专利名称：喹啉甲醛的制造方法
技术领域：
本发明涉及经济地制造作为降胆固醇剂的HMG-CoA(羟基甲基戊二酰CoA)还原酶抑制剂有用的合成中间体的2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛的方法。
背景技术：
具有喹啉母核的HMG-CoA还原酶抑制剂，如日本特许公开公报平1-279866号、欧洲公开专利304063号以及美国专利5011930号所记载的，用如下的工序可制得。
A[I-6]中羰基的还原。B外消旋体[I-1]的拆分。C酯[I-2]的水解。D使游离羟基酸[I-4]进行脱水反应生成甲基二羟基戊酸内酯(mevalonolactone)[I-5]的工序。
在本制造方法中，在将(6E)3，5-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-庚-6-烯酸乙酯[I-1]拆分时，因得到不需要的对映体[I-3]，所以有效利用该不需要的对映体成为制造成本的重要课题。
日本特许公开公报平08-003138号公开了如下方法使臭氧和该不需要的对映体[I-3]发生反应，用二甲基硫对所得的臭氧化物(过氧化物)进行还原处理，制得作为HMG-CoA还原酶抑制剂的合成中间体的、可再利用的2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛[式(III)]。
但是，用于上述方法中的二甲基硫因有特殊的臭味，引起环境上的问题、处理低闪点化合物的问题。很难说是工业上有利的反应。
由此，本发明的目的是探讨由式(I)或式(II)所示化合物所得的臭氧化物的还原剂，提供-种工业上有利的制造2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛的方法。
发明内容
本发明者为解决这样的问题，对臭氧化物的还原方法进行了探讨，结果发现了高产率且工业上有利的制造方法，而无上述低闪点化合物的处理和恶臭的问题，完成了本发明。
即，本发明涉及式(III)所示的2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛的制造方法，其特征在于，将式(I)或式(II)所示化合物经臭氧处理后，用无机硫化合物还原，或加氢还原分解而制得，式中A表示-CHOH或-C(O)-，R表示氢原子、也可分支的C1-4烷基、苯基、碱金属离子或碱土金属离子。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细的说明。
首先，就R取代基的术语进行说明。
在本说明书中，“n”指的是“正”，“i”表示“异”，“s”表示“仲”，“t”表示“叔”，“c”表示“环”。
也可分支的C1-4烷基可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、1-甲基-环丙基和2-甲基-环丙基等。
作为碱金属离子，可用钠离子、钾离子等。
作为碱土金属离子，可用钙离子、镁离子等。
作为具体的R，可用氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、苄基、1-苯基乙基、钠离子、钾离子、钙离子及镁离子等，较好为氢原子、甲基、乙基、异丙基、钠离子、钙离子。
下面，就本发明的制造方法进行说明。
本发明的制造方法为使式(I)或式(II)所示的化合物溶解于溶剂中后，和臭氧反应，再经无机硫化合物还原或较好是在催化剂存在下，加氢进行还原分解，得到式(III)所示的2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛。
原料式(I)或式(II)所示的化合物可由日本特许公开公报平1-279866号、欧洲公开专利304063号、美国专利5011930号所记载的方法进行合成。
臭氧是用市面上出售的臭氧发生装置而产生，直接以臭氧-氧气流的方式引入反应系统内的方法为最为简便且优异的方法，但对此无特别限制。
臭氧的使用量相对于式(I)或式(II)所示化合物的原料为0.5-10当量，较好为1-3当量较为适合。
作为用于反应的溶剂，可用甲醇、乙醇、异丙醇等醇类；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯类；丙酮、甲基异丁基酮等酮类；甲氧基乙醇、乙氧基乙醇等溶纤剂；二甲基甲酰胺、四甲基脲等非质子性极性有机溶剂；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类；苯、O-二氯苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；丙酮、甲基异丁基酮等酮类；二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷等烷氧基链烷类；乙腈、丙腈等腈类；水及乙酸等溶剂，根据这些溶剂引起反应的容易程度进行适当选择，可单独使用，也可混合使用。
作为较好的溶剂，可用醇类，更好用甲醇、乙醇以及异丙醇。
这些溶剂的使用量为式(I)或式(II)所示化合物的原料的1-50质量倍，较好在2-20质量倍的范围内。
对于反应温度，只要不使所用溶剂凝固，在-100℃-100℃的范围内，较好在-70-20℃，较为适当。
就以无机硫化合物还原时的反应条件进一步进行说明。
作为所用的无机硫化合物，可用硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、二氧化硫、硫脲等。
从反应发生的容易程度来看，对上述无机硫化合物可适当进行选择，可单独使用，也可混合使用。
作为较好的无机硫化合物，可用硫脲、硫代硫酸钠等，较好用硫脲等。
对于化合物的使用量，虽可根据其种类的不同而不同，但相对于式(I)或(II)所示化合物的原料为1-5当量，较好为1-3当量较为合适。
对催化剂存在下，用氢处理(氢解)时的反应条件作进一步说明。
所用催化剂可组合使用金属、载体、添加物等而使用多类催化剂。
作为使用金属，可用铂、钯、铬、铑、钌、镍、这些金属的氧化物或这些金属的合金。
作为载体，可用二氧化硅凝胶、氧化铝、氧化铬、硅藻土、活性白土、碳(活性碳)、BaSO4、CaCO3、SrCO3、浮石以及各种钢屑等。
作为添加物，可用Pb(OAc)2(醋酸铅(II))以及喹啉等。
作为具体的催化剂，可用PtO2、PtO2/C、Pt/C以及Pt/硅藻土等铂催化剂；PdO、钯黑、Pd/C、Pd/BaSO4、Pd/CaCO3、Pd/SrCO3、Pd/二氧化硅凝胶、Pd/CaCO3-Pb(OAc)2(林德拉催化剂)以及Pd/BaSO4-喹啉等钯催化剂；Cu-Ba-CrO以及Cu-CrO等铬催化剂；Rh/C以及Rh/氧化铝等铑催化剂；RuO2以及Ru/C等钌催化剂；阮来镍(W1-W8)、Ni-硅藻土以及Ni/浮石等镍催化剂等，根据引起反应的容易程度，可适当选择上述催化剂，可单独使用，也可混合使用。
作为较好的催化剂，可用钯催化剂，更好用Pd/C以及Pd/CaCO3-Pb(OAc)2(林德拉催化剂)等。
催化剂的使用量虽根据催化剂种类的不同而不同，但相对于式(I)或式(II)所示化合物的原料为0.001-1当量，较好在0.001-0.1当量较为适合。
作为加氢法，无论在常压还是在加压下都可进行。
实施例以下，虽列举实施例对本发明进行详细说明，但本发明不受这些实施例的限制。
实施例1将5.0g(11.1mmol)的(6E)3，5-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-庚-6-烯酸乙酯的甲醇(50g)溶液冷却至0℃，于0℃-5℃下通臭氧气体(1gO3/h)1小时后，用氮气将过剩的臭氧气体除去。于0℃-5℃下，花10分钟将硫脲(0.85g)的水(14.1g)溶液滴入该溶液中，于同温下，搅拌1小时，使结晶析出。再将水26g滴下，析出结晶，于5℃下，搅拌1小时后，将晶体滤取，用含水50％的甲醇6g对其洗涤，干燥，得到纯度为99.2％的2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛晶体2.81g(产率86.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.08-1.13(2H，m)，1.36-1.41(2H，m)，3.18-3.26(1H，m)，7.23-7.47(6H，m)，7.72-7.77(1H，m)，7.98(1H，d，J＝8.4Hz)，10.05(1H，s)(熔点为144.0-144.3℃)。
实施例2将5.0g(11.1mmol)的(6E)3，5-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-庚-6-烯酸乙酯的甲醇(50g)溶液冷却至0℃，于0℃-5℃下通臭氧气体(1gO3/h)1小时后，用氮气将过剩的臭氧气体除去。将硫代硫酸钠5水合物(4.0g)的水(19.3g)溶液滴入该溶液中。将该反应液升温到12℃，搅拌1小时，使结晶析出。再将水(20g)滴下，析出结晶，冷却到5℃，搅拌1小时后，将晶体滤取，用含水50％的甲醇6g对其洗涤，干燥。将1N HCl水溶液(100ml)滴入该晶体的THF(100ml)溶液中，于内温12℃下，搅拌1小时，在内温50℃下搅拌2小时后，用甲苯(100g)萃取有机层。再用甲苯(50ml)对水层进行萃取，用水(100g)洗涤合并的有机层后，用无水硫酸镁干燥，进行减压浓缩。加甲醇(50g)到该残渣中，继续将水(40g)滴下，使晶体析出，于5℃下，搅拌1小时后，滤取晶体，用含水50％的甲醇6g对其洗涤，干燥，得到纯度为98.6％的2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3甲醛晶体2.79g(产率86.2％)。
该物质的1H-NMR谱和标准样一致(熔点为145.6-145.9℃)。
实施例3将5.0g(11.1mmol)的(6E)3，5-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-庚-6-烯酸乙酯的甲醇(50g)溶液冷却至0℃，于0℃-5℃下通臭氧气体(1gO3/h)1小时后，用氮气将过剩的臭氧气体除去。于0℃-5℃、氢气氛下，花10分钟将该溶液滴入10％Pd-C(0.026g)的甲醇(10g)悬浮液中，同温搅拌1小时。经硅藻土过滤反应液，用甲醇(20g)洗涤该滤渣。将水56g滴入滤液中，使其晶体析出。将其冷却至5℃，搅拌1小时后，滤取晶体，用含水50％的甲醇6g洗涤，干燥，得到纯度为98.6％的2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛晶体2.83g(产率87.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.08-1.13(2H，m)，1.36-1.41(2H，m)，3.18-3.26(1H，m)，7.23-7.47(6H，m)，7.72-7.77(1H，m)，7.98(1H，d，J＝8.4Hz)，10.06(1H，s)(熔点为147-148℃)。
实施例4将5.0g(11.1mmol)的(6E)3，5-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-庚-6-烯酸乙酯的甲醇(50g)溶液冷却至0℃，于0℃-5℃下通臭氧气体(1gO3/h)1小时后，用氮气将过剩的臭氧气体除去。于0℃-5℃、氢气氛下，花40分钟将该溶液滴入10％Pd-C(0.15g)的甲醇(10g)悬浮液中，将反应液升温到20℃，搅拌1.5小时后。用硅藻土过滤，用甲醇(200g)洗涤。减压下蒸馏该溶液使其残留量为105g为止，继续用水80g滴下，使其晶体析出。冷却至5℃，搅拌1小时后，滤取晶体，用含水50％的甲醇6g洗涤，干燥，得到纯度为96.9％的2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛晶体2.03g(产率62.7％)。该物质的1H-NMR谱和标准品一致(熔点为143-144℃)。
实施例5将5.0g(11.1mmol)的(6E)3，5-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-庚-6-烯酸乙酯的甲醇(50g)溶液冷却至0℃，于0℃-5℃下通臭氧气体(1gO3/h)1小时后，用氮气将过剩的臭氧气体除去。于5℃、氢气氛下，花30分钟将该溶液滴、林德拉催化剂(和光纯药工业(株式会社)1级)(0.051g)的甲醇(10g)的悬浮液中，同温下，搅拌30分钟。此后，升温至20℃，添加林德拉催化剂(0.1g)后，搅拌2小时。用硅藻土过滤反应液，用甲醇(50g)洗涤。继续将水80g滴下，使晶体析出。冷却至5℃，搅拌1小时后，滤取晶体，用含水50％的甲醇6g对其洗涤，干燥，得到纯度为97.6％的2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛晶体2.67g(产率82.4％)。该物质的1H-NMR谱和标准品一致(熔点为147-148℃)。
产业上的应用的可能性根据本发明，可由不需要的对映体来高产率且工业上有利地制造2-环丙基-4(4氟苯基)-喹啉-3-甲醛，而无低闪点化合物的处理和恶臭的问题。
权利要求
1.式(III)所示的2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛的制造方法，其特征在于，将式(I)或式(II)所示化合物经臭氧处理后，用无机硫化合物还原，或加氢还原分解而制得，式中，A表示-CHOH或-C(O)-，R表示氢原子、可分支的C1-4烷基、苯基、碱金属离子或碱土金属离子。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其特征在于，式(I)所示的化合物为(6E)3，5-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-庚-6-烯酸乙酯。
3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其特征在于，用硫脲作为无机硫化合物。
4.根据权利要求1或2所述的制造方法，其特征在于，用硫代硫酸钠作为无机硫化合物。
5.根据权利要求1所述的制造方法，其特征在于，在氢解中用钯催化剂。
6.根据权利要求4所述的制造方法，其特征在于，钯催化剂为由Pd/C表示的以活性碳作为载体的钯催化剂。
7.根据权利要求4所述的制造方法，其特征在于，钯催化剂为由Pd/CaCO3-Pb(OCH3COO)2表示的林德拉催化剂。
全文摘要
提供一种由不需要的对映体来高产率得到作为重要的医药品合成中间体的2－环丙基－4－(4－氟苯基)－喹啉－3－甲醛的方法。该方法的特征在于，将式(I)或式(II)所示化合物经臭氧处理后，用无机硫化合物还原，或加氢还原分解制得式(III)所示的2－环丙基－4－(4－氟苯基)－喹啉－3－甲醛，式中A表示－CHOH或－C(O)－，R表示氢原子、可分支的C
文档编号C07D215/14GK1512984SQ02810769
公开日2004年7月14日 申请日期2002年5月15日 优先权日2001年5月30日
发明者松本浩郎, 清水孝纪, 纪 申请人:大赛璐化学工业株式会社, 日产化学工业株式会社