专利名称：将取代的苄叉胺的顺式－反式混合物转化成纯顺式异构体的方法
背景技术：
本发明提供一种从取代的苄叉胺的顺式-反式异构体混合物制备纯的顺式异构体的方法。
本发明的由下式I更具体地定义的取代的苄叉胺，是可用于制备显示NK-1受体拮抗剂活性的苯甲酰胺哌啶化合物的中间体。本发明的顺式异构体的合成方法提供了一种新的以高产率制备具有更高生物活性的顺式苯甲酰胺哌啶的立体有择的途径。
制备富顺式苯甲酰胺哌啶的立体有择途径公开于WO01/77100中，这是2001年3月16日申请的序列号为09/811218的美国专利申请，在此全文引用作为参考。将富异构体的混合物分解为希望的纯异构体需要额外的步骤，并伴随有价值产物的损失。本发明提供了一种可供替代的并且更直接的方法，用于建立顺式立体化学。
发明概述本发明提供一种从式I的顺式-反式异构体混合物中制备纯的顺式异构体的方法， 其中R是C1-5烷基，Ar是苯基或萘基，所述苯基或萘基任选被C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤素、三氟甲基、酯或酰氨基单取代或二取代；该方法包括下列步骤a.将式I的顺式和反式异构体的混合物分散于惰性溶剂中，所述顺式异构体在所述溶剂中的溶解度显著低于所述反式异构体；b.加热所述分散体至完全溶解所述反式异构体并溶解至少10wt％的顺式异构体；c.维持所述加热步骤以令所述顺式和反式异构体能互变；d.冷却所述混合物，从而使顺式异构体结晶；和e.从所述溶剂中分离所述结晶的顺式异构体。
所述方法包含以异构体混合物在选定溶剂中的分散体开始的一系列步骤，在所述溶剂中顺式异构体的溶解度低于反式异构体。然后此初始分散体被加热并保持在适宜的温度下足够长的时间以形成溶解平衡，由此异构体可以互变。
对分散体加热并维持延长时间以溶解至少约10wt％的顺式异构体和建立顺式和反式异构体互变的平衡。在优选的实施方案中，在加热步骤过程中，反式异构体完全溶解，至少部分顺式异构体被溶解。在优选的实施方案中，加热步骤期间溶液中顺式和反式异构体的平衡比是3∶1。
经冷却溶液，溶解度较低的顺式异构体分离成纯的结晶形式。
在上述步骤(a)中的顺式和反式异构体的初始混合物中顺式和反式的重量比是大约60∶40至大约40∶60。在优选的实施方案中，该比值是50∶50。
适宜的溶剂是反式异构体在大约30℃温度下能完全溶解于其中的那些溶剂。顺式异构体在大约30-大约40℃温度下在相同的溶剂中沉淀为结晶固体。
适宜的溶剂选自通式R1OH的醇、通式R1OH的醇的混合物、和一种或多种通式R1OH的醇与水的混合物，其中R1是C1-C5烷基。
优选的溶剂是甲醇。
将顺式-反式异构体的混合物分散于溶剂中后，将混合物加热至大约40℃至大约55℃并保持至少4小时。优选将该混合物加热至大约40℃至大约45℃，保持约7小时。
在下一步中，令混合物缓慢冷却，从而使得溶解度较低的顺式异构体分离为结晶固体。通常，将混合物冷却至大约0℃至大约35℃，大约96小时；优选将混合物冷却至大约25℃，大约72小时。
最后，将混合物冷却至大约0℃至大约5℃，持续约1小时。在此阶段，固体是由纯顺式异构体组成。
参见式I，碳原子C1和C2都是不对称碳原子并且各自在分子I中产生一个立构中心。
式I化合物含有两对对映异构体。在这两对之间，对映异构体是非对映异构的，通常预期具有不同的物理性能如在典型溶剂中的溶解度。
本发明的顺式和反式异构体指的是在C2和C1上硝基和芳基的构型关系。
本发明的顺式和反式异构体的互变是由于存在过渡化合物，在该化合物中C2碳是非手性的。该C2非手性碳原子是由C2碳原子处的键裂形成的。优选，键裂发生在C2-H键处，由此质子H分离，在C2处留下一个共振稳定的碳负离子。再质子化使过渡态差向异构，回复成顺式或反式异构体。
连接C2的吸电子基团的存在会促进质子在C2碳原子处的裂解。适宜的吸电子基团选自硝基、亚硝基、腈、氰氧基、异氰氧基、硝基取代的芳基、磺酰基和羰基。优选连接C2的吸电子基团是硝基。
在本发明中，顺式构型是有利的，通过互变步骤，用加热使溶解平衡保持在顺式-反式的比例为3∶1。通过顺式异构体的结晶和经由互变移动平衡，反式异构体被完全转化为顺式异构体。
发明详述本发明提供一种通过式I化合物的顺式和反式异构体的混合物的互变和后来的分离溶解度较低、更易结晶的顺式异构体来制备纯异构体的新方法。
在本发明方法中，异构体的混合物最初被分散于惰性溶剂中，然后通过加热部分或完全地溶解。在溶解的异构体间建立平衡，所述异构体是可以通过非手性立构中心互变的。通过正确选择溶剂和适宜的加热与冷却条件，异构体混合物完全转化成顺式构型。
在说明书和权利要求书中出现的立体化学术语作如下定义不对称原子是键接四个不同的原子或基团的原子。不对称原子的位置被称为手性中心或立构中心，含有一个或多个手性中心的分子被称为手性分子。手性分子与其镜像不同并且是不可叠合的。
异构体是具有相同的分子式，但性质、其原子的键接顺序或其原子的空间排列不同的化合物。立体异构体是仅仅在原子的空间排列方面不同的异构体。对映异构体是彼此为镜像并且不可叠合的立体异构体。非对映体是彼此不为镜像的立体异构体。外消旋物是等量存在于一起的对映异构体的混合物。
顺式和反式异构体含有在基准面的同侧(顺式)或对侧(反式)伸出的原子或基团。对于含有两个不对称碳原子的非对映异构体来说，基准面通过两个不对称原子伸出。
差向异构是一种非对映异构体可逆地转变为另一种非对映异构体。
转化是一种立体异构体不可逆地转变为另一种立体异构体。
在本发明中，顺式和反式异构体的结构涉及位于式I中C1和C2处的立构中心周围的构型。具体地说，本文所述的顺式和反式构型涉及C1-Ar键和C2-NO2键之间的空间关系。
在本发明的初始步骤中，异构体混合物被分散于溶剂中，在该溶剂中顺式异构体的溶解度低于反式异构体。
将分散体加热延长时间以溶解所有的反式异构体和至少部分顺式异构体。建立顺式和反式异构体的溶解平衡，其最初比例是大约1∶1。在加热期间，顺式和反式异构体互变，溶解平衡偏移导致顺式和反式的比例为大约4∶1至大约3∶1。在优选的实施方案中，顺式与反式异构体在溶液中的平衡比是3∶1。
在冷却步骤中，更易结晶的、溶解度较低的顺式异构体从溶液中沉淀出来。通过反式异构体进一步互变为顺式异构体，重新建立溶液中的3∶1平衡比。继续缓慢冷却过程直至固体基本上全是顺式异构体。
顺式和反式异构体的互变经由一种平面的过渡化合物发生，该过渡化合物是通过在C2处的键裂形成的。通常，通过稳定共振结构有利于中间过渡化合物的形成。
在本发明的优选实施方案中，键裂发生在C2碳原子和其连接的氢原子之间，导致质子(H)的分离和C2碳原子转化为具有共振结构1R的平面非手性碳负离子。
按照式IR的共振稳定有利于形成平面碳负离子。由于邻近的硝基使其成为特别不稳定的氢原子，促进了C2碳原子处H原子作为质子H除去。
尽管不希望受理论的约束，但本发明人相信异构体的互变的最佳解释是由于过渡态IR中非手性碳原子C2处的化学转化。具体地说，C2处的再质子化导致C2处的硝基和C1处的芳基间的顺式或反式关系。因此，I的顺式和反式异构体存在于溶解平衡中，如方案1所示。
通常，本发明的加热步骤发生在大约40℃至大约55℃，并保持至少4小时。冷却步骤发生在大约0℃至大约35℃，约96小时。在优选的实施方案中，C2处的再质子化对顺式构型有利，因此顺式/反式的溶解平衡浓度是3∶1。优选当溶液保持在大约40℃至大约45℃至少约7小时并且溶剂是甲醇时，3∶1的顺式/反式比得以维持。然后将混合物优选从40℃冷却至约35℃，保持大约10小时，然后优选从35℃冷却至约30℃，保持大约4小时。继续冷却，优选从30℃冷却至大约25℃，保持大约48小时。最后，将混合物冷却至大约0℃至5℃，保持大约1小时。此时，固体已完全转化为顺式构型。
方案1式I的顺式和反式异构体的溶解平衡 式I化合物包含一个取代的乙烷，该乙烷含有碳原子C1和碳原子C2，其中C1是不对称碳原子，单键连接四个不同的取代基。这四个取代基是-H，-Ar，-N＝CH-Ar和C2。C2是第二个不对称碳原子，单键连接-H，-NO2，C1和-(CH2)2C(OMe)2R。根据本领域技术人员公知的确立的化学原理，具有n个不对称原子的化合物由不超过2n的多个立体异构体构成。式I化合物含有如
图1所代表的22或4个立体异构体Ia、b、c和d。
图1
化合物Ia-Id具有相同的分子式(即各自均由C1和C2上的相同取代基构成，但所有这四种化合物在C1和C2上的取代基的排列方面不同)。
式Ia和Ib代表的化合物是一对对映体，其中各化合物为另一者的镜像并且Ia和Ib是不可叠合的。化合物Ic和Id是第二对对映体，其中各化合物为另一者的镜像并且Ic和Id是不可叠合的。
式Ia和Ic代表的化合物不为彼此镜像，因此是非对映异构的；同样，化合物Ia和Id，Ib和Ic，以及Ib和Id都是非对映异构的。非对映异构体通常具有不同的性能如沸点、熔点和溶解度。
参见图1，本发明的化合物以如Ia及其对映体Ib所示的顺式构型和如Ic及其对映体Id所示的反式构型存在。
方案2说明了如WO01/77100所公开的1∶1顺式反式比的式I化合物的制备方法。
在方案2中，向烷基乙烯基酮添加硝基甲烷以形成相应的1-硝基4-氧代烷，在随后的步骤中在三甲基原甲酸酯存在下、以乙酸铵作为胺源，该物质与2当量的芳香醛PhCHO反应，产生大约1∶1顺式反式比的式I化合物。
方案2 如WO01/77100所公开的以包括外消旋物的顺式和反式异构体的混合物形式的式I化合物，在某些富顺式苯甲酰胺哌啶化合物的合成中是有用的中间体，所述苯甲酰胺哌啶化合物在治疗和预防中枢神经系统疾病中显示药物活性。代表性的苯甲酰胺哌啶化合物是具有式VI的化合物。
其中，哌啶环原子2上的苯基取代基和环原子3上的氨基取代基是顺式构型的，环原子6上的烷基是与原子2上的苯基相反的反式构型，Ar1选自单-或二取代的芳基或杂芳基。
式VI的具体化合物的实例是下列化合物7-[(6-异丁基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；6-甲氧基-3-甲基-5-[(6-甲基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙[a]萘-2-酮；[1-(2-二甲基氨基-乙基)-2-苯基-哌啶-3-基]-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯甲基)-胺；6-甲氧基-1-甲基-7-[(2-苯基-八氢-环戊二烯并[b]吡咯-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯甲基)-(1-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基-2-苯基-哌啶-3-基)-胺；7-{[1-(咪唑-1-基-乙酰基)-2-苯基-哌啶-3-基氨基]-甲基}-6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；6-甲氧基-3-甲基-5-[(6-甲基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙[a]萘-2-酮；6-甲氧基-1-甲基-7-[6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-3，4-二氢-1H-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙[a]萘-2-酮；6-甲氧基-1-甲基，3，3-环丙基-7-[6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；5-[(6-乙基-2-苯基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-6-甲氧基-3-甲基-1，1a，3，7b-四氢-3-氮杂-环丙[a]萘-2-酮；
及其药用可接受的盐。
根据上述引用文献，当式I的外消旋非对映体的混合物是式VI化合物的中间体时，如方案3所示，在后来的步骤中立体有择性还原反应产生富顺式VI化合物。
方案3 根据方案3，式I化合物被转化成环状亚胺III，接着在路易斯酸如三甲基铝的存在下在大约-78℃用氢源如氢化铝锂将其还原成取代的哌啶IV。在得到的哌啶IV中，环6位上的乙基相对于2位的芳基是希望的反式。式IV化合物在3位被转化成肟，然后用氢和阮内镍立体有择性地还原，产生相对于2位上的芳基的富顺式构型。在最后的步骤中一直保持此顺式构型，至形成富顺式式VI化合物。此路线使用了式I的1∶1顺式/反式异构体混合物，具有严重的缺陷，即为了获得式VI化合物需要多个步骤和纯化，同时伴随产率损失。本发明人已认识到通过更直接的、成本较低的方法生产式V的纯顺式异构体的需要，该纯顺式异构体反过来又提供具有希望的立体化学的式VI化合物。式I的纯异构体提供了一种采用较少步骤的新方法，用于形成和保持希望的顺式立体化学。
方案4说明了一种使用按照本发明制备的纯顺式化合物I制备式VI的顺式异构体的选择路线。此新方法以WO01/77100中公开的反应顺序为基础，直接提供式VI的纯顺式异构体，并且产率提高和步骤较少。
根据方案4，顺式异构体I的环化，继之以氮保护，产生顺式烯胺IIa。随后的还原和去保护步骤产生具有希望的顺式硝基苯基立体化学的式V化合物。
方案4
在本发明优选的实施方案中，式I化合物是苯亚甲基-(5，5-二甲氧基-2-硝基-1-苯基-庚基)-胺。
在上述反应方案中所示的式VI化合物和中间体可通过常规方法如重结晶或色谱分离进行分离和纯化。
式VI化合物及其药用可接受的盐可经由口、肠道外(如皮下、静脉内、肌肉内、胸骨内和输注技术)、直肠、鼻内或局部途径向哺乳动物给药。尽管由于治疗对象的物种、重量和状况以及选择的具体给药途径而必然会出现变化，但通常，这些化合物最理想的给药剂量是大约0.01至大约1500mg/天，以单剂量或分剂量(即1-4剂/天)的形式。但大约0.5mg至大约500mg/kg体重/天的剂量水平是最希望采用的。不过，由于被治疗动物的物种及其对所述药物的个体反应，以及选择的药物制剂类型和进行所述给药的时间周期和间隔，因而仍可能产生变化。在一些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可能就是足够的，但在其他情况下，可能采用更高的剂量，而不会引起任何有害副作用，只要将所述更高的剂量水平先分成若干小剂量用于全天给药。
式VI化合物可单独或与药用可接受的载体或稀释剂结合通过任何一种前述途径给药，并且所述给药可以单剂量或多剂量的形式进行。更具体地说，本发明的新的治疗药物可以多种不同的剂型给药，即可与各种药用可接受的惰性载体结合，以片剂、胶囊、锭剂、糖锭剂、硬糖果剂、粉剂、喷雾剂、乳膏、油膏、栓剂、胶冻、凝胶、糊剂、洗剂、软膏、水性悬浊液、可注射溶液、酏剂、糖浆等形式给药。所述载体包括固体稀释剂或填料、无菌水介质和各种无毒有机溶剂等。此外，口服药用组合物可以适当地增甜和/或加香料。通常，本发明的治疗有效的化合物在这类剂型中的浓度水平是大约5.0wt％至大约70wt％。
对于经口给药，含各种赋形剂如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸的片剂可与各种崩解剂如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、藻酸和某些复合硅酸盐一起，连同成粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起使用。此外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石对于压片常是非常有用的。相似类型的固体组合物还可用作明胶胶囊的填料；关于这一点，优选的材料还包括乳糖或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇。当希望将水性悬浊液和/或酏剂用于经口给药时，活性成分可结合各种甜味剂或调味剂、色素或染料，和需要时的乳化剂和/或悬浮剂，连同所述稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种类似组合。
对于肠道外给药，可采用式VI化合物在芝麻油或花生油、或含水丙二醇中的溶液。如果必要，水溶液应被适当地缓冲(优选pH大于8)，并且先使液体稀释剂变成等渗的。这些水溶液适用于静脉内注射。油溶液适于关节内、肌肉内和皮下注射。所有这些溶液在无菌条件下的制备可通过本领域技术人员公知的标准制药技术容易地完成。
此外，当治疗皮肤炎症时，还可以将式VI化合物局部给药，这可按照标准药用惯例通过用乳膏、胶冻、凝胶、糊剂、贴剂、软膏等进行。
式VI化合物作为物质P拮抗剂的活性可通过其在IM-9细胞内抑制物质P在其受体位点结合的能力来确定，此方法使用放射性配体。本文所述化合物的物质P拮抗剂活性通过使用D.G.Payan等报道于TheJournal of Immunology，133，3260(1984)中所述的标准测定方法来评价。此方法主要包括确定在所述分离的牛组织或IM-9细胞内使放射性标记的物质P配体在其受体位点的数量减低50％所需的各化合物浓度，从而提供所测试各化合物的特征性IC50值。更具体地说，化合物抑制[3H]SP结合到人IM-9细胞是在分析缓冲液(50mM Tris-HCl(pH7.4)、1mMMnCl2、0.02％牛血清白蛋白、杆菌肽(40μg/ml)、亮抑酶肽(4μg/ml)、胰凝乳蛋白酶抑制剂(2μg/ml)和膦酰二肽(30μg/ml))中测定的。将细胞添加到含0.56nM[3H]SP和各种浓度的化合物(总体积0.5ml)的测定缓冲剂中开始反应，令其在4℃孵育120分钟。通过过滤到GF/B滤器(预浸在0.1％聚乙烯胺中2小时)上来终止孵育。非特异性结合定义为在1μM SP存在下残余的放射性。将滤器放在试管中并使用液体闪烁计数器计数。
测试式VI化合物，各所述化合物的至少一种立体异构体显示测量为Ki的至少600nM的结合亲和力。
式VI化合物对泛化性焦虑症的活性可通过在沙鼠中抑制GR73632诱导的敲击测试试验来测定。更具体地说，用乙醚将沙鼠轻微麻醉，并暴露其头颅表面。通过用25号针插入前囟下4.5mm，将GR73632或载体(PBS，5μl)直接给药到侧脑室中(预先用拮抗剂，0.1-32.0mg/kg，s.c.或p.o.预处理)。注射后，将沙鼠分别放在1L的烧杯中，监测重复的后爪敲击。按照这些测试方法测试按照方案4制备的一些化合物。结果发现，式VI化合物对物质P具有良好的拮抗活性，对CNS疾病有特别好的活性并且副作用降低。
本发明通过下列实施例进行说明。然而，很清楚本发明并不限于这些实施例的具体细节。熔点是未校正的。质子核磁共振谱(1H NMR)和13C核磁共振谱是对在氘氯仿(CDCl3)或CD3OD或CD3SOCD3中的溶液测定的，峰位置用从四甲基硅烷(TMS)向低磁场位移的百万分率(ppm)表示。峰形如下表示s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰。
制备16-硝基-己烷-3-酮在-30℃，将甲醇钠的MeOH溶液(4.6M，6.46ml，29.7mmol，0.25当量)添加到乙基乙烯基甲酮(11.78ml，119mmol，1当量)和硝基甲烷(19.3ml，357mmol，3当量)在甲醇(30ml，3体积)中的溶液中。然后将反应混合物加温至-10℃，保持1.5小时，用半饱和氯化铵溶液(100ml)猝灭，然后用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥，浓缩，然后从甲苯(2×100ml)和甲醇(100ml)反萃，得到15.2g根据1H NMR测定大约95％纯度的6-硝基-己烷-3-酮。
1H NMR(CDCl3)δ4.32(t，2H，J＝6.6Hz)，2.46(t，2H，J＝6.6Hz)，2.32(m，2H)，2.12(m，2H)，0.92(t，3H，J＝7.5Hz)。
制备27-硝基-庚烷-4-酮在-30℃，将甲醇钠的MeOH溶液添加到1-己烯-3-酮和硝基甲烷的甲醇溶液中。然后将反应混合物加温至-10℃，保持1.5小时，用半饱和氯化铵溶液猝灭，然后用二氯甲烷萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥，浓缩，然后从甲苯和甲醇反萃，得到7-硝基-庚烷-4-酮。
实施例1顺式-苯亚甲基-(5，5-二甲氧基-2-硝基-1-苯基-庚基)-胺将樟脑磺酸(CSA，1.11g，4.78mmol，0.05当量)添加到来自制备1的6-硝基-己烷-3-酮(13.9g，95.7mmol，1当量)在甲醇(28ml，2体积)和三甲基原甲酸酯(28ml，2体积)中的溶液中，所得溶液在室温下搅拌30分钟。添加乙酸铵(36.9g，478mmol，5当量)在甲醇(120ml)和苯甲醛(19.5ml，191mmol，2当量)中的溶液，在室温下搅拌溶液。经过大约6小时后，出现晶体。通过1H NMR测定，固体是顺式/反式苯亚甲基-(5，5-二甲氧基-2-硝基-1-苯基-庚基)-胺的1∶1混合物。然后将反应于40℃加热7小时。固体都是顺式苯亚甲基-(5，5-二甲氧基-2-硝基-1-苯基-庚基)-胺。然而，滤液仍显示是顺式和反式物质的混合物。将反应冷却至35℃并搅拌过夜，然后冷却至30℃，保持4小时，最后冷却至室温。搅拌过周末后，将反应混合物冷却至0℃。过滤收集产物，得到24.3g(66％)仅具有顺式硝基苯基立体化学的苯亚甲基-(5，5-二甲氧基-2-硝基-1-苯基-庚基)-胺。前述步骤概括于下表1中。
1H NMR(CDCl3)δ8.2(s，1H)，7.72(m，1H)，7.35(m.8H)，5.03(m，1H)，4.65(d，1H，J＝10Hz)，3.04(s，3H)，2.98(s，3H)，1.50(m，4H)，1.42(m，2H)，0.65(t，3H，J＝7.5Hz)。
实施例2将樟脑磺酸添加到来自制备2的7-硝基-庚烷-4-酮在甲醇和三甲基原甲酸酯中的溶液中，所得溶液在室温下搅拌30分钟。添加乙酸铵在甲醇和苯甲醛中的溶液，在室温下搅拌溶液6小时。然后将反应在40℃加热7小时。将反应冷却至35℃并搅拌过夜，然后冷却至30℃保持4小时，最后冷却至室温。搅拌过周末后，将反应混合物冷却至0℃。过滤收集产物，得到仅具有顺式硝基苯基立体化学的苯亚甲基-(5，5-二甲氧基-2-硝基-1-苯基-辛基)-胺。
实施例3将樟脑磺酸添加到来自制备1的6-硝基-己烷-3-酮在甲醇(28ml，2体积)和三甲基原甲酸酯中的溶液中，所得溶液在室温下搅拌30分钟。添加乙酸铵在甲醇和4-氯苯甲醛中的溶液，在室温下搅拌溶液6小时。然后将反应在40℃加热7小时。将反应冷却至35℃并搅拌过夜，然后冷却至30℃，保持4小时，最后冷却至室温。搅拌过周末后，将反应混合物冷却至0℃。过滤收集产物，得到仅具有顺式硝基苯基立体化学的(4-氯-苯亚甲基)-[1-(4-氯-苯基)-5，5-二甲氧基-2-硝基-庚基]-胺。
实施例4将樟脑磺酸添加到来自制备1的6-硝基-己烷-3-酮在甲醇和三甲基原甲酸酯中的溶液中，所得溶液在室温下搅拌30分钟。添加乙酸铵在甲醇和苯甲醛中的溶液，在室温下搅拌溶液过夜。然后将反应加热回流3-4小时。将反应冷却至50℃，保持8小时，然后冷却至30℃，保持8小时，最后冷却至室温，保持8小时。搅拌过周末后，将反应混合物冷却至0℃，保持1小时。过滤收集产物，得到仅具有顺式硝基苯基立体化学的苯亚甲基-(5，5-二甲氧基-2-硝基-1-苯基-庚基)-胺。
实施例5将樟脑磺酸添加到来自制备1的6-硝基-己烷-3-酮在异丙醇和三甲基原甲酸酯中的溶液中，所得溶液在室温下搅拌30分钟。添加乙酸铵在异丙醇和苯甲醛中的溶液，在室温下搅拌溶液6小时。然后将反应在40℃加热7小时。将反应冷却至35℃并搅拌过夜，然后冷却至30℃，保持4小时，最后冷却至室温。搅拌过周末后，将反应混合物冷却至0℃。过滤收集产物，得到仅具有顺式硝基苯基立体化学的苯亚甲基-(5，5-二甲氧基-2-硝基-1-苯基-庚基)-胺。
顺式/反式互变为纯顺式表权利要求
1.一种从式I的顺式-反式异构体的混合物制备纯顺式异构体的方法 其中Ar是苯基或萘基，任选被C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤素、三氟甲基、酯或酰氨基单-或二取代；R是C1-5烷基；包括下列步骤a.将式I的顺式和反式异构体的混合物分散于惰性溶剂中，所述顺式异构体在所述溶剂中的溶解度显著低于所述反式异构体；b.加热所述分散体至完全溶解所述反式异构体并溶解至少10wt％的顺式异构体；c.保持所述加热步骤以令所述顺式和反式异构体互变；d.冷却所述混合物，从而使顺式异构体结晶；和e.从所述溶剂中分离所述结晶的顺式异构体。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述式I由手性碳原子C1和相邻的手性碳原子C2构成；并且其中C2连接于一个氢原子和一个强吸电子基团，所述强吸电子基团选自硝基、亚硝基、腈、氰氧基、异氰氧基、硝基取代的芳基、磺酰基和羰基；并且其中与C1连接的至少一个原子或基团不同于与C2连接的原子或基团。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述顺式和反式异构体的互变包括在碳原子C2处的键裂和再形成。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述键裂和再形成发生在碳原子C2和其连接的氢原子之间的键。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述键裂导致形成具有以下共振式的非手性过渡化合物
6.如权利要求5所述的方法，其中所述顺式和反式异构体在所述溶剂中通过所述过渡化合物互变。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述顺式异构体的结晶导致溶解的反式异构体进一步互变为顺式异构体。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述分散的顺式和反式异构体混合物由重量比大约1∶1的固体顺式和反式异构体构成。
9.如权利要求4所述的方法，其中至少部分所述顺式和反式异构体存在于所述顺式和反式异构体以3∶1比值的溶解平衡中。
10. 如权利要求10所述的方法，其中所述加热步骤持续大约4至大约10小时。
11. 如权利要求1所述的方法，其中R是C1-C5烷基。
12.如权利要求1所述的方法，其中Ar是苯基。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述式I化合物是苯亚甲基-(5，5-二甲氧基-2-硝基-1-苯基-庚基)-胺。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述惰性溶剂选自具有通式R1OH的醇、具有通式R1OH的醇的混合物、和水与一种或多种通式R1OH的醇的混合物，其中R1是C1-C5烷基。
全文摘要
用于将式I化合物的顺式－反式赤型－苏型异构体的混合物互变成基本纯的顺式异构体的方法。式I的顺式异构体是合成表现出NK－1受体拮抗剂活性的苯甲酰胺哌啶化合物的顺式异构体的有用中间体。
文档编号C07D275/06GK1705636SQ200380101708
公开日2005年12月7日 申请日期2003年11月3日 优先权日2002年11月12日
发明者J·M·汉弗莱, N·J·汤姆 申请人:辉瑞产品公司