牛皮癣、特应性皮肤炎、脉管炎、过敏、季节性过敏性鼻炎、节段性回肠炎、发炎性肠部疾病、可逆性呼吸道阻塞、成人呼吸窘迫综合症、气喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、结肠炎、冠状动脉疾病、黑色素瘤、移植排斥反应、移植物抗宿主疾病、桥本氏甲状腺炎、甲状腺机能亢进、重症肌无力或肺出血肾炎综合症，该方法包括对需要这种治疗之哺乳动物施用有效量之权利要求1之化合物、其前药、或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物。
35.根据权利要求32之方法，其中所治疗之病症或疾病系选自类风湿性关节炎、多发性硬化、季节性过敏性鼻炎与慢性阻塞性肺病。
36.一种医药组合物，其系由权利要求1之化合物、其前药、或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物与其医药上可接受之载体组合制成。
37.一种制备医药组合物之方法，其中包括组合权利要求1之化合物、其前药、或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物与其医药上可接受之载体。
38.一种治疗类风湿性关节炎之方法，其中包括共同施用选自下列之化合物COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、类固醇、抗-TNF-α化合物或其他可用于治疗类风湿性关节炎之化合物，与权利要求1之化合物、其前药、或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物。
39.一种治疗类风湿性关节炎之方法，其中包括共同施用选自下列之化合物COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、类固醇、抗-TNF-α化合物、PDE IV抑制剂或其他可用于治疗类风湿性关节炎之化合物，与权利要求7之化合物、其前药、或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂物或立体异构物。
40.根据权利要求38之方法，其中该COX-2抑制剂为万络或西乐葆，COX-1抑制剂为吡罗昔康胶囊剂，免疫抑制剂为甲氨蝶呤、来氟米特、抑氮磺吡啶或环胞菌素，该类固醇为倍他米松，且抗-TNF-α化合物为依那西普或英夫利昔单抗。
41.根据权利要求39之方法，其中该COX-2抑制剂为万络或西乐葆，COX-1抑制剂为吡罗昔康胶囊剂，免疫抑制剂为甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶或环胞菌素，该类固醇为倍他米松，且抗-TNF-α化合物为依那西普或英夫利昔单抗。
42.一种用于治疗类风湿性关节炎之组合物，其中包含选自下列之化合物COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、类固醇、抗-TNF-α化合物或其他可用于治疗类风湿性关节炎之化合物，与根据权利要求1之化合物、其前药、或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物。
43.一种用于治疗类风湿性关节炎之组合物，其中包含选自下列之化合物COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、类固醇、抗-TNF-α化合物或其他可用于治疗类风湿性关节炎之化合物，与根据权利要求7之化合物、其前药、或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物。
44.根据权利要求42之方法，其中该COX-2抑制剂为万络或西乐葆，COX-1抑制剂为吡罗昔康胶囊剂，免疫抑制剂为甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶或环胞菌素，该类固醇为倍他米松，且抗-TNF-α化合物为依那西普或英夫利昔单抗。
45.根据权利要求43之方法，其中该COX-2抑制剂为万络或西乐葆，COX-1抑制剂为吡罗昔康胶囊剂，免疫抑制剂为甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶或环胞菌素，该类固醇为倍他米松，且抗-TNF-α化合物为依那西普或英夫利昔单抗。
46.一种治疗多发性硬化之方法，其中包括共同施用选自下列之化合物干扰素β-1a粉针剂、干扰素β-1b卡普森(Copaxone)或其他可用于治疗多发性硬化之化合物，与根据权利要求1之化合物、其前药、或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物。
47.一种治疗多发性硬化之方法，其中包括共同施用选自下列之化合物干扰素β-1a粉针剂、干扰素β-1b、卡普森(Copaxone)或其他可用于治疗多发性硬化之化合物，与根据权利要求7之化合物、其前药、或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物。
48.一种用于治疗多发性硬化之组合物，其中包含选自下列之化合物干扰素β-1a粉针剂、干扰素β-1b、卡普森(Copaxone)或其他可用于治疗多发性硬化之化合物，与根据权利要求1之化合物、其前药、或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物。
49.一种用于治疗多发性硬化之组合物，其中包含选自下列之化合物干扰素β-1a粉针剂、干扰素β-1b、卡普森(Copaxone)或其他可用于治疗多发性硬化之化合物，与根据权利要求7之化合物、其前药、或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物。
50.一种治疗牛皮癣之方法，其中包括共同施用选自下列之化合物免疫抑制剂、类固醇、抗-TNF-α化合物或其他可用于治疗牛皮癣之化合物，与根据权利要求1之化合物、其前药、或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物。
51.一种治疗牛皮癣之方法，其中包括共同施用选自下列之化合物免疫抑制剂、类固醇、抗-TNF-α化合物或其他可用于治疗牛皮癣之化合物，与根据权利要求7之化合物、其前药、或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物。
52.根据权利要求50之方法，其中该免疫抑制剂为甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶或环胞菌素，该类固醇为倍他米松，且抗-TNF-α化合物为依那西普或英夫利昔单抗。
53.根据权利要求51之方法，其中该免疫抑制剂为甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶或环胞菌素，该类固醇为倍他米松，且抗-TNF-α化合物为依那西普或英夫利昔单抗。
54.一种用于治疗牛皮癣之组合物，其中包含选自下列之化合物免疫抑制剂、类固醇、抗-TNF-α化合物或其他可用于治疗牛皮癣之化合物，与根据权利要求1之化合物、其前药、或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物。
55.一种用于治疗牛皮癣之组合物，其中包含选自下列之化合物免疫抑制剂、类固醇、抗-TNF-α化合物或其他可用于治疗乾癣之化合物，与根据权利要求7之化合物、其前药、或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物。
56.根据权利要求54之方法，其中该免疫抑制剂为甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶或环胞菌素，该类固醇为倍他米松，且抗-TNF-α化合物为依那西普或英夫利昔单抗。
57.根据权利要求55之方法，其中该免疫抑制剂为甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶或环胞菌素，该类固醇为倍他米松，且抗-TNF-α化合物为依那西普或英夫利昔单抗。
全文摘要
本发明系有关一种具有消炎与免疫调节活性的下式化合物其前药，或该化合物或前药之医药上可接受之盐、溶剂化物或立体异构物。本发明亦揭示含该化合物之医药组合物及使用该组合物治疗各种疾病与病症之方法。
文档编号C07D233/42GK1489576SQ02804308
公开日2004年4月14日 申请日期2002年2月7日 优先权日2001年2月8日
发明者J·A·科兹洛夫斯基, N·-Y·施, B·J·拉维, R·K·里兹维, B·B·尚卡, J·M·斯皮特勒, L·童, R·沃林, M·K·王, J A 科兹洛夫斯基, な, 尚卡, 拉维, 斯皮特勒, 王, 里兹维 申请人:先灵公司