专利名称：富集了对映异构体的化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备富集对映异构体的具有式Ar-C(R1)-C(R2)-Z的化合物的方法，其中Ar表示(杂)芳基，R1和R2各自独立地表示H、烷基、(杂)芳基、二烷基-氨基、酰氨基、硫醚、烷氧基或芳氧基，前提是R1和R2不能都表示H，或者R1和R2、或R1和Z或R2和Z和与之相连的C原子一起形成一个(杂)烷基或(杂)链烯基环，例如具有2-20个C-原子的(杂)烷基或(杂)链烯基环，并且Z表示一个吸电子基团，在该方法中将其中Ar与上面所述含义相同并且R3和R4各自独立地表示H或烷基，例如具有1-6个C-原子的烷基的式Ar-B(OR3)OR4的烃基硼酸(boronic acid)衍生物或其酸酐，与其中R1、R2和Z具有上述含义的式R1-C＝C-(R2)Z的不饱和烯属化合物在一种过渡金属催化剂存在下反应，该催化剂包含选自Cu和元素周期表的第8、9和10族元素的一种过渡金属和富集对映异构体的配体L。
Hayashi在Synlett 2001，No.SI，879-887中和M.Reetz在Org.Lett.，2001，3，4083-4085中对铑催化的有机硼酸形成烯烃的不对称1，4加成进行了描述，前者使用Binap作为富集对映异构体的配体，后者使用的是以BINOL-为基础的二亚膦酸盐。
已知方法的缺陷是该反应相当缓慢，因此需要较高的反应温度和/或较长的反应时间。
本发明现在提供了一种具有更高反应速率的将不饱和烯属化合物不对称芳基化的方法。
本发明是通过使用式(I)的富集对映异构体的配体作为配体L来实现这一点的 其中Cn与两个O-原子和P-原子一起形成一个被取代或未被取代的具有2-6个C-原子的环，R5和R6各自独立地代表H、被取代或未被取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基，或者代表式(II)的基团 其中Cn1在整篇说明书中具有与所给出的Cn的含义相同的含义并且Bg表示一个桥连基或R5和R6可以和其所连接的N-原子一起形成一个杂环。因此，该富集对映异构体的配体可以是单-、双或三齿配体。当以具有高ee的芳基化产物为目标时，优选使用单齿配体。
本发明方法的另一个优点是配体L通常可以简单地用一步或两步反应由可以通过商业途径获得的起始材料制备。
在不饱和烯属化合物的不对称芳基化中使用本发明的催化剂可以以＞60％，特别是＞80％，更特别是＞95％的ee获得富集对映异构体的化合物。
R5和R6中的烷基、芳基、芳烷基和烷芳基以及R5和R6和与之相连的N-原子一起形成的环优选地具有1-20个C-原子并且可以任选地被例如一个或多个酮基、羟基、烷氧基、腈或羧酸酯基团、或卤素所取代。R5和R6优选地各自独立地表示烷基，例如具有1-6个C-原子，特别是1-3个碳原子的烷基，R5和R6最好是表示乙基。R5和/或R6可以是聚合体主链的一部分。
桥连基Bg可以是例如CO、亚烷基、亚链烯基、亚芳基、亚萘基(naphthalene)或杂亚芳基、或其组合，所说基团可具有例如1-20个C-原子，优选1-8个C-原子。该亚烷基、亚链烯基、亚芳基、亚萘基或杂亚芳基可以包含一个或多个杂原子，例如N、O、P或S，和/或被一个或多个在反应系统中为惰性的取代基所取代。优选地具有0-60个C-原子的适宜的取代基有例如烷基、芳基、烷氧基、酮基、芳氧基、酯、醚、腈、酰氨基或氨基甲酸酯基。各对取代基可以和与之相连的C-原子一起形成一个可以与其它环稠合的4-8员环。Bg的适宜实例有CO、草酰基、马来酰基、琥珀酰基、1，2-亚乙基、1，2-亚丙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，2-亚环丙基、1，2-亚环丁基、1，3-亚环丁基、1，2-亚环戊基、2，3-降冰片亚基、2，5-降冰片亚基、邻-、间-或对-亚苯基、1，2亚呋喃基、-(CH2CH2OCH2CH2)-、赖氨酸或鸟氨酸的酯。该桥连基可以是手性或非-手性的。
根据Handbook of Chemistry and Physics，第70版，CRCPress，1989-1990封皮中表格列出的新IUPAC标志法，本发明所用的过渡金属催化剂包含选自Cu和元素周期表的第8、9和10族的过渡金属，例如Rh、Ru、Ir、Pt、Pd或Cu，优选Rh或Ir。本发明的催化剂可以由预先形成的络合物所组成或者可以在原位制备。例如可以通过将富集对映异构体的配体与催化剂前体相结合来制备适宜的催化剂。
该催化剂前体可以是例如金属或盐、金属的络合物或团簇、或金属或盐的低聚或聚合形式、或其络合物或团簇的形式。该催化剂前体优选地是一种络合物，例如如式MxaSb所示的物质，其中a和b各自独立地位于0-5之间，包括0和5在内。
S表示可以存在或不存在并且可以是手性或非手性的额外的配体。适宜的配体S有以磷为基础的配体，如膦、亚磷酸根、次膦酸根、亚膦酸根或氨基磷酸根；烯烃，例如马来酸酐或乙烯；二烯烃，例如1，5-环辛二烯、1，3-丁二烯和2，5-降冰片二烯；芳族化合物，例如苯、六甲基苯、伞花烃和枯烯、η-5配位的环戊二烯基配体，例如环戊二烯基和五甲基-环戊二烯基；或CO，或一种溶剂，例如丙烯腈。
抗衡离子X可以是阴离子或阳离子。适宜阴离子的实例有Cl、Br、I、OAc、BF4、PF6、SbF6、ClO4、对-甲苯磺酸根、苯磷酸酯、四-五氟苯基硼酸根，或，优选是可任选被取代的乙酰丙酮根(acac)。如果该催化剂是阴离子型的，则X是阳离子。适宜阳离子的实例有碱金属，例如Li、Na或K、碱土金属如Mg或Ca、或铵、或烷基取代的铵。
该催化剂可以通过向催化剂前体的溶液中加入富集对映异构体的配体而在原位形成。在与反应物接触前，优选将该催化剂前体和富集对映异构体的配体和存在或不存在的额外的配体(配体们)一起在溶液中搅拌一定的时间，该时间可以从几分钟到几小时，例如5至30分钟。一般10-20分钟就足够了。还可以将该催化剂前体和手性配体相结合。接下来，在搅拌一段时间后，通过蒸发或通过过滤除去溶剂。随后，可以将残余物溶解于相同或不同的溶剂中。该催化剂可以任选地以二聚体的形式被加入，随后，该二聚体整个或部分地在原位变成单体形式。
相对于所说的金属而言，所加入的富集对映异构体的单齿配体的数量例如可以为0.5至5，优选2至4当量。所加入的富集对映异构体的二-或三齿配体的数量例如可以为0.25至2，优选0.6至1.2当量。相对于该催化剂中所需要的旋性配体的数量而言，优选使用少量过量的旋光性配体。旋光性配体与催化剂中的金属的最佳比例可以随旋光性配体和金属而异，并且可以容易地通过实验来决定。在某些情况中使用1种以上旋光性配体的混合物可能有利。可以通过加入还原剂，如NaBH4、Zn或格氏试剂调整催化剂的氧化状态可能会有好处。
与手性配体一起形成该催化剂的适宜催化剂前体的实例有(acac＝乙酰丙酮，COD＝1，5环辛二烯；COE＝环辛烯，nbd＝降冰片二烯L＝本发明的配体I，S＝上面所定义的配体，n＝0-12)[Rh(acac)(C2H4)2]，[Rh(acac)(COE)2]，[Rh(COD)Cl]2，[Rh(COD)(MeCN)2]BF4，[Rh(COD)2]BF4，[Rh(nbd)2]BF4，[Rh(acac)(CO)2]，[Rh(nbd)2]ClO4，Ir(acac)(CO)2，[Ir(COD)Cl]2，[Ir(COD)2]X(X＝BF4，PF6，ClO4，SbF6，CF3SO3，B(C6F5)4)，[Ru(COD)Cl2]n，[Ru(伞花烃)Cl2]2，Ni(acac)2.nH2O，Ni(COD)2，Pd(OAc)2，Pd(PhCN)2Cl2，PtCl2，Pt(acac)2，Pt(COD)Cl2，CuI，CuOTf，Cu(OAc)2，Cu(CH3CN)4PF6，Cu(acac)2.nH2O，Cu(CF3COCHCOCF3)2.nH2O，Co(OAc)2.nH2O，Co(acac)2，预先形成的络合物的实例有[RhL2(acac)]，Rh(COD)L2BF4，RuL2(OAc)2，RuL2Br2，Ru(甲基烯丙基)2L2，Ru(η-6-苯)L2Br2，Ru(η-5-环戊二烯基)L2Cl，RuLSCl2，Ru(1，2-二苯基-1，2-二氨基乙烷)LCl2，IrL2(CH3OH)2PF6，Ir(COD)L2BF4，CuL3I。在配体是双齿的情形，L2在这些预先形成的络合物中变成L。L2也可以是两种不同的旋光性配体的混合物。
特别优选的催化剂是包含过渡金属M、富集对映异构体的配体L、额外的配体S和抗衡离子X的催化剂，其中M是Rh，S是(C2H4)2，X是乙酰丙酮根和L是式I的配体
其中Cn与两个O-原子和P-原子一起形成一种具有2-6个C-原子的被取代或未被取代的环，R5和R6各自独立地代表H、被取代或未被取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基，或者表示式(II)的基团 其中Cn1可以具有与上面所给出的Cn的含义相同的含义并且Bg表示桥连基，或者R5和R6可以和其所连接的N-原子一起形成一个杂环，例如被取代或未被取代的4-8员环，具有例如3-20个C-原子。因此，本发明还涉及该类催化剂。
在式(I)的富集对映异构体的配体L中，Cn和/或R5和/或R6是手性的或者是手性实体的一部分。Cn优选地表示主要是一种构型的被取代的手性C4链(具有4个未被取代或被取代的C-原子的链)，例如对映体过量95％以上，特别是99％以上，尤其是99.5％以上。Cn可以被一个或多个在反应系统中是惰性的取代基所取代。适宜的取代基优选具有0-60个C-原子。Cn的该类取代基的实例有，例如烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、(不饱和的)酯、醚、腈、硝基、酰氨基或氨基甲酸酯基、CF3或卤素。各对取代基可以和与其相连的C-原子(原子们)一起形成一个可以与其它环相稠合的4-8员环。Cn优选与两个O-原子和P-原子一起形成一种具有4个C-原子的7-员环，该碳原子两两地形成(杂)芳基或萘基，最优选地是四氢萘基的一部分。用一种富集对映体的式I配体得到了很好的结果，该配体中Cn和与之相连的两个O-原子和该O-原子连接的P-原子一起形成一个具有4个C-原子的7-员环，该碳原子两两地形成一个四氢萘基(例如下面的式22的一部分)。并且其中R5和R6各自独立地表示具有例如1-3个C-原子的低级烷基，特别是其中R5和R6表示乙基。本发明的适宜的富集对映异构体的实例有
2a 7(R5和R6见上文) 8(R5和R6见上文) 9(R5和R6见上文)
18 19(R5，R6见上文)
R5和R6见上文 R5和R6见上文 R5和R6见上文22aR5＝R6＝Me22bR5＝R6＝Et R5见上文 25R5和R6见上文 R5和R6见上文
应当清楚的是，在提到一种对映异构体的情形，同样适用于其它的对映异构体。
式(I)的该类配体可以如例如在Houben-Weyl Methoden derOrganischen Chemie Band X11/2.Organischephosphorverbindungen.G.Thieme Verlag，Stuttgart，1964，Teil2(第4版)，第99-105页中所述的那样来简单地制备。优选的制备方法是以HO-Cn-OH化合物与P(NMe2)3或P(NEt2)3(Me＝甲基，Et＝乙基)的反应为基础的，随后将其与R5R6NH进行反应，优选在沸点＞80℃的溶剂，例如甲苯中进行反应。用于后面的反应的适宜催化剂的实例有氯化铵、四唑或苯并咪唑鎓三氟甲磺酸盐。HO-Cn-OH的实例有手性二萘酚例如(R)-或(S)-1，1′-二-(2-萘酚)、手性双酚例如(R)-或(S)-6，6′-二甲氧基-2，2′-双酚、二元醇类，例如(R，R)-或(S，S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二-(1，1-二苯基)甲醇(TADDOL)、或(S，R)或(R，S)-茚满-1，2-二醇；以糖为基础的1，2-二醇类和1，3-二醇类，例如具有下式的二醇类物质 R1R2NH的实例有苄胺、二苄胺、二异丙胺、(R)-或(S)-1-甲基-苄胺、哌啶、吗啉、(R，R)-或(S，S)-二-(1-甲基苄基)胺。
第二种优选的制备是以HO-CN-OH化合物与PCl3的反应为基础的，随后将其与R5R6NH进行反应，优选地在存在碱，例如Et3N，和存在溶剂，例如甲苯的情况下进行反应。HO-Cn-OH的实例原则上与上面第一种优选的制备中所提及的实例相同。R5R6NH的实例有氨、苄胺、二苄胺、二异丙胺、(R)-或(S)-1-甲基-苄胺、哌啶、吗啉、(R，R)-或(S，S)-二-(1-甲基苄基)胺。
可以用相似的方式，通过用桥接的二胺化合物(R6)HN-B-NH(R6)代替胺R5R6NH来制备本发明的二-或三齿配体。还可以制备不对称的双齿氨基磷酸根配体。其可以通过将(R6)NH-BNH(R6)先与1当量下式所示物质进行反应来进行。
在这种反应后，将剩余的氨基与1当量下式所示的物质进行反应。
本发明还涉及式I的富集对映异构体的配体的制备。
用于该不对称芳基化反应的适宜底物有式R1-C＝C-(R2)Z的不饱和化合物，其中R1和R2各自独立地表示H、烷基、(杂)芳基、二烷基氨基、酰氨基、烷氧基、芳氧基或硫醚基，具有例如1-20个C-原子(包括任何取代基)，前提是R1和R2不能都表示H，或R1和R2和与之相连的C-原子一起形成一个(杂)烷基或(杂)链烯基环，例如包括任何取代基在内具有2-20个碳原子的(杂)烷基或(杂)链烯基环，或者R1和Z，或R2和Z和与其结合的C-原子(C-原子们)一起形成一个环，优选5-12员环，例如环酮、内酯或内酰胺。R1和R2的实例有氢、烷基，例如甲基、乙基、异丙基、丁基；(杂)芳基，例如苯基，4-联苯基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-茚基、2-二氢吲哚基或2-喹啉基；二取代的胺基例如二甲基氨基、二苄基氨基、甲基苄基氨基、甲基苯胺基、N-哌啶基或N-吡咯基、或N-吡咯烷基或N-吗啉基；酰胺基，例如氨基羰基、乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基或苄基氨基羰基；硫醚基例如甲基巯基、苄基巯基、苯基巯基；烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、苄氧基；或(杂)芳氧基例如苯氧基、2-氟苯氧基或2-呋喃氧基。R1和/或R2可以任选地被一个或多个在反应系统中为惰性的取代基所取代。适宜的取代基优选具有0-60个C-原子。R1和R2的该类取代基的实例有例如卤素；具有1-10个C-原子的烷基、具有1-10个C-原子的芳基，例如苯基、具有1-10个C-原子的烷氧基、具有6-10个C-原子的芳氧基、(不饱和的)酯、醚、腈、硝基、酰氨基或氨基甲酸酯基(catbamate group)，Z表示一个吸电子基团。Z的适宜实例有酯基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、苄氧基羰基、苯氧基羰基或2-甲氧基乙氧基羰基；酰胺基例如氨基羰基、乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基或苄基氨基羰基；酰基，例如乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、2-吡啶甲基、4-苯基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基或间-氟苯甲酰基；硝基或腈或膦酸酯，例如膦酸二乙酯或膦酸二苄酯、亚砜例如甲基亚磺酰基或苯基亚磺酰基；砜，例如甲基磺酰基或苯基磺酰基、2-萘基磺酰基或2-呋喃基磺酰基。应当清楚的是上述所有基团都可以进一步被取代。
底物的实例有2-和/或3-取代的丙烯酸酯的Z和E异构体，例如甲基丙烯酸甲酯、2-戊烯酸丙酯、巴豆酸丁酯、衣康酸乙酯或肉桂酸丁酯；α-β-不饱和的内酯，例如δ2-丁烯酸内酯或ε2-戊烯酸内酯；环酸酐，例如马来酸酐或2-甲基马来酸酐；α-β不饱和的酰胺，例如巴豆酰胺或肉桂酰胺、或α-β不饱和的内酰胺，例如N-苄基5，6-二氢-2-(1H)-吡啶酮或5，6-二氢-2-(1H)-吡啶酮、硝基-烯烃，例如2-硝基-丙烯或1-硝基-环己烯；α-β不饱和的酮，例如甲基乙烯基酮、3-壬烯-2-酮或5-甲基-3-己烯-2-酮，环状烯酮，例如2-环戊烯酮、2-环己烯酮、2-环庚烯酮或5，6-二氢-4(1H-)-吡啶酮；αβ不饱和的腈，例如巴豆腈或甲基丙烯腈或2-氰基环戊烯，α-β不饱和的膦酸酯，例如1-丙烯膦酸二乙酯或1-环己烯膦酸二甲酯；1，2-脱氢氨基酸衍生物，例如2-乙酰氨基-丙烯酸甲酯、2-N-苄氧基氨基甲酰基-肉桂酸乙酯、或3-乙酰氨基-肉桂酸乙酯。
芳基化剂是式Ar-B(OR3)OR4的烃基硼酸衍生物或其酸酐，其中R3和R4各自独立地表示H或烷基，例如具有1-6个C-原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基或与BO2一起形成一个环，例如具有1-6个C-原子的环，在这种情形R3R4可以表示，例如，亚乙基、亚丙基或2，3-二甲基2，3-亚丁基。Ar表示一个(杂)芳基，例如具有3-20个C-原子，优选4-10个C-原子的(杂)芳基。Ar的适宜实例有苯基、(邻-、间-或对-)硝基-苯基、(邻-、间-或对-)氯苯基、(邻-、间-或对-)甲苯基、(邻-、间-或对-)三氟甲基-苯基、(邻-、间-或对-)茴香基、(邻-、间-或对-)羟基苯基、(邻-、间-或对-)氰基-苯基、(邻-、间-或对-)甲氧基羰基-苯基、二甲苯基、2，4，6-三甲苯基、1-萘基、2-萘基、6-甲氧基萘基、菲基、蒽基、(2-、3-、或4-)吡啶基，(2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-，)喹啉基，(1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-，)异喹啉基，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-或3-吡咯基，(2-、3-、4-、5-、6-、或7-，)吲哚基。应当清楚的是，所有这些芳基都可以被一个或多个取代基所取代。
R.Kster在“Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie”Vol 13/3a，R Kster主编，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1982，第489-852页中对芳族硼酸的制备进行了描述。一种特别方便的方法是将芳族卤化物如ArCl或ArBr与Mg屑进行反应来制备格氏试剂。加入硼酸酯如B(OMe)3并在Grignard已经完全与硼酸酯进行反应后用水进行水解将以良好的收率得到芳族硼酸。通过用适宜溶剂进行结晶来进行纯化。
在本发明优选的实施方案中，所说的芳基硼酸衍生物(或其酸酐)是由ArMgBr和式B(OR)3的硼酯制备的，其中Ar的定义如上所述，R表示烷基，优选是具有1-6个C-原子的烷基，特别是甲基。根据本发明，所得的硼酸衍生物优选随后在同一罐中，不经纯化或分离，直接与式R2-C＝C-(R1)Z的不饱和烯属化合物进行反应。
本发明的方法还适用于从在分子的别处中包含手性中心并且两个对映异构体中优选有一个被芳基化的烯烃(烯烃对映异构体的混合物)开始来制备光学活性的化合物。
该芳基化反应所用的存在于催化剂中的金属与底物的摩尔比优选为1∶10至1∶1,000,000，特别是1∶50至1∶100,000。烃基硼酸与不饱和烯属化合物的比例可以在很宽的范围内变化，例如为0.8至10，优选为1.0至5。该芳基化反应可以使用相对较低的硼酸与不饱和烯属化合物比例。优选的比例为1至2当量硼酸比不饱和烯属化合物。
该不对称芳基化反应进行的温度通常是反应速度和对映选择性之间的折中方案。该温度可以是例如0至160℃，优选地为20至140℃，特别是40至130℃。令人吃惊的是可以在较高的温度下进行该反应而不会显著降低对映选择性。该不对称芳基化反应优选在排除氧的情况下进行。所说的底物和溶剂最好不包含任何氧、过氧化物或其它氧化物质。
可使用的溶剂有醇类，例如甲醇、乙醇或异丙醇；酯类，例如乙酸乙酯或乙酸丁酯；酰胺类，例如DMF、NMP或DMA；醚类，例如乙醚、四氢呋喃、DME、或二噁烷；酮类，例如丙酮、丁酮或环己酮、芳族烃类，例如甲苯、卤化的烃类，例如氯苯或水。在用水作为溶剂的情况中，加入相转移剂，例如十二烷基硫酸钠，可能有利。如果需要，可以通过提供具有极性基团的配体例如羧酸盐或磺酸盐来增加催化剂在水中的溶解度。向其它溶剂中加入少量的水通常会有好处，水的数量优选为烃基硼酸数量的一或多个当量，更优选为其1-20当量。当所用的水/二噁烷混合物的二噁烷/水的比例为5∶1至20∶1时可以获得良好的结果。还可以如T.Welton，Chem.Rev.，99，2071-2083(1999)所述的那样在离子液体中进行该芳基化反应，从而简化产物的分离。如果必需的话，可以通过提供具有极性基团的配体例如羧酸盐来增加配体在离子液体中的溶解度。如果所说的底物是液体，则该芳基化反应也很适合在没有溶剂的情况下进行；在这种情况中，需要如上所述的那样加入水。如果底物和/或产物难于溶解在溶剂中，则还可以以浆液的形式进行不对称芳基化反应。如果产物形成浆液，则其分离将大大简化。
有时还可以通过加入一种碱来加速该不对称的芳基化反应。适宜的碱有氮碱例如三乙胺、被取代或未被取代的吡啶和无机碱例如NaHCO3、K2CO3、KOtBu或Cs2CO3。
将参考下面的实施例对本发明进行说明，但是本发明不受这些实施例的限制。
实施例1在氩气下将一根Schlenk管填充上Rh(acac)(C2H4)2(3.1mg 12μmol)、对映纯的配体1(2.5当量)和1mL无水二噁烷。将其在室温下搅拌10分钟。向其中加入2-环己烯酮(0.4mmol)、2mmol PhB(OH)2和0.1ml H2O，然后将该混合物在100℃下搅拌5小时，冷却至室温。向其中加入5ml饱和NaHCO3并用EtOAc或乙醚(2×5ml)对该混合物进行萃取。将有机层用Na2SO4进行干燥并蒸发掉溶剂。向其中加入2ml庚烷/异丙醇(IPA)90/10并将该溶液用一根短SiO2柱进行过滤。用NMR和HPLC或GC对所得的溶液进行分析。
实施例2-4分别用配体2、28和30重复进行实施例1，结果如表1所示。
表1
*72h在100℃实施例5-11在实施例5-11中，进行与实施例1相同的操作，只是改变了溶剂。结果如表2所示。
表2
当使用2.5的配体/铑比例时得到圆括号中的值。
实施例12应用与实施例1的条件相同的条件，只是用Rh(nbd)BF4作为催化剂前体，以80％的ee和13％的收率得到3-苯基-环己酮。
实施例13-16现在用不同的芳基硼酸来重复实施例1。结果如表3所示。
表3
实施例17用其它烯属底物重复实施例1。结果如表4所示。
表4
实施例18重复进行实施例1所述的实验，只是使用配体22(R5和R6都是Me)。在1h后，获得完全转化。3-苯基环己酮的e.e.为88％。
实施例19大规模实验此试验是以与实验1相似的方式来进行的。其中使用2.00g(21mmol)环己烯酮、1.2当量PhB(OH)2、0.6mol％在原位由Rh(acac)(C2H4)2和1.5mol％MonoPhos产生的催化剂。在100℃下反应1小时后实现完全转化。将产物分离出来，收率为92％并且具有85％的e.e.。
本实验表明，因为该反应的高速率，所以可以使用比Hayashi等人的研究中所使用的5当量低得多的PhB(OH)2/烯烃比例。
实施例20-29
比较实验为了进行比较，用Hayashi所报道的配体(BINAP)和Reetz所报道的配体(亚膦酸盐)重复实施例1。
图1描述了三种反应的速率。从其可以清楚地看出，在相同的条件下，本发明的反应快得多。
图1
权利要求
1.一种制备富集对映异构体的具有式Ar-C(R1)-C(R2)-Z的化合物的方法，其中Ar表示可任选被取代的(杂)芳基，R1和R2各自独立地表示H、烷基、(杂)芳基、二烷基-氨基、酰氨基、硫醚、烷氧基或芳氧基，前提是R1和R2不能都表示H，或R1和R2和与其相连的C-原子一起形成一个(杂)烷基或(杂)链烯基环，Z表示一个吸电子基团，在该方法中将其中Ar与上面所述的相同并且R3和R4各自独立地表示H或烷基的式A4-B(OR3)OR4的烃基硼酸衍生物或其酸酐与其中R1、R2和Z具有上述含义的式R2-C＝C-(R1)Z的不饱和烯属化合物在过渡金属催化剂存在下反应，该催化剂包含选自Cu和元素周期表的第VIII族元素的一种过渡金属和富集对映异构体的配体L，其特征在于L是具有式(I)的富集对映异构体的配体 其中Cn和两个O-原子和P-原子一起形成一个被取代或未被取代的具有2-6个C-原子的环，R5和R6各自独立地代表H、被取代或未被取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基，或者表示式(II)的基团 其中Cn1可以具有与上面所给出的Cn相同的含义，Bg表示一个桥连基，或R5和R6可以和与其相连的N-原子一起形成一个杂环。
2.如权利要求1所述的方法，其中所说的过渡金属是Rh。
3.如权利要求2所述的方法，其中所说的过渡金属催化剂是用Rh(H2C＝CH2)2乙酰丙酮酯作为催化剂前体来进行制备的。
4.如权利要求1至3中任意一项所述的方法，其中Cn代表基本上具有一种特定构型的手性C4链。
5.如权利要求4所述的方法，其中Cn和两个O-原子和P-原子一起形成一个具有4个碳原子的环，这些碳原子两两一起形成芳基、萘基、或四氢萘基的一部分。
6.如权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中R5和R5各自独立地表示一个烷基。
7.如权利要求6所述的方法，其中R5和R6都表示乙基。
8.如权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中所说的反应是在存在二噁烷和水的混合物的情况下进行的。
9.如权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中所说的反应是在存在离子液体的情况下进行的。
10.如权利要求1-9中任意一项所述的方法，其中所说的催化剂是在原位制备的。
11.如权利要求1-10中任意一项所述的方法，其中首先将其中Ar的定义如上所述的ArMgBr和其中R表示烷基的硼酯或B(OR)3进行反应形成烃基硼酸衍生物，然后，不经中间的纯化或分离，将该硼酸衍生物与式R2-C＝C-(R1)Z的不饱和烯属化合物进行反应。
12.包含过渡金属M、富集对映异构体的配体L、额外的配体S和抗衡离子X的催化剂，其中M是Rh，S是(C2H4)2，X是乙酰丙酮根和L是式I的配体 其中Cn与两个O-原子和P-原子一起形成被取代或未被取代的具有2-6个C-原子的环，R5和R6各自独立地代表H、被取代或未被取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基，或者表示式(II)的基团 其中Cn1具有与上面所给出的Cn的含义相同的含义和Bg表示桥连基，或者R5和R6可以和与其相连的N-原子一起形成一个杂环。
13.如权利要求12所述的催化剂，其中Cn和两个O-原子和P-原子一起形成一个具有4个碳原子的环，该碳原子两两一起形成芳基、萘基、或四氢萘基的一部分。
14.如权利要求12或13所述的催化剂，其中R5和R6各自独立地表示烷基。
15.如权利要求14所述的催化剂，其中R5和R6都表示乙基。
全文摘要
制备式Ar－C(R
文档编号C07B53/00GK1656047SQ03811737
公开日2005年8月17日 申请日期2003年3月20日 优先权日2002年5月23日
发明者A·J·明纳亚尔德, B·费林加, R·英博斯, J·-G·博伊特奥 申请人:Dsm Ip 财产有限公司