(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸酯的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种用于制备式(I)化合物的方法：其中R1是C1-C6烷基或苄基；式(I)化合物是通过将式(II)化合物：其中R1如式(I)中的定义；与2-喹啉甲醛反应得到的。所述方法适合于在工业规模上使用。
【专利说明】(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基）-乙酸 酯的制备方法
[0001] 本发明涉及用于制备（5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基）-乙酸 酯的方法并且特别地涉及适于工业规模使用的高收率的方法。
[0002] W02005/044260涉及作为CRTH2拮抗剂的化合物，并且其用于治疗由在CRTH2受 体的PGD2活性所介导的疾病和状况。W02005/044260中披露的一个特别有用的化合物是 (5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基）-乙酸并且已对该化合物进行了若干研 究，包括在人体内的临床试验，其结果显^rH亥化合物在治疗过敏性鼻炎和哮喘中有效，特别 是嗜酸粒细胞性哮喘和特应性哮喘。
[0003] (5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基）-乙酸酯是制备（5-氟-2-甲 基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基）-乙酸中的中间体。此外，（5-氟-2-甲基-3-喹 啉-2-基甲基-吲哚-1-基）-乙酸酯作为（5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲 哚-1-基）-乙酸的前药使用并且因此将其用于医药用途。
[0004] 在TO2005/044260中首次对（5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲 哚-1-基）-乙酸和多种其他类似的化合物进行了描述。该文件示例性的给出了一种用于 制备{3-[1-(4-氯-苯基）-乙基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸的方法并且教导 了可以采用类似方法制备该系列中的其他化合物。
[0005] 根据W02005/044260中的实施例1，采用下述步骤制备{3-[1-(4_氯-苯基）-乙 基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸：
[0006] i.在含有三氟乙酸和三乙基硅烷的溶剂1，2_二氯乙烷中将（5-氟-2-甲 基-吲哚-1-基）-乙酸乙酯与4-乙酰基氯苯反应以获得{3-[1-(4_氯-苯基）-乙 基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸乙酯；
[0007] ii.在四氢呋喃与水的混合溶剂中使用氢氧化锂将酯水解以得到所述产品。
[0008] W02006/092579涉及微晶形式的5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲 哚-1-基）-乙酸。该文件教导了能够根据路线1所示的方法制备该化合物。
[0009] 路线1 -用于制备（5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基）-乙酸的 方法
[0010] 阶段 1
[0011]
【权利要求】
1. 一种用于制备式（I)化合物的方法：
其中^是^-^烷基或苄基； 所述方法包括
1. 将式（II)化合物：
其中R1如式（I)中的定义； 在酸性条件和温度< l〇°C下与2-喹啉甲醛反应； 以获得式（ΠΙ)化合物的酸加成盐：
其中R1如式（I)中的定义； ii. 当步骤（i)的反应基本完成时，使用碱处理所述酸加成盐以获得式（III)的醇，同 时保持温度彡l〇°C ;以及 iii. 将式（III)化合物与还原剂反应以获得式（I)化合物。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中R1是CfC4烷基。
3. 根据权利要求2所述的方法，其中R1是乙基。
4. 根据权利要求1至3任意一项所述的方法，其中所述步骤（i)的反应在二氯甲烷中 进行。
5. 根据权利要求1至4任意一项所述的方法，其中使用三氟乙酸（TFA)提供步骤（i) 中所述的酸性条件。
6. 根据权利要求5所述的方法，其中所述TFA存在的量为>2摩尔酸每摩尔式（II)化 合物。
7. 根据权利要求1至6任意一项所述的方法，其中所述步骤（i)的反应在约0-5°C的 温度下进行。
8. 根据权利要求1至7任意一项所述的方法，其中2-喹啉甲醛与式（II)化合物的摩 尔比为约1. 1:1。
9. 根据权利要求1至8任意一项所述的方法，其中步骤（ii)包括从式（III)化合物中 除去杂质。
10. 根据权利要求1至9任意一项所述的方法，其中在步骤（ii)中，式（III)化合物来 自其酸加成盐，通过使用碱中和反应混合物而得到。
11. 根据权利要求10所述的方法，其进一步包括在中和反应混合物之前和/或之后使 用水或水溶剂洗涤反应混合物除去杂质。
12. 根据权利要求1至9任意一项所述的方法，其中步骤（ii)包括当步骤（i)的反应 基本完成时从反应混合物中除去步骤（i)产生的酸式盐产物；以及使用碱处理分离的酸式 盐以获得通式（III)的游离醇。
13. 根据权利要求10至12任意一项所述的方法，其中所述碱是氢氧化钠或氢氧化钾的 水溶液。
14. 根据前述权利要求任意一项所述的方法，其中在步骤（iii)中，使用三乙基硅烷进 行还原。
15. 根据前述权利要求任意一项所述的方法，其进一步包括附加步骤： (iv) 分离和纯化式（I)化合物。
16. 根据前述权利要求任意一项所述的方法，其进一步包括附加步骤： (v) 将式⑴化合物转化为（5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基）-乙 酸，所述方法包括将式（I)化合物水解。
17. 根据权利要求16所述的方法，其中所述水解是碱水解。
18. 根据前述权利要求任意一项所述的方法，其进一步包括在步骤（i)之前，通过下述 的方法制备式（II)化合物，所述方法包括： 将5-氟-2-甲基吲哚与式（IV)化合物反应： X-CH^COOR1 (IV) 其中X是离去基团，例如卤素基团如溴并且R1如式（I)中的定义。
19. 根据权利要求18所述的方法，其中所述反应发生在有碳酸铯存在的乙腈中。
20. 根据权利要求18或权利要求19所述的方法，其中所述溶剂的量为约10体积的溶 剂对每克的5-氟-2-甲基吲哚。
21. 根据权利要求18至20任意一项所述的方法，其进一步包括在步骤（i)之前分离和 纯化式（II)化合物。
22. -种分离和纯化的式（III)化合物：
其中^是^-^烷基或苄基。
【文档编号】C07D401/06GK104114548SQ201280066207
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2012年12月14日 优先权日:2011年12月15日
【发明者】J·托内尔, T·平特斯, A·巴勾斯 申请人:阿托佩斯治疗有限公司