核激素受体化合物、产品以及它们的使用方法

专利名称：核激素受体化合物、产品以及它们的使用方法
技术领域：
本发明涉及新型且非显而易见的化合物，该化合物可单独和/或以组合的形式作为核激素受体配体，以用于刺激和/或改善哺乳动物皮肤，尤其是人的皮肤。本发明进一步涉及一种或多种产品、消费品等等，其包括本文中公开的新型核激素受体配体。本发明还包括本发明化合物及含有本发明化合物的产品的使用方法。
背景技术：
人们持续地表现出对于外观、尤其是面貌的追求，但对于皮肤和身体外观的追求也在日益增长。实际上，许多人相信，外观与自尊、配偶的选择、职业升迁和总体社会认可之间有着内在的联系。因此，对于增进外观的需求由维持原状变为不断增加，许多新产品和服务的出现就证明了这点，每个新产品和服务均旨在获得所需的增进外观的效果。然而，已开发的用于解决该增长需要的大部分产品和服务只是用来遮盖而不是改善皮肤的外观。即，该困惑的常规解决方案通常是设法用例如仅增强皮肤外观的不透明化学物质来掩饰哺乳动物皮肤的缺陷。
尽管对于外观的困惑提供了准解决方案，但常规的皮肤增强产品仍不得不解决不断增加的与给定皮肤状态有关的生理失调。实际上，由于人身上、尤其是正处于高龄的那些人身上的皮肤缺陷变得越发普遍，所以生理失调和疾病的发生也变得越发普遍。因而，本领域的技术人员越来越多地从事于更复杂的尝试，以开发可实际改善皮肤外观而不是简单遮盖皮肤缺陷(即esse，quam videsse)的组合物。上述组合物旨在增强皮肤外观和/或解决真正皮肤病的发生，如皮肤萎缩(源自皮质类固醇的施用)和绝经后皮肤薄化。
尽管本领域的技术人员付出了巨大的努力，但在该皮肤护理领域却没有取得多少进展。这种有限的进展主要是由于对可影响人类皮肤外观和状态的作用缺乏了解。实际上，本领域中的众多方法通常是依靠偶然发现传说中的增强皮肤代用品，而不是运用基础理论和协合作用来防止哺乳动物皮肤变质。实际改善哺乳动物皮肤状态的努力已无法满足消费者具体且多样化的需要。因此，消费者仍旧依靠遮盖外观代用品，如有色化妆品的使用和研制。
然而，对基于哺乳动物皮肤、尤其是人类皮肤维护理论的透彻理解可导致令人惊奇地识别出实际具有功效的化合物，这些化合物可向哺乳动物皮肤递送真实美化和改善的有益效果。具体地讲，已令人惊奇地发现，两类独特的化合物适合于美化和增强哺乳动物皮肤状态，这两类化合物分别是β-紫罗兰醇类似物和脂肪酸类似物化合物。不受理论的束缚，本发明化合物被认为是可单独和以组合的形式作为刺激并改善哺乳动物皮肤的RXR、RAR和/或PPAR核激素受体配体。本发明化合物适合于促进哺乳动物的皮肤分化，并可防止过度的皮肤增生。此外，已令人惊奇地发现，通过组合施用来源于上述化合物相同或不同类别的两种或多种类似物，可达到显著的协合作用。
发明概述本发明提出并解决了与常规皮肤护理组合物和产品使用有关的难题。重申，已令人惊奇地发现，可以单独和以组合的形式使用的特效核激素受体配体，可用于增强和美化哺乳动物的皮肤，尤其是人类的皮肤。实际上，本发明化合物在皮肤护理领域产生了实际可行的改善，尤其是在当前护肤组合物设法简单遮盖而非改善哺乳动物皮肤状态的情况下。具体地讲，已令人惊奇地发现，本发明化合物可在体外改变细胞在未分化增生状态和分化状态之间的分配，用于向人类皮肤递送众多的美化有益效果，同时防止皮肤疾病和过敏的发作。
因此，依照本发明的第一个方面，公开了用于美化和改善哺乳动物皮肤状态的新型化合物。不受理论的束缚，所述化合物被认为是可单独和以组合的形式作为核激素受体配体，以用于刺激和/或改善哺乳动物的皮肤。在应用中，本发明的β-紫罗兰醇类似物和脂肪酸类似物化合物可用作RXR、RAR和/或PPAR受体的配体，以美化和改善哺乳动物的皮肤状态。具体地讲，在施用于哺乳动物皮肤后，本文公开的化合物适合于促进皮肤分化，并防止过度的皮肤增生。在本发明的另一个方面中，可使用本发明化合物的组合来美化和改善哺乳动物的皮肤状态。实际上，已令人惊奇地发现，某些β-紫罗兰醇类似物和脂肪酸类似物化合物均可独立地在体外显示具有增强皮肤的活性，在以组合的形式施用时可递送协合作用的有益效果。
依照本发明的第二个方面，公开了含有本发明美化化合物的产品、消费品等等。上述产品可采用各种形状和形态，这取决于产品调制所需的确切应用和配制人员的需要和/或能力。在任一情况下，本发明产品可通过促进基质皮肤分化并防止其增生，有效地美化和改善哺乳动物的皮肤。本发明的产品也适合于向其所施用的基质递送真实的皮肤护理有益效果，而不是像传统护肤产品一样，简单地遮盖皮肤缺陷。
依照本发明的第三个方面，公开了本发明皮肤护理化合物和产品的使用方法。本发明的方法适合于向哺乳动物的皮肤、尤其是人类的皮肤提供增强且持久的美化有益效果。而且，在本发明的另一个方面中，公开了使用新型且非显而易见的本发明化合物的组合来治疗癌症的方法。将变得显而易见的是，一些本发明化合物当以单独形式使用时，其显示具有抗癌活性，当以组合的形式施用时，则提供增强的抗癌协合作用。实际上，在传统抗癌化合物(如蓓萨罗丁[bexarotene])中，已令人惊奇的发现众多新型协合作用，并通过本公开内容作为证明文件。本发明还包括需要使用本文公开化合物刺激来治疗含RXR的哺乳动物组织的方法。
对于本领域普通技术人员来说，通过阅读下列详述和所附的权利要求书，本发明的这些和其它目的、特征和优点将变得显而易见。除非另外指明，本文中所述的所有百分数、比率和比例均按重量计。除非另有说明，所有温度的单位都是摄氏度(℃)。所有引用的文献的相关部分均引入本文以供参考。此外，尽管已用具体实施方案来描述了本主题发明，但对于本领域的技术人员显而易见的是，在不背离本发明的精神和保护范围的情况下，可对本文公开的组合物作出各种变化和修改。
发明详述术语的定义和用法本文所用术语“β-紫罗兰醇类似物”意指包含至少一个环己烯基环、至少一个偕二甲基基团和一个包含至少一个其它非环上碳原子的侧链的化合物。此外，“β-紫罗兰醇类似物”旨在包括含有第二个或第三个环的化合物，而无论该环稠合与否，且无论是否为芳环。而且，本文所用术语“β-紫罗兰醇类似物”旨在包括具有大于一对偕二甲基基团的化合物，如以具有两对偕二甲基基团为特征的化合物，如蓓萨罗丁。
本文所用术语“低级烷基”意指碳原子的无环链，包含0至约6个单元，每个单元原子可任选地用0至约3个取代基所取代，每个取代基可任选地选自下列一组羟基、甲氧基、乙酰氧基、乙氧基、氯代、氟代、溴代、硫醇基、芳基、取代的芳基、呋喃基、取代的呋喃基和噻吩基、取代的呋喃基、羧基、氨基、羰基部分、链烯基部分、炔基部分、取代的链烯基或烷基部分，前提条件是，该分子必须符合所有原子的价键法则。
本文所用术语“取代的”是指将单元原子的一个或多个需用于确保化合价的氢原子移去，并用取代基来置换，每个取代基可任选地选自羟基、甲氧基、乙酰氧基、乙氧基、氯代、氟代、溴代、硫醇基、芳基、芳基、呋喃基、呋喃基和噻吩基、呋喃基、羧基、氨基、羰基部分、链烯基部分、炔基部分、取代的链烯基或烷基部分，前提条件是，该分子必须符合所有原子的价键法则。取代基自身可被进一步取代，只要该分子的总分子量保持在1000以下。
本文所用术语“久洛尼定类似物”意指包含2，3，6，7-四氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉部分且包含至少其它非环上碳原子的化合物。此外，“久洛尼定类似物”旨在包括还含有其它环的化合物，而无论该环稠合与否，且无论是否为芳环。
本文所用术语“脂肪酸类似物”旨在包括沿中心碳主链具有为约10至约24个碳原子的化合物。本文所公开的脂肪酸类似物包括不超过约两个官能团，不超过约两个支链或附加环，以及总共不超过约25个碳原子。本文所公开的脂肪酸类似物化合物可以是饱和或不饱和的(如单重或多重不饱和)。本文所公开的脂肪酸类似物化合物可存在于除酸氧化态之外的氧化态中，如醇或醛的氧化态中，或可作为酯、酰胺和/或醚的一部分来使用。
本文所用术语“美化”旨在包括哺乳动物皮肤的细纹、皱纹、萎缩、纹理异常、色素沉着过度和松垂的减少，以及整体的青春和活力外观。
本文所用术语“癌症”旨在包括以未分化细胞无控制增生为特征的所有疾病。具体所想到的是癌症，如t-细胞淋巴瘤和其它白血病，以及皮肤癌如黑素瘤。
本文所用术语“皮肤病“旨在包括随年龄或光损伤而造成的皮肤功能的丧失，以及以机能紊乱性皮肤或功能失调性皮肤为特征的具体状态。具体所设想的是湿疹性皮炎、过敏性或接触性皮炎、光毒性皮炎、植物光毒性皮肤炎、放射性皮炎、郁滞性皮炎、溃疡和糜烂、烧伤、割伤、外伤所形成的伤口、水泡性鱼鳞癣样红皮症、感染、局部缺血、鱼鳞癣、银屑病和皮肤萎缩、甾体化合物诱导的或未知的病因。
本文所用术语“RXR配体”和“核激素受体配体”意指β-紫罗兰醇类化合物、1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-8，8-二甲基-2-萘甲醛类化合物和久洛尼定类化合物，它们可在体外以小于或等于10000微摩尔的量抑制HL-60或B16-F10细胞系的无控制增生，或者在以独立或与亚麻酸或二高亚麻酸组合的形式局部应用后，导致在Skh-1老鼠体中产生皮质类固醇诱导萎缩的逆转；或它们的前药。“RXR配体”不旨在意指与一类核激素受体的可测结合，该核激素受体种类包括这些化合物的RXR、RAR、PPAR、VDR、TR、ER、AR、FXR和LXR受体，虽然这是这些试剂作用机理的假设。
本文所用术语“前药”旨在包括配体的所有氧化态，如醇是酮或醛的前药，以及通常所有可用的可生物水解的基团，包括但不限于酯、酰胺、缩酮和醛缩醇。前药可具有多于一个的前药部位，并且其自身可以是前药，如棕榈酸视黄酯可首先分解为其醇，然后该醇被生物氧化为醛和酸。
第一方面物质组成依照本发明的第一个方面，公开了用于持久美化和改善哺乳动物皮肤外观和/或状态的新型且非显而易见的化合物。实际上，本发明化合物适合于在体外改变细胞在未分化增生状态和分化状态之间的分配，并因此向人类皮肤递送众多的美化有益效果，同时防止皮肤病的发作。不受理论的束缚，据信本发明化合物促进皮肤分化并防止皮肤增生的能力可达到使有效生产性细胞数目最大化、同时使较少需要的未分化细胞数目最小化的基本目的。而本发明化合物使分化型细胞数目最大化的能力又可用于增加施用了本发明化合物的哺乳动物的皮肤厚度。随着增生(即未分化)皮肤细胞比例的最小化，施用了本发明化合物的哺乳动物皮肤可更紧密地围绕哺乳动物的肉体贴合，并且作为时间的函数来减轻松垂和褶皱。有效分化皮肤细胞的最大化可进一步改善皮肤的保护功能，并从而改善其抵抗磨损、切口、伤处和其它与不良皮肤状态有关的生理失调的能力。无论是单独使用还是以组合的形式使用，本发明化合物在美化和改善哺乳动物皮肤方面显示具有增强的性能和协合作用。
β-紫罗兰醇类似物化合物本发明的基本目的是确定和使用某类β-紫罗兰醇类似物化合物，该化合物适合于向其所施用的哺乳动物皮肤递送实质的美化和改善有益效果。本文所公开的β-紫罗兰醇类似物化合物构成了本发明尤其新颖的方面，因为它们适合于实际改善哺乳动物的皮肤，而不是简单地遮盖皮肤缺陷。本发明化合物和通过其应用所获得的大量有益效果，通过使分化细胞数目最大化和改善皮肤的保护功能，可进一步达到防止施用了本发明化合物的哺乳动物皮肤生理失调和过敏发作的基本目的。从而，依照本发明的第一个方面，公开了如下图示说明的β-紫罗兰醇类似物化合物的通用结构 其中“X”是连接单键或双键的部分，包含0至约12个取代或未取代的碳原子和0至约2个杂原子，所述杂原子选自取代和未取代的环烷基或芳族部分的NH、S、O，以及它们的组合。“Z”是连接单键、双键或三键的部分，在一个链上包含0至约12个碳原子，可任选地包括环烷基或芳环，这两个基团均可进一步被取代。“Y”是(CH2)n，其中“n”是变量，其值为0至约3。如果存在两个或多个环的话，“R”是可取代在任何环上的基团，并选自多达三种可独立选择的取代和未取代的烷基、环烷基或芳族部分，包括CH3、CH2CH3、NR1R2、SR、OR，以及它们的组合。在本发明的另一个方面中，上述结构式的光学异构体、非对映体和对映体，以及其可药用的盐、可生物水解的酰胺、酯和酰亚胺，均可作为适宜的皮肤护理剂包括于本文中。施用于哺乳动物皮肤后，所述化合物还显示具有增强的美化和改善有益效果，同时可防止生理失调和过敏的发作。
在本发明的另一个方面中，公开了上述通式所包括的且以具有增强的抑制肿瘤细胞系、且尤其是HL-60细胞增生能力为特征的β-紫罗兰醇类似物化合物。不受理论的束缚，所述化合物抑制肿瘤细胞系增生的能力可达到防止未分化细胞过度增生的基本目的。所述过度增生加剧了通常作为衰老的哺乳动物皮肤、且尤其是老年人皮肤特征的褶皱和松垂。此外，所述过度增生可加剧癌细胞增生的发作，并可降低慢性癌症的所述增生的速率。
代表性β-紫罗兰醇类似物化合物实际上，存在大量可用于本发明的化合物，该化合物被包括于涉及本发明β-紫罗兰醇类似物化合物的上述通式中。应当注意和强调的是，上述β-紫罗兰醇类似物的通式旨在包括优选分化诱导的本发明化合物显而易见的改变。下列化合物旨在充当尤其期望用于本发明化合物的代表性结构。其它描述于上面所列通式的化合物和/或构成了其显而易见改变的化合物也可适用于本发明。
下列非限制性实施例图示说明了本发明的化合物、组合物和效用。对于该公开内容的目的而言，本文所述的适宜β-紫罗兰醇类似物化合物的实施例已被分成下列子集单环核心化合物、双环核心化合物和三环核心化合物。上述子集不旨在限制本发明的范畴。相反，提供本子集仅用于阐明上述通用结构的范畴。
表I新型β-紫罗兰醇类似物的第一子集-单环核心化合物


表II新型β-紫罗兰醇类似物的第二子集-双环核心化合物


表III新型β-紫罗兰醇类似物的第三子集-三环核心化合物

已知的β-紫罗兰醇化合物存在若干其它已知的化合物，其可用作β-紫罗兰醇类似物化合物，用于本发明中。所述化合物可与其它β-紫罗兰醇类似物化合物或脂肪酸类似物化合物相组合，以向哺乳动物皮肤递送增强的美化有益效果。上述已知的β-紫罗兰醇化合物的若干实施例列于下表IV中表IV按CAS号排列的已知的β-紫罗兰醇类似物化合物
表IV(未完待续)按CAS号排列的已知化合物
脂肪酸类似物化合物在本发明的另一个方面中，公开了可用于持久美化哺乳动物皮肤的脂肪酸类似物化合物。可单独使用所述化合物，或与其它β-紫罗兰醇和脂肪酸类似物组合使用，以向哺乳动物皮肤提供众多的美化有益效果，同时防止皮肤病的发作。重申，本文所公开的脂肪酸类似物化合物，如它们的β-紫罗兰醇类似物相似物，可达到促进皮肤分化且同时防止过度皮肤增生的基本目的。不受理论的束缚，本文所公开的脂肪酸类似物化合物通过进入细胞内并参与与一种或多种核激素受体或其辅助蛋白质的复合交互作用，而发生作用 这种复合交互作用致使生产相对速率的改变，并因此改变了细胞内mRNA的比率。上述改变最终导致形成更多“生产性”细胞，并因此增加了每平方厘米皮肤的皮肤基质-从而向所处理的皮肤提供年轻和健康的外观。
可用下列通用结构来图示说明本发明的脂肪酸类似物化合物
其中
其中“A”选自氢、甲基、乙基，以及它们的混合物；此外其中“n”、“o”、“p”和“m”是变量，其值为约0至约8；此外其中亚甲基为饱和或不饱和的，取代或未取代的，和/或包括杂环在内的环状结构的组分。
在本发明的另一个方面中，公开了并要求保护上述结构式的光学异构体、非对映体和对映体，以及其可药用的盐、可生物水解的酰胺、酯和酰亚胺。在施用于哺乳动物皮肤、且尤其是人类皮肤后，所述化合物还显示具有增强的美化和改善有益效果。在本发明的另一个方面中，尤其期望用于本文的脂肪酸类似物化合物是以饱和度减少为特征的那些。不受理论的束缚，所述化合物限制其旋转的能力可达到增加活性构象中的分子比例基本目的，从而降低目标分子熵，并因此使该分子能够更有效地抵抗可使哺乳动物皮肤衰老的催化剂。
适宜脂肪酸类似物化合物的代表性实施例实际上，存在过多的可由上述通式所描述的适宜脂肪酸类似物化合物。下述化合物仅旨在充当可用于本发明的优选脂肪酸类似物化合物的代表性结构。本发明旨在包括其它从上述通式或下列代表性化合物构成显而易见变化而来的化合物。
在本发明的一个方面中，二高亚麻酸、α-亚麻酸及其类似化合物代表了可用于本发明的尤其优选的脂肪酸类似物化合物。在本发明的另一个方面中，γ-亚麻酸、共轭亚麻酸、花生四烯酸、共轭亚油酸、二高-γ-亚麻基乙醇酰胺、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳四烯酸、二十二碳三烯酸、反亚油酸(linolaidic acid)、硬脂四烯酸(stereodonic acid)及其显而易见的变化构成了本发明适宜的脂肪酸类似物化合物。在本发明的另一个方面中，还可使用二十二烯酸、油酸、硬脂酸、反油酸、肉豆蔻酸、植烷酸及其显而易见的变化，以作为可用于本文的适宜脂肪酸类似物化合物。重申，本发明力求包括其它从本文所论述那些构成显而易见变化而来的化合物，来作为本发明适宜的脂肪酸类似物化合物。
β-紫罗兰醇类似物和脂肪酸类似物的组合在本发明的另一个方面中，还可以组合的形式使用本文所公开的β-紫罗兰醇类似物和脂肪酸类似物化合物，以美化和改善其所施用的哺乳动物的皮肤状态。实际上，恰当的类似物化合物和它们的组合用量将取决于那些设法运用本发明的人员的具体需要和/或能力。然而，已令人惊奇地发现，脂肪酸类与β-紫罗兰醇类的用摩尔表示的物质量比率应对应于它们独立诱导增生的能力，并且在任何情况下，对最佳活性而言，按摩尔计，其物质量比率不应小于约1∶100，也不应大于约100∶1。通过组合使用本发明的β-紫罗兰醇和脂肪酸类似物化合物所获得的协合作用，不仅可被用于美化和改善哺乳动物的皮肤，而且可进一步递送抗癌有益效果。
应当注意和强调的是，本发明的基本目的是公开本发明的β-紫罗兰醇类似物和脂肪酸类似物化合物的各种组合。在本发明的一个方面中，可以组合的方式使用来自本文所公开的β-紫罗兰醇类似物类的两种或多种化合物，以使哺乳动物皮肤获得各种美化和抗癌有益效果。在本发明的另一个方面中，可以组合的方式使用来自本文所公开的脂肪酸类似物类的两种或多种化合物，以美化哺乳动物的皮肤，并防止皮肤病的发作。实际上，在哺乳动物皮肤的处理中，少许上述组合已令人惊奇地显示具有极好的协合作用。下列组合仅旨在充当本发明的代表性方面。可预见，本发明化合物的其它组合也将在美化哺乳动物皮肤以及抗癌治疗方面显示具有协合作用。
表VIβ-紫罗兰醇和脂肪酸类似物化合物的代表性组合
第二方面-含有本发明化合物的产品和制剂本发明进一步涉及包含本发明β-紫罗兰醇类似物和脂肪酸类似物化合物的产品和制剂，以及上述产品和制剂的组合。实际上，包含本发明化合物的产品和制剂的组合和系统使用可用于美化和改善其所施用的哺乳动物皮肤、尤其是人类皮肤的状态。依照本发明的这一方面，所述产品和制剂可采用各种形状和形态，这取决于本发明专业人员的具体需要和/或能力以及其应用所追求的目的。在任一情况下，使用化合物和含有依照本发明化合物的产品可导致细纹和皱纹的显著减少，以及哺乳动物皮肤、尤其是人类皮肤总体外观的改善。
而且，掺入到本发明产品和制剂中的β-紫罗兰醇和/或脂肪酸类似物的量将取决于目标产品和/或制剂的所需使用目的。然而，在本发明的一个方面中，本文所公开的产品和制剂将包括约0.0001％至约10％、优选0.05％至约10％、更优选约0.1％至约5％、最优选约0.5％至约3％的β-紫罗兰醇类似物化合物。在本发明的另一个方面中，本文所公开的产品和制剂将包括为约0.5％至约20％、优选约1％至约10％、更优选约3％至约5％的脂肪酸类似物化合物。在本发明的另一个方面中，本文所公开的产品和制剂还将包括脂肪酸类似物化合物和β-紫罗兰醇类似物化合物的组合。在上述情况中，本发明的产品和制剂包括约0.05％至20％、优选约0.1％至约3％的脂肪酸类似物化合物，和约0.01％至约5％、优选约0.05％至约1％的β-紫罗兰醇类似物化合物。
个人护理产品从而，依照本发明的第一个方面，公开了包含本发明β-紫罗兰醇类似物和脂肪酸类似物化合物的个人护理产品。适宜但非限制性的产品形式包括乳液、凝胶、露剂、霜膏、油膏剂、摩丝、喷剂、合剂、棒状物、粉末，以及它们的组合。包含本发明化合物的适宜的个人护理产品包括但肯定不限于洗手皂、消毒杀菌洗手剂、沐浴液、漱口水、牙膏、沐浴凝胶、洗发剂、护发剂、润手乳液和/或爽身水、护颜乳液、面霜、粉底、唇膏、胭脂、除臭剂，以及它们的组合。在本发明的另一个方面中，本文所公开的个人护理产品还可采用擦拭物产品形式，尤其适用于涂搽或干燥哺乳动物的部分皮肤。在上述情况中，优选将本发明的β-紫罗兰醇类似物和脂肪酸类似物化合物放入或浸渍到所述擦拭物产品中。在本发明的另一个方面中，本文所公开的个人护理产品还可采用薄纸或手巾形式，同样适用于涂搽或干燥哺乳动物的部分皮肤。在本发明的另一个方面中，个人护理产品可采用急救杀菌剂形式，以用于受刺激、受伤或感染痤疮的皮肤和/或术前或术后的使用。在本发明的另一个方面中，个人护理产品可采用绷带、衬垫、面膜或贴剂(吸留性、半吸留性或不吸留性)形式。在本发明的另一个方面中，个人护理产品还可采用尿布形式。尤其优选的用于和本发明化合物相结合的尿布是由位于俄亥俄州Cincinnati市的Procter and Gamble Company所销售的那些。
家庭护理产品在本发明的另一个方面中，可将本发明化合物掺入到一种或多种家庭护理产品中。实际上，适用于本发明目的的家庭护理产品包括，但不限于硬质表面清洁剂、脱臭剂、织物护理组合物、织物清洁组合物、手用盘碟洗涤剂、自动盘碟洗涤剂、地板护理组合物、厨房清洁剂或消毒剂、浴室清洁剂或消毒剂，以及它们的组合。在本发明的另一个方面中，家庭护理产品可采用擦拭物或手巾形式，适用于家庭清洁和/或护理。在本发明的另一个方面中，本文所公开的家庭护理产品还包括某些辅助成分。所述辅助剂包括，但一定不限于去污酶、助洗剂、漂白剂、漂白活化剂、过渡金属漂白催化剂、氧转移剂和前体、去污剂、粘土污垢去除剂和/或抗再沉淀剂、聚合分散剂、增白剂、聚合染料转移抑制剂、螯合剂、消泡剂、烷氧基化聚羧酸酯、织物软化剂、香料、载体、水溶助长剂、加工助剂、染料或颜料、液体制剂的溶剂、固体填充剂、去污表面活性剂，以及它们的组合。
护肤产品在本发明尤其优选的一个方面中，可单独或以组合的形式(如上所述)，将本发明的β-紫罗兰醇类似物和脂肪酸类似物化合物掺入到护肤产品中。在本发明的一个方面中，护肤产品包含皮肤病学可接受的载体，以便于将本发明化合物安全递送到所需的哺乳动物皮肤区域上。在本发明的另一个方面中，本发明的护肤产品包括某些辅助成分。所述辅助剂包括，但一定不限于抗微生物和抗真菌活性物质、表面活性剂、脱屑活性物质、抗痤疮活性物质、抗皱纹活性物质、抗萎缩活性物质、抗氧化剂、自由基清除剂、螯合剂、类黄酮、抗炎剂、抗蜂窝炎剂、局部麻醉剂、晒黑活性物质、防晒活性物质、调理剂、增稠剂、防粘剂、气味控制剂、皮肤增感剂、止汗剂，以及它们的混合物。实际上，每种上述辅助成分的完整描述和实施例阐述于转让给位于俄亥俄州Cincinnati市的Procterand Gamble Company的美国专利6,294,186中，并且该文献引入本文以供参考。
实际上，在本发明的另一个方面中，可将本文所公开的化合物掺入到护肤产品的纺织或无纺擦拭物形式中，尤其是由位于俄亥俄州Cincinnati市的Procter and Gamble Company所销售的上述产品。在本发明的另一个方面中，还可将本文所公开的化合物掺入到局部用护肤产品中，包括但不限于，露剂、霜膏、凝胶和油膏剂，尤其是由位于俄亥俄州Cincinnati市的Procter and Gamble Company所销售的那些产品。实际上，用于和本发明分化诱导化合物相组合的适宜护肤产品的确切形式将取决于所述产品配制人员的需要和能力。
重申，在本发明的一个方面中，包含本文所公开的化合物的局部用组合物还包含皮肤病学可接受的载体。本文所用短语“皮肤病学可接受的载体”意指该载体适合局部应用于角质组织，具有良好的美学性质，与本发明的活性物质以及任何其它组分相容，并且不引起任何不适当的安全或毒性问题。载体的安全有效量占所述组合物重量的约50％至约99.99％、优选约80％至约99.9％、更优选约90％至约98％、且甚至更优选约90％至约95％。载体可呈多种形式。例如，乳液载体可用于本发明，所述乳液载体包括，但不限于，水包油、油包水、水包油包水和硅氧烷包水包油乳液。依照本发明的乳液一般含有如上所述的溶液和脂质或油。脂质和油可得自动物、植物、或石油，并且可以是天然或合成的(即人工制得的)。优选的乳液还包含湿润剂，例如甘油。以所述载体的重量计，乳液优选还含有约0.01％至约10％、更优选约0.1％至约5％的乳化剂。乳化剂可以是非离子性、阴离子性或阳离子性的。适宜的乳化剂公开于，例如1973年8月28日公布的Dickert等人的美国专利3,755,560；1983年12月20日公布的Dixon等人的美国专利4,421,769；和McCutcheon的“Detergents and Emulsifiers”，North American Edition，第317-324页(1986)。乳液还可以包含消泡剂以在施用到角质组织上时将泡沫减至最少。消泡剂包括高分子量的硅氧烷和本领域熟知的用于上述使用的其它物质。
护肤活性物质本发明组合物可任选地包含一种或多种附加护肤活性物质或护肤活性物质的组合。护肤活性物质可作为基本纯的物质，或作为通过适宜物理和/或化学方法从天然源(例如植物)中分离获得的提取物，被包括于本发明组合物中。在一个优选的实施方案中，当组合物将与人的角质组织接触时，附加护肤活性物质应当适用于角质组织，即，当将附加护肤活性物质掺入到组合物中时，它们应当适用于与人的角质组织接触，并且不会产生在合理的医学判断范围内的不适当的毒性、不相容性、不稳定性、变应性反应等。“CTFA Cosmetic Ingredient Handbook”，第二版(1992)，描述了各种通常用于护肤工业中的化妆品和医药成分，它们适合用于本发明的组合物中。这类成分的实施例包括研磨剂、吸收剂、美容组分例如香料、色素、染料/着色剂、精油、皮肤增感剂、收敛剂等(例如丁香油、薄荷醇、樟脑、桉树油、丁子香酚、乳酸薄荷酯、金缕梅馏出液)、抗痤疮剂、抗结块剂、止泡剂、抗微生物剂(例如丁基氨基甲酸碘丙酯)、抗氧化剂、粘合剂、生物添加剂、缓冲剂、增量剂、螯合剂、化学添加剂、着色剂、化妆收敛剂、化妆杀虫剂、变性剂、药物收敛剂、外用镇痛剂、成膜剂或物质例如有助于组合物成膜性和直接性染色的聚合物(例如二十碳烯与乙烯基吡咯烷酮的共聚物)、不透明剂、pH调节剂、推进剂、还原剂、多价螯合剂、皮肤漂白和增亮剂(例如氢醌、曲酸、抗坏血酸、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸葡糖胺)、皮肤调理剂(例如保湿剂，包括各种性质的和吸留性的)、皮肤抚慰剂和/或愈合剂(例如泛醇和衍生物(例如乙基泛醇)、芦荟、泛酸及其衍生物、尿囊素、红没药醇和甘草酸二钾)、皮肤治疗剂、增稠剂和维生素及其衍生物。
抗皱纹活性物质/抗萎缩活性物质本发明的组合物可包含安全有效量的一种或多种抗皱纹活性物质或抗萎缩活性物质。适用于本发明组合物的示例性抗皱纹活性物质/抗萎缩活性物质包括含硫的D-和L-氨基酸及其衍生物和盐，尤其是N-酰基衍生物，其中优选实施例为N-乙酰基-L-半胱氨酸；硫醇，如乙硫醇；羟酸(例如α-羟酸如乳酸和乙醇酸，或β-羟酸如水杨酸和水杨酸衍生物，如辛酰基衍生物)、植酸、硫辛酸；溶血磷脂酸和皮肤剥落剂(如苯酚等)，它们能增强本发明角质组织外观的有益效果，特别是在调节角质组织状况方面，如皮肤调理方面。
氧化剂/自由基清除剂本发明的组合物可包括安全有效量的抗氧化剂/自由基清除剂，其含量优选占组合物的约0.1％至约10％、更优选约1％至约5％。抗氧化剂/自由基清除剂尤其可用于提供抗紫外线辐射的保护作用(紫外线辐射可引起脱皮加重或角质层中结构发生改变)和抗可引起皮肤损伤的其它环境剂的保护作用。可使用抗氧化剂/自由基清除剂如抗坏血酸(维生素C)及其盐、脂肪酸的抗坏血酸酯、抗坏血酸衍生物(例如，抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸磷酸钠、山梨酸抗坏血酸酯)、生育酚(维生素E)、生育酚乙酸酯、生育酚其它酯、丁基化羟基苯甲酸及其盐、6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸(市售商品名Trolox)、没食子酸及其烷基酯，尤其是没食子酸丙酯、尿酸及其盐和烷基酯、山梨酸及其盐、硫辛酸、胺(例如N，N-二乙基羟基胺、氨基-胍)、巯基化合物(例如谷胱甘肽)、二羟基富马酸及其盐、氧哺氨酸甜菜硷、精氨酸氧哺氨酸、去甲二氢愈创木酸、生物类黄酮、姜黄色素、赖氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、过氧化物岐化酶、西利马林、绿茶提取物、葡萄皮/种子提取物、黑色素和迷迭香提取物。优选的抗氧化剂/自由基清除剂选自生育酚乙酸酯、生育酚的其它酯及其混合物。生育酚乙酸酯是特别优选的。
螯合剂本发明的组合物可包含安全有效量的螯合剂或螯合试剂。本文所用的“螯合剂”或“螯合试剂”是指能通过形成络合物从体系中移除金属离子的活化剂，这样金属离子不能容易地参加或催化化学反应。可将安全有效量的螯合剂加到本主题发明的组合物中，其含量优选为占组合物的约0.1％至约10％，更优选约1％至约5％。可用于本发明的示例螯合剂公开在1996年1月30日授予Bissett等人的美国专利5,487,884中；公布于1995年10月31日Bush等人的国际出版物91/16035；和公布于1995年10月31日Bush等人的国际出版物91/16034。可用于本主题发明组合物中的优选的螯合剂是糠偶酰二肟、糠偶酰一肟，及其衍生物。
类黄酮本发明的组合物可包含安全有效量的类黄酮化合物。美国专利5,686,082和5,686,367中充分地公开了类黄酮，这两篇文献均引入本发明以供参考。适用于本发明的类黄酮选自未取代的黄烷酮、单取代的黄烷酮及其混合物的黄烷酮；选自未取代的查耳酮、单取代的查耳酮、二取代的查耳酮、三取代的查耳酮及其混合物的查耳酮；选自未取代的黄酮、单取代的黄酮、二取代的黄酮及其混合物的黄酮；一种或多种的异黄酮；选自未取代的香豆素、单取代的香豆素、二取代的香豆素及其混合物的香豆素；选自未取代的色酮、单取代的色酮、二取代的色酮及其混合物的色酮；一种或多种的双香豆素；一种或多种的苯并二氢吡喃-4-酮；一种或多种的苯并二氢吡喃醇；其异构体(例如，顺式/反式异构体)；及其混合物。本文所用术语“取代的”是指这样的类黄酮，其中类黄酮上的一个或多个氢原子已独立地被下列基团所取代羟基、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、O-葡萄糖苷等，或这些取代基的混合物。
抗炎剂可将安全有效量的抗炎剂加到本发明组合物中，其含量优选占组合物重量的约0.1％至约10％、更优选约0.5％至约5％。可使用甾类抗炎剂，包括但不限于皮质类固醇，例如氢化可的松、羟基氟羟泼尼松龙、α-甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸倍氯米松、戊酸氯倍他索、地奈德、去氧米松、乙酸脱氧皮质、地塞米松、二氯松、二乙酸二氟拉松、戊酸二氟可龙、氟氢缩松、氟氯奈德、氟氢可的松、新戊酸氟米松、氟轻松、氟轻松醋酸酯、氟可丁丁基酯、氟可龙、氟泼尼定(氟强的松)乙酸酯、氟羟可舒松、哈西奈德、乙酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、甲泼尼龙、曲安奈德、可的松、去氧可的松、flucetonide、氟氢可的松、二乙酸二氟松、氟氢缩松、氟氢可的松、diflurosone二乙酸酯、丙酮缩氟氢羟龙、甲羟松、安西法尔、安西非特、倍他米松及其余量的酯、氯泼尼松、乙酸氯泼尼松、氯可托龙、地西龙、二氯松、醋丁二氟龙、氟氯奈德、氟尼缩松、氟米龙、氟培龙、氟泼尼龙、戊酸氢化可的松、环戊基丙酸氢化可的松、氢可他酯、甲泼尼松、帕拉米松、泼尼松龙、泼尼松、二丙酸倍氯米松、去炎松和它们的混合物。
可用于本组合物中的第二类抗炎剂包括非甾类抗炎剂。属于非甾类抗炎剂的多种化合物是本领域技术人员众所周知的。非甾族抗炎剂的化学结构、合成、副反应等的详细公开内容可参见标准书籍，包括“Anti-inflammatory and Anti-Rheumatic Drugs”，K.D.Rainsford，第I-III卷，CRC Press，Boca Raton，(1985)和“Anti-inflammatoryAgents，Chemistry and Pharmacology”，1，R.A.Scherrer等人，Academic Press，New York(1974)。还可以使用这些非甾类抗炎剂的混合物，以及这些试剂的皮肤病学可接受盐和酯。
最后，所谓的“天然”抗炎剂也可用于本发明方法中。此类试剂适于从合适的天然资源(如植物、真菌、微生物副产物)通过物理和/或化学分离作为萃取物获得，或可以合成制备。可用于本发明的其它抗炎剂包括甘草(光果甘草属/种植物)类化合物，包括甘草次酸、甘草酸和它们的衍生物(例如盐和酯)。上述化合物的合适的盐包括金属盐和铵盐。合适的酯包括C2-C24、优选C12-C24、更优选C16-C24酸的饱和或不饱和酯。
抗蜂窝炎剂本发明的组合物可包含安全有效量的抗蜂窝炎剂。合适的抗蜂窝炎剂包括但不限于黄嘌呤化合物(例如咖啡因、茶碱、可可碱和氨茶碱)。
局部麻醉剂本发明的组合物可包含安全有效量的局部麻醉剂。局部麻醉剂药物的实施例包括苯佐卡因、利多卡因、布比卡因、氯普鲁卡因、二丁卡因、依替卡因、甲哌卡因、丁卡因、达克罗宁、己卡因、普鲁卡因、可卡因、氯胺酮、普莫卡因、苯酚和它们的可药用盐。
晒黑活性物质本发明的组合物可包含安全有效量的晒黑活性物质，优选作为人工晒黑活性物质的二羟基丙酮的含量为约0.1％至约20％。
亮肤剂本发明的组合物可包含亮肤剂。当使用亮肤剂时，组合物优选包含以所述组合物重量计约0.1％至约10％、更优选约0.2％至约5％、还优选约0.5％至约2％的亮肤剂。合适的亮肤剂包括本领域中已知的那些物质，包括曲酸、熊果苷、抗坏血酸及其衍生物(例如抗坏血酸磷酸镁或抗坏血酸磷酸钠)和提取物(例如桑树提取物、胎盘提取物)。可用于本发明的亮肤剂还包括描述在PCT出版物95/34280中的那些，以Hillebrand的名义，对应PCT申请US95/07432，提交于1995年6月12日；和共同未决的美国申请08/390,152，以Kvalnes，Mitchell A.DeLong，Barton J.Bradbury，Curtis B.Motley和John D.Carter的名义提交，对应PCT出版物95/23780，公开于1995年9月8日。
皮肤抚慰和皮肤愈合活性物质安全有效量的皮肤抚慰或皮肤愈合活性物质可以加入到本组合物中，按形成的组合物的重量计，其含量优选为约0.1％至约30％、更优选约0.5％至约20％、还更优选约0.5％至约10％。适用于本文的皮肤抚慰或皮肤愈合活性物质包括泛酸衍生物(包括泛醇、右旋泛醇、乙基泛醇)、芦荟、尿囊素、红没药醇和甘草酸二钾盐。
抗微生物和抗真菌活性物质本发明的组合物可包含抗微生物或抗真菌活性物质。可将安全有效量的抗微生物或抗真菌活性物质加入到本发明组合物中，其含量优选为约0.001％至约10％、更优选约0.01％至约5％、且还更优选约0.05％至约2％。抗微生物和抗真菌活性物质的实施例包括β-内酰胺药物、喹诺酮药物、环丙沙星、诺氟沙星、四环素、红霉素、阿米卡星、2，4，4′-三氯-2′-羟基二苯基醚、3，4，4′-三氯二苯基脲、苯氧基乙醇、苯氧基丙醇、苯氧基异丙醇、强力霉素、卷曲霉素、洗必太、氯四环素、氧四环素、克林霉素、乙胺丁醇、去氧苯比妥羟乙基磺酸盐、甲硝唑、喷他脒、庆大霉素、卡那霉素、林那霉素、甲烯土霉素、乌洛托品、米诺环素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、链霉素、妥布霉素、咪康唑、四环盐酸盐、红霉素、锌红霉素、依托红霉素、红霉素硬脂酸酯、阿米卡星硫酸盐、强力霉素盐酸盐、卷曲霉素硫酸盐、洗必太葡糖酸盐、洗必太盐酸盐、氯四环素盐酸盐、氧四环素盐酸盐、克林霉素盐酸盐、乙胺丁醇盐酸盐、甲硝唑盐酸盐、喷他脒盐酸盐、庆大霉素硫酸盐、卡那霉素硫酸盐、林那霉素盐酸盐、甲烯土霉素盐酸盐、乌洛托品马尿酸盐、乌洛托品扁桃酸盐、米诺环素盐酸盐、新霉素硫酸盐、奈替米星硫酸盐、巴龙霉素硫酸盐、链霉素硫酸盐、妥布霉素硫酸盐、咪康唑盐酸盐、酮康唑、金刚烷胺盐酸盐、金刚烷胺硫酸盐、羟甲辛吡酮、对氯间二甲苯酚、制霉菌素、托萘酯、1-氧-2-巯基吡啶锌和克霉唑。
防晒活性物质紫外线的照射可导致过度脱皮和角质层发生结构改变。所以，本主题发明的组合物可包含安全有效量的防晒活性物质。本发明所用的“防晒活性物质”包括防晒剂和物理防晒。合适的防晒活性物质可以是有机物或无机物。可用于本发明的无机防晒剂包括如下金属氧化物；平均主要粒径为约15nm至约100nm的二氧化钛、平均主要粒径为约15nm至约150nm的氧化锌、平均主要粒径为约15nm至约150nm的氧化锆、平均主要粒径为约15nm至约500nm的氧化铁，及其混合物。当在本发明中使用无机防晒剂时，其含量以所述组合物的重量计为约0.1％至约20％、优选约0.5％至约10％、更优选约1％至约5％。各种各样的常规有机防晒活性物质都适用于本文。Sagarin等人在“Cosmetics Science and Technology”(1972)的第VIII章，从189页开始至以后的部分中公开了多种合适的活性物质。具体合适的防晒活性物质包括例如对氨基苯甲酸及其盐和衍生物(乙基、异丁基、甘油基酯；对二甲基氨基苯甲酸)；邻氨基苯甲酸酯(例如邻氨基苯甲酸盐；甲基、薄荷基、苯基、苯乙基、里哪基、萜品基和环己烯基酯)；水杨酸酯(戊基、苯基、辛基、卞基、薄荷基、甘油基和二-丙二醇酯)；肉桂酸衍生物(薄荷基和卞基酯、a-苯基肉桂腈；丁基肉桂酰丙酮酸酯)；二羟基肉桂酸衍生物(伞形酮、甲基伞形酮、甲基乙酰基伞形酮)；三羟基肉桂酸衍生物(七叶亭、甲基七叶亭、二羟香豆素和葡糖苷、七叶灵和瑞香苷)；烃(二苯基丁二烯、二苯乙烯)；二亚苄基丙酮和亚苄基乙酰苯；萘酚磺酸盐(2-萘酚-3，6-二磺酸钠盐和2-萘酚-6，8-二磺酸钠盐)；二-羟基萘酸及其盐；间和对羟基二苯基二磺酸盐；香豆素衍生物(7-羟基、7-甲基、3-苯基)；二唑(2-乙酰基-3-溴吲唑、苯基苯并噁唑、甲基萘并噁唑、各种芳基苯并噻吩)；奎宁盐(硫酸氢盐、硫酸盐、盐酸盐、油酸盐和丹宁酸盐；喹啉衍生物(8-羟基喹啉盐、2-苯基喹啉盐)；羟基-或甲氧基取代的苯甲酮；尿酸和紫尿酸；丹宁酸及其衍生物(例如，六乙基醚)；(丁基卡比醇)(6-丙基胡椒基)醚；对苯二酚；二苯甲酮(羟苯、磺异苯酮、二羟苯宗、苯并间苯二酚、2，2′，4，4′-四羟基二苯甲酮、2，2′-二羟基-4，4′-二甲氧基二苯甲酮、奥他苯酮)；4-异丙基二苯甲酰甲烷；丁基甲氧基二苯甲酰甲烷；氰基二苯基丙烯酸乙酯；氰双苯丙烯酸辛酯；[3-(4′-甲基亚卞基莰基-2-酮)、对苯二亚甲基二樟脑磺酸和4-异丙基-二-苯甲酰基甲烷。
还特别适用于本发明组合物的是例如在下述文献中公开的防晒活性剂在1990年6月26日公布的授予Sabatelli的美国专利4,937,370和在1991年3月12日公布的授予Sabatelli & Spirnak的美国专利4,999,186。在这些文献中公开的防晒剂在一个分子中具有两个不同的发色团部分，所述发色团部分表现出不同的紫外线吸收光谱。其中一个发色团部分主要在UVB辐射范围内有吸收，而另一个发色团部分在UVA辐射范围内有强烈吸收。使用安全有效量的有机防晒活性物质，其含量以所述组合物的重量计典型地为约1％至约20％，更典型约2％至约10％。精确含量取决于所选择的防晒剂和所需的防晒因子(SPF)。
颗粒物质本发明的组合物可包含安全有效量的颗粒物质，优选金属氧化物。这些颗粒可以是包衣的或未包衣的，带电的或不带电的。带电颗粒物质公开在授予Ha等人的美国专利5,997,887中，该文献引入本文以供参考。本发明使用的颗粒物质包括氯氧化铋、氧化铁、云母、经硫酸钡和TiO2处理的云母、二氧化硅、尼龙、聚乙烯、滑石、苯乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯酸共聚物、二氧化钛、氧化铁、氯氧化铋、绢云母、氧化铝、硅氧烷树脂、硫酸钡、碳酸钙、乙酸纤维素、聚甲基甲丙烯酸酯及其混合物。
调理剂本发明的组合物可包含安全有效量的调理剂，其选自湿润剂、润湿剂或皮肤调理剂。多种这类物质可以应用，每种物质可以按所述组合物重量计为约0.01％至约20％、更优选约0.1％至约10％、且还更优选约0.5％至约7％的含量存在。这些物质包括但不限于胍；脲；乙醇酸和甘醇酸盐(例如铵和四烷基铵)；水杨酸；乳酸和乳酸盐(例如铵和四烷基铵)；任何形式的芦荟(例如芦荟凝胶)；多羟基醇如山梨醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓醇、甘油、己三醇、丁三醇、丙二醇、丁二醇、己二醇等；聚乙二醇；糖(例如蜜二糖)和淀粉；糖和淀粉衍生物(例如烷氧基化葡萄糖、岩藻糖)；透明质酸；乳酰胺一乙醇胺；乙酰胺一乙醇胺；泛醇；尿囊素；及其混合物。还可用于本发明的丙氧基化甘油描述于1990年12月11日公布的授予Orr等人的美国专利4,976,953。还有用的是各种糖类和相关物质的C1-C30单酯和多酯。
增稠剂(包括增稠剂和胶凝剂)本发明的组合物可包含安全有效量的一种或多种增稠剂，其含量以所述组合物重量计优选为约0.1％至约5％、更优选约0.1％至约4％、且还更优选约0.25％至约3％。适用于本发明的增稠剂类包括，但一定不限于下列物质羧酸聚合物、交联聚丙烯酸酯聚合物、聚丙烯酰胺聚合物、多糖、树胶，以及它们的组合。
包含本发明化合物的局部用制剂在本发明的另一个高度优选的方面，还可将本文所公开的β-紫罗兰醇类似物和脂肪酸类似物化合物配制到可局部施用在哺乳动物皮肤、尤其是人类皮肤上的组合物中。在本发明的另一个方面，本文所公开的局部用制剂包括安全有效量的分化诱导剂和其它适合于增强其所施用的哺乳动物皮肤外观的成分。
“安全有效量”意指化合物或组合物的掺入量足够高，以致可显著改善皮肤外观，但又足够低，以致可阻止可实际降低皮肤外观和美感的副作用。实际上，用于本发明化合物和/或组合物中的试剂的安全有效量将根据下列一种或多种因素变化要求治疗的皮肤特性、要求治疗的皮肤年龄和物理状态、任何存在的皮肤状态的严重程度、意欲治疗的持续时间、任何协同治疗的存在和特性、打算使用的具体试剂、所用的具体赋形剂、以及本发明化合物和组合物的配制人员的需要和/或能力。然而，通过用动物模型进行的常规实验，可确定将掺入到本发明组合物中的该试剂的适宜量，其中该试剂优选为本文所公开的β-紫罗兰醇类似物和脂肪酸类似物化合物。实际上，上述的一种模型包括，但一定不限于，无损伤且年老的鼠类哺乳动物的皮肤模型，尤其是人类的皮肤模型。
可系统施用本发明促进分化的化合物，如口服和/或非肠道使用，包括皮下或静脉注射，和/或鼻内使用，但尤其是透皮使用。在本发明的一个方面中，可将本文所公开的促进分化的化合物以单位剂型直接施用到需要治疗的哺乳动物皮肤上。如在本发明公开内容的“制剂”部分所论述的，掺入到单位剂型中的本发明化合物的确切量将取决于上文所公开的一种或多种因素，且尤其是本发明组合物配制人员的需要和/或能力，以及需要治疗的哺乳动物皮肤特性。
在本发明的另一个方面中，供本发明化合物和组合物使用的剂型还包括鼻内使用、透皮使用、直肠使用、舌下使用、口服，以及它们的组合。在本发明的另一个方面中，可使用适用于本发明中的一种或多种载体，以实现本发明化合物和组合物的递送，且尤其是用于注射或外科植入。所述载体包括，但一定不限于水凝胶、可控或持续释放的装置、聚乳酸、胶原基体，以及它们的组合。在本发明的另一个方面中，可用本文所公开的促进分化的化合物和/或制剂来涂敷植入装置。在本发明的另一个方面中，将本文所公开的促进分化的化合物和/或制剂溶于缓冲剂中，并和胶原混合，用于涂敷在植入装置的多孔末端上。
实际上，在本发明的另一个方面中，可口服施用本文所公开的化合物。在该方面中，适于施用本发明化合物和制剂的口服形式包括，但一定不限于脂质体、类脂乳液、蛋白质壳、其它赋形剂，以及它们的组合。本文所用术语“赋形剂”旨在包括任何本领域普通技术人员已知的生理惰性、药理无活性的物质。适用于本发明的赋形剂可与要使用的促进分化的具体成分的物理和化学特性以及需要施用的哺乳动物皮肤基质相容。在本发明的一个方面中，适用于本发明的赋形剂包括，但不限于，聚合物、树脂、增塑剂、填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、溶剂、共溶剂、缓冲剂体系、表面活性剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、药品级染料、颜料，以及它们的组合。
当需要在本发明组合物中使用调味剂赋形剂时，适宜的上述试剂可选自描述于Remington的“Pharmaceutical Sciences”第18版，MackPublishing Company，1990，第1288至1300页中的那些，该文献引入本文以供参考。适用于本发明的染料或颜料包括，但不限于，描述于theAmerican Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Press出版的“Handbook of Pharmaceutical Excipients”第二版第126至134页，1994中的那些，将该文献引入本文以供参考。
适用于本发明的溶剂和共溶剂包括，但不限于，水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇，以及它们的组合。适用作本发明赋形剂的缓冲剂体系包括，但不限于，乙酸钾、硼酸、碳酸、磷酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸、苯甲酸、乳酸、甘油酸、葡糖酸、戊二酸、谷氨酸，以及它们的组合。在本发明的一个方面中，适用于本发明的缓冲剂体系是磷酸、酒石酸、柠檬酸和乙酸钾。
适用作本发明赋形剂的表面活性剂包括，但不限于，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯单烷基醚、蔗糖单酯和羊毛脂酯、羊毛脂醚，以及它们的混合物。此外，适用作本发明赋形剂的防腐剂包括，但不限于，苯酚、对羟基苯甲酸烷基酯、苯甲酸及其盐、硼酸及其盐、山梨酸及其盐、氯代丁醇、苄醇、水杨乙汞、乙酸苯汞和硝酸苯汞、硝甲酚汞、烷基苄基二甲基氯化铵、氯化十六烷基吡啶、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。尤其优选苯甲酸盐、氯化十六烷基吡啶、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯，以及它们的组合。
供本文所公开的分化诱导化合物使用的适宜甜味剂包括，但不限于，蔗糖、葡萄糖、糖精、天冬甜素，以及它们的组合。在本发明的另一个方面中，蔗糖、糖精以及它们的组合是供本发明化合物使用的尤其优选的甜味剂。适宜与本发明化合物结合使用的粘合剂包括，但不限于，甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、聚维酮、金合欢、瓜耳胶、黄原胶、黄蓍胶，以及它们的组合。在本发明的另一个方面中，可用于本文的尤其优选的粘合剂包括，但不限于，甲基纤维素、卡波姆、黄原胶、瓜耳胶、聚维酮、羧甲基纤维素钠，以及它们的组合。
供本文所公开的β-紫罗兰醇类似物和脂肪酸类似物化合物使用的适宜填充剂包括，但不限于，乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、甘露糖醇、淀粉、微晶纤维素，以及它们的组合。供本发明化合物使用的适宜增塑剂包括，但不限于，聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、以及蓖麻油、乙酰化单酸甘油酯、三放体海绵，以及它们的组合。在本发明的另一个方面中，适用于本文的润滑剂包括，但不限于，硬脂酸镁、硬脂酸、滑石，以及它们的组合。实际上，供本发明化合物使用的适宜崩解剂包括，但不限于，聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、羧甲基纤维素钠、藻酸、粘土、离子交换树脂，以及它们的组合。适用作本发明赋形剂的聚合物包括，但不限于，羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素、丙烯酸类树脂如由Rohm Pharma GmbHWeiderstadt，West Germany制备的EudragitRL30D、甲基纤维素、乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮、市售的膜包衣制剂如由Crompton &Knowles Corp.，Mahwah，NJ制备的Dri-Klear或由Colorcon，WestPoint，PA制备的Opadry，以及它们的组合。应当重申和强调，供本发明化合物使用的确切成分和适宜赋形剂将取决于若干因素，且尤其是配制人员的需要和/或能力，以及需用本发明化合物治疗的皮肤特性。然而，上述论述仅旨在用作对本领域普通技术人员的指导。当然，类似或相似于上面所列那些的化合物也将适用于本发明化合物。
制品和套盒此外，包含本发明的β-紫罗兰醇类似物和脂肪酸类似物化合物和/或一种或多种上述产品的制品将用于个人护理、护肤和家庭护理应用。本发明的制品包括一种或多种如上文所述的产品，该制品可被装入带有一套消费者使用说明的容器或分配器中。本发明的制品典型地包括(a)容器或分配器，(b)产品，和(c)一套使用说明，以将所述产品施用到适宜基质上，来向哺乳动物皮肤递送真实而持久的美化和改善有益效果。适用于本发明制品的容器和/或分配器包括，但不限于PET瓶和盆、流动包装袋、泡沫分配器、喷雾分配器，以及它们的组合。重申，本发明的制品还包括一套与容器连在一起的使用说明。“与...相关”是指可直接将该使用说明本身印刷在容器或分配器上，或者该使用说明可以不同的形式呈现，包括，但不限于小册子、印刷广告、电子广告和/或语言通信，以致可使该制品的消费者知道这套使用说明。
这套使用说明典型地包括与将本发明的β-紫罗兰醇类似物和脂肪酸类似物化合物施用在需要治疗的适宜基质上有关的产品使用的说明。这套使用说明可进一步包括将本发明化合物保留在所处理的基质上而不会将该化合物从所处理的基质上漂洗掉或用别的方法去除的说明。然而，与本发明制品包括在一起的准确的使用说明将取决于需包括使用说明的具体化合物和产品，以及该产品所意欲施用的基质。在本发明的另一个方面中，包括于本发明制品中的使用说明与在本发明公开内容“本发明化合物和产品的使用方法”部分中所阐述的方法相一致。
第三个方面-本发明化合物和产品的使用方法在本发明的另一个优选的方面中，还公开了本文所述的β-紫罗兰醇类似物和脂肪酸类似物化合物的使用方法。本发明的化合物可用于向哺乳动物的皮肤、尤其是人类的皮肤提供真实而持久的美化和改善有益效果。实际上，当依照本发明操作时，本文所公开的分化诱导化合物和组合物可用于增加其所施用的哺乳动物皮肤的吸引力，同时保持其年轻的外观。更进一步且令人注目的是，本发明的化合物和产品可阻止由现有皮肤状态所引起的生理失调的发生，并可防止施用了本发明化合物后对哺乳动物皮肤的剌激。在本发明的一个必要方面中，本文所公开的化合物、组合物和产品可有效地用于化妆品、霜膏和油剂以及可治疗各种皮肤功能失调和癌症的组合物方面。
在本发明的一个方面中，可将本文所公开的化合物和/或产品直接施用到需要治疗的哺乳动物皮肤上。在本发明的另一个方面中，可将本文所公开的化合物和/或产品透皮施用到需要治疗的哺乳动物皮肤上。分化诱导化合物的确切量和/或产品的特性将取决于配制人员和本发明方法操作人员的需要和能力。在本发明的一个方面中，可每天至少一次地将本发明的化合物递送到需要治疗的哺乳动物皮肤上。施用后，将该组合物在所治疗的表面上摩擦一段时间以确保覆盖。在本发明的另一个方面中，基于药动学和配方学领域技术人员已知的技术，可设计透皮剂量并打算获得最低的血清或血浆含量。下列非限制性实施例可用于进一步阐明本发明试剂的用途。
本发明的抗微生物组合物和产品适用于各种用途。实际上，本发明组合物的适宜用途包括，但一定不限于，美化哺乳动物的皮肤、减少哺乳动物皮肤的细纹和皱纹以及治疗癌症。在本发明的一个方面中，本文所公开的方法包括将组合物或包含该组合物的产品局部施用到需治疗的哺乳动物皮肤、尤其是人类皮肤上的步骤。需要治疗的本发明化合物和组合物可有效作用的区域和/或表面的实施例包括，但不限于面部，颈部，一只手或多只手，鼻子，鼻管或鼻孔，衣物，硬质表面，受刺激、感染痤疮或受损的皮肤，手术前或手术后的区域，以及它们的组合。
制备性实施例新型β-紫罗兰醇类似物化合物的制备适当地使用质子核磁共振光谱和碳核磁共振光谱、元素分析、质谱分析、高分辨质谱分析和/或红外光谱分析来分析化合物。通过重结晶或加压色谱法来达到纯化。在玻璃硅胶板上使用薄层色谱法，并用紫外(UV)光和/或5％的磷钼酸乙醇溶液来观测。
实施例1制备4-(8，8-二甲基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢萘-2-羰基)-苯甲酸甲酯(1I)实施例1制备图表
制备2-(4-溴苄氧基)-四氢吡喃(1B)向1A的二氯甲烷溶液中加入1.2当量二氢吡喃和催化量的含有1MHCl的乙醚溶液。室温搅拌该物质，并用TLC监测反应。一小时后，加入固体碳酸氢钠，然后加入一部分盐水。分层，并浓缩有机层，用硫酸镁干燥，并用快速色谱法纯化，以得到无色的油，2-(4-溴苄氧基)-四氢吡喃，1B。
锂化并加入以生成1E在零下78℃下，向1B的无水THF溶液中滴加2当量1.6M的t-BuLi溶液。搅拌一小时，就地生成化合物1C，不用将其分离，而是立即用于下一步中。向该溶液中，小心地加入市售1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-8，8-二甲基-2-萘甲醛1D(International Flavors and Fragrances)，并使该溶液在一小时内达到室温。然后将1当量含有1M HCl的饱和NH4Cl水溶液与一部分含有1％己烷的乙酸乙酯一起，加入到上述溶液中。分层，并用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并浓缩。用快速色谱法纯化粗物质，以得到无色的油，1E。
制备(8，8-二甲基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-萘-2-基)-(4-羟甲基苯基)-甲醇，1F室温下，将1E的1∶1 HOAc和MeOH溶液搅拌过夜。在反应的第二天，加入一部分乙酸乙酯和足量的1N NaOH，以中和该酸。分层，并用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并浓缩。用快速色谱法纯化粗物质，以得到无色的油，1F。
制备4-(8，8-二甲基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-萘-2-羰基)-苯甲醛，1G向搅拌着的1F的二氯甲烷溶液中加入2.4当量的吡啶氯铬酸盐(PCC，Aldrich Chemical Company)和一部分硅藻土。搅拌该混合物，并用TLC监测反应进程。两小时后且当该反应通过TLC分析宣告结束时，将该溶液通过Fluorosil柱真空过滤，并浓缩，得到白色固体。用快速色谱法进一步纯化粗固体，以得到白色固体，1G。
制备4-(8，8-二甲基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-萘-2-羰基)-苯甲酸，1H将叔丁醇、水、2-甲基-2-丁烯和磷酸二氢钠配成溶液，并搅拌。向该溶液中加入固体NaClO2和醛1G。室温搅拌该溶液一段时间，并随后通过TLC分析指示该醛消失。当该反应宣告结束时，加入乙酸乙酯，并用盐水洗涤该反应混合物三次。分层，并用硫酸镁干燥该有机层，并浓缩。用快速色谱法纯化粗物质(将1％的甲酸加入到常规色谱溶剂中)，以得到白色固体4-(8，8-二甲基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-萘-2-羰基)-苯甲酸，1H。
制备4-(8，8-二甲基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-萘-2-羰基)-苯甲酸甲酯，1I向1H的甲醇溶液中加入过量的TMS-重氮甲烷溶液(AldrichChemical Company)。将该混合物搅拌至少两小时，并观察到有氮气放出。当TLC分析指示该反应结束时，除去溶剂，并用快速色谱法纯化粗物质，以得到1H。
实施例2制备单环和双环β-紫罗兰醇类似物核心化合物使用与实施例1中所述那些基本相同的步骤，替代以适宜的原料，制备本发明的新型单环核心和双环核心β-紫罗兰醇类似物化合物。技术人员可以适当地调节温度、压力、周围的气体、溶剂或反应步骤顺序。此外，技术人员可以适当地利用保护基团来阻止副反应或提高收率。技术人员可以使用各种已知的技术来主要分离一对对映体，或使一个对映体的光学纯度大于另一个。所有上述改变均是有机合成领域中的技术人员能够轻易实现的，并从而将这些改变包括在本发明的范围内。通过本文详述的制备步骤生成的新型单环和双环β-紫罗兰醇类似物核心化合物的代表性列表存在于本发明公开内容的表I和表II中。
实施例3制备E-1-甲氧基-4-[1-甲基-3-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-丙烯基]-苯(3B)和Z-1-甲氧基-4-[1-甲基-3-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-丙烯基]-苯(3C)β-紫罗兰醇类似物化合物实施例3制备图表 通过将实施例1的化合物与盐酸加热，可直接合成实施例3的化合物生成了β-紫罗兰醇类似物E-1-甲氧基-4-[1-甲基-3-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-丙烯基]-苯(3B)和Z-1-甲氧基-4-[1-甲基-3-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-丙烯基]-苯(3C)。


图1久洛尼定合成 实施例4制备图表 除非另外说明，所有反应均在氮气氛下在火焰干燥过的烧瓶中进行。溶剂均是无水的，且可得自于Aldrich。
实施例4A制备2，3，6，7-四氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉在一个配备有温度计、高架搅拌器和恒压漏斗的三颈烧瓶中填充4A°分子筛，并配备冷凝器，加入苯胺(1当量)、1-溴-3-氯丙烷(15当量)和无水碳酸钠(4当量)，加热至150℃，反应4小时。将反应混合物倒入到水中，并用1N HCl中和，并用CH2Cl2萃取3次，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过二氧化硅色谱法来达到纯化。
实施例4B2，3，6，7-四氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-9-甲醛用冷水浴将POCl3(1.1当量)溶于DMF(1M)中，并搅拌15分钟。滴加4A的DMF(1M)溶液，并搅拌30分钟。将温度升至100℃，反应1小时，然后冷至室温。将反应混合物倒入到水中，用饱和Na2CO3调节至pH＝7.0，并用CH2Cl2萃取4次，用盐水洗涤2次，用H2O洗涤5次以除去DMF，用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过二氧化硅色谱法来达到纯化。
实施例4C(4-氟苯基)-(2，3，6，7-四氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-9-基)-甲醇在一个配有回流冷凝器的烧瓶中，向4B(1.1当量)的THF溶液(1M)中滴加久洛尼定-9-甲醛(1当量)。将该反应在室温搅拌1小时。将该反应混合物倒入到50mL饱和NH4Cl中，加入一定量的1N HCl，以足以使该溶液达到pH＝7.0。将该溶液用EtOAc(含5％己烷)萃取3次，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过二氧化硅色谱法来达到纯化。
实施例4D(4-氟苯基)-(2，3，6，7-四氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-9-基)-甲酮向久洛尼定-9-(4-氟苯基)-9-羟基(1当量)和硅藻土(PCC的质量当量)的CH2Cl2(0.2M)溶液中加入吡啶氯铬酸盐(PCC 1.1当量)。将混合物搅拌4小时。将该反应混合物通过Fluorosil过滤，用CH2Cl2洗涤。将该溶液用EtOAc(含5％己烷)萃取3次，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过二氧化硅色谱法来达到纯化。
实施例4E1-(4-氟苯基)-1-(2，3，6，7-四氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-9-基)-乙醇在一个配有回流冷凝器的烧瓶中，向含有甲基锂(1.1当量的1.4M的醚溶液(Aldrich Chemical))的THF(1M)溶液中滴加久洛尼定-9-(4-氟苯基)-9-酮(1当量)。将该反应在室温搅拌1小时。将该反应混合物倒入到50mL饱和NH4Cl中，加入一定量的1N HCl，以足以使该溶液达到pH＝7.0。将该溶液用EtOAc(含5％己烷)萃取3次，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过二氧化硅色谱法来达到纯化。
实施例5制备图表
实施例5中的所有化合物均可用类似于实施例4中所用的那些方法来合成。
实施例6局部施用β-紫罗兰醇类似物化合物将β-紫罗兰醇类似物1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-8，8-二甲基-2-萘甲醇直接局部施用到需要美化的一块人类皮肤上。每日治疗，两周后，所治疗的皮肤区域显示具有增强的健康和活力。
实施例7制备包含β-紫罗兰醇类似物化合物的片剂可用常规方法，如混合和直接压片，制备片剂形式的制剂(组合物)，配制如下实施例7制备表
当一天一次口服使用上述片剂时，其可充分增加其所施用的哺乳动物皮肤的美感。
实施例8配制包含本发明化合物的液体组合物可用常规方法，制备液体形式的组合物，配制如下实施例8制备表
当一天一次使用1.0mL上述组合物时，其可充分增加其所施用的哺乳动物皮肤的美感和健康。
实施例9制备包含本发明化合物的护肤局部用产品通过将实施例3的液体组合物配制到上述产品中可制备护肤局部用产品。实际上，上述产品的优选实施例是来自玉兰油局部护肤系列中的一种，由Cincinnati，Ohio的The Procter and Gamble Company拥有和销售。
实施例10制备包含本发明化合物的护肤擦拭物产品通过将实施例3的液体组合物浸渗到上述擦拭物中可制备护肤擦拭物产品。通过本领域的技术人员已知且易于实现的技术，来浸渗上述擦拭物。实际上，擦拭物产品的优选实施例是玉兰油面部擦拭物，由位于俄亥俄州Cincinnati市的The Procter and Gamble Company拥有和销售。
权利要求
1.一种β-紫罗兰醇类似物化合物，所述化合物的特征在于包含下式 其中“X”是连接单键或双键的部分，其包含0至12个取代或未取代的碳原子、0至2个杂原子，所述杂原子选自取代、未取代的环烷基和芳族部分的NH、S、O，以及它们的组合；“Z”是连接单键、双键或三键的部分，在链上包含0至12个碳原子，可任选地包括环烷基或芳环，这两个基团均可进一步被取代；“Y”是(CH2)n，其中“n”是变量，其值为0至3；如果存在两个或多个环的话，“R”是可取代在任何环上的基团，并选自不大于三种可独立选择的取代、未取代的烷基、环烷基或芳族部分，包括CH3、CH2CH3、NR1R2、SR、OR，以及它们的组合。
2.一种脂肪酸类似物化合物，所述化合物的特征在于包含下式 其中 其中“A”选自氢、甲基、乙基，以及它们的混合物；此外其中“n”、“o”、“p”和“m”是变量，其值为0至8；此外其中亚甲基可为饱和、不饱和、取代、未取代的环状结构的组分，以及它们的组合。
3.一种化合物的混合物，所述混合物的特征在于包含(a)0.001％至99.99％的β紫罗兰醇类似物化合物，所述化合物具有下式 其中“X”是连接单键或双键的部分，其包含0至约12个取代或未取代的碳原子、0至2个杂原子，所述杂原子选自取代、未取代的环烷基和芳族部分的NH、S、O，以及它们的组合；“Z”是连接单键、双键或三键的部分，在链上包含0至12个碳原子，可任选地包括环烷基或芳环，这两个基团均可进一步被取代；“Y”是(CH2)n，其中“n”是变量，其值为0至3；如果存在两个或多个环的话，“R”是可取代在任何环上的基团，并选自不大于三种可独立选择的取代、未取代的烷基、环烷基或芳族部分，包括CH3、CH2CH3、NR1R2、SR、OR，以及它们的组合；(b)99.99％至0.001％的脂肪酸类似物化合物，所述化合物具有下式 其中 其中“A”选自氢、甲基、乙基，以及它们的混合物；此外其中“n”、“o”、“p”和“m”是变量，其值为约0至8；此外其中亚甲基可为饱和、不饱和、取代、未取代的环状结构的组分，以及它们的组合；和(c)优选可药用的载体。
4.一种用于美化哺乳动物皮肤的β-紫罗兰醇类似物化合物，所述化合物的特征在于选自 以及它们的混合物。
5.一种用于美化哺乳动物皮肤的脂肪酸类似物化合物，所述化合物的特征在于选自二高亚麻酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、共轭亚麻酸、花生四烯酸、共轭亚油酸、二高-γ-亚麻基乙醇酰胺、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳四烯酸、二十二碳三烯酸、反亚油酸、硬脂四烯酸、二十二烯酸、油酸、硬脂酸、反油酸、肉豆蔻酸、植烷酸，以及它们的组合。
6.一种用于美化哺乳动物皮肤的β-紫罗兰醇类似物和脂肪酸类似物化合物的混合物，所述混合物的特征在于包含至少一种如权利要求4所述的化合物和至少一种如权利要求5所述的化合物。
7.一种用于治疗所述皮肤癌症和皮肤疾病的新型化合物，其中所述化合物的特征在于包含下列结构 其中“X”是杂原子，其选自取代和未取代的O、N和S；其中O、N和S可以单键或双键连接在所述分子上，需注意，当所述杂原子为双键相连时，则没有R2；此外其中R1、R2和R3以及R4独立地选自H、含有0至6个单元原子的低级烷基链、单环、双环和芳环，其中R1、R2和R3以及R4是取代或未取代的；需注意，当“X”是羟基部分时，R1或R2都不得为甲基或氢，并且需注意，当“X”是烯丙基且R2是低级烷基、苯基或炔基时，R1不得为H；优选地其中所述化合物的特征在于选自 以及它们的组合。
8.一种用于治疗所述哺乳动物皮肤癌症和皮肤病的新型化合物，其中所述化合物的特征在于包含下式结构 其中“X”是H或杂原子，所述杂原子选自N、O、P、S，以及它们的混合物其中N、O、P和S是取代或未取代的，且可以单键或双键连接在所述分子上，需注意，当杂原子为双键相连时，则没有R2；此外其中R1和R2独立地选自H、含有0至6个单元原子的低级烷基链、单环、双环和芳环，其中所述单元原子可以是取代或未取代的；需注意，当“X”是OH时，R1和R2不得同时为H或甲基，并且当“X”是O且不存在R2时，R1是H；此外其中R3、R4、R5和R6独立地选自H、含有0至6个单元原子的低级烷基链、单环、双环和芳环，其中所述单元原子可以是取代或未取代的；需注意，R3不是甲基，并且R4和R5不同时为甲基；优选地其中所述化合物的特征在于选自 以及它们的组合。
9.一种用于治疗所述皮肤癌症和皮肤病的新型化合物，所述化合物的特征在于包含下式结构 其中“X”是CH2或杂原子，所述杂原子选自N、O、S，其可以是取代或未取代的，且可以单键或双键连接在所述分子上，需注意，当所述杂原子为双键相连时，则没有R2；此外，当“X”是酮部分且R3和R4同时为H时，则R1不得为H、Me、乙基、CH2CH2Cl、CH2BrMe、OH、CH2NH2、CH2CHPh、(CO)Me或(CO)Ph；当“X”是OH且R2、R3和R4同时为H时，则R1不得为乙基或(CO)OEt；此外其中R1和R2独立地选自H、含有0至6个单元原子的低级烷基链、单环、双环和芳环，其中所述单元原子可以是取代或未取代的；需注意，R1和R2不得由取代或未取代的苯胺部分组成；需注意，R1和R2不得均为芳环；需注意，R1和R2不得是、包含、被取代或被包含在含氮的环中，且不得在环上通过酯键与“X”连接；还需注意，R1和R2不得包含酸酐部分；此外其中R3和R4独立地选自H、含有0至6个单元原子的低级烷基链、单环和芳环，其中所述单元原子不得被取代；需注意，当“X”为双键相连的O，R1、R3以及R7-R14为H，而R5、R6、R15、R16为Me时，则R4不得为H、OH、OMe或OCH2Ome；需注意，当“X”为双键相连的O，R1、R3以及R5-R16为H时，则R4不得为H、OH、OMe、OEt、OPh或OAc；且在上述情况下，若R1是Me且R3是OH，则R4不得为Me、CF3、Ph、CH2CH2Ph；此外其中R5-R16独立地选自H、含有0至3个单元原子的低级烷基链；需注意，R5-R16不得代表可生成不稳定化合物的部分；需注意，当R5-R10以及R13-R16为H时，则R11和R12不得合并形成酮；此外其中R5-R16的任何偕基不得合并形成环丙基部分或环外亚甲基；优选地其中所述化合物的特征在于选自 以及它们的组合。
10.一种产品，所述产品的特征在于包含如前述任一项权利要求所述的化合物或混合物。
11.如权利要求10所述的产品，所述产品的特征还在于包括护肤活性物质，其中所述护肤活性物质的特征在于选自研磨剂、吸收剂、芳香剂、颜料、染色剂/着色剂、精油、皮肤增感剂、收敛剂、抗痤疮剂、抗结块剂、消泡剂、抗微生物剂、抗氧化剂、粘合剂、生物添加剂、缓冲剂、增量剂、螯合剂、化学添加剂、着色剂、化妆品收敛剂、化妆品杀虫剂、变性剂、药用收敛剂、外用止痛剂、成膜剂、遮光剂、pH调节剂、推进剂、还原剂、多价螯合剂、皮肤漂白剂和增亮剂、皮肤调理剂、皮肤抚慰剂和/或康复剂、皮肤护理剂、增稠剂、维生素，以及它们的衍生物和它们的组合。
12.一种美化哺乳动物皮肤的方法，所述方法的特征在于包括局部施用如前述任一项权利要求所述的化合物的步骤。
13.一种延缓哺乳动物皮肤变质的方法，所述方法的特征在于包括向需要治疗的区域局部施用如前述任一项权利要求所述的化合物的步骤。
14.一种降低哺乳动物皮肤功能丧失的方法，所述方法的特征在于包括向需要治疗的区域局部施用如前述任一项权利要求所述的化合物的步骤。
15.一种治疗癌症的方法，所述方法的特征在于包括向需要治疗的区域施用如前述任一项权利要求所述的化合物或混合物的步骤。
16.一种治疗接触性皮炎或过敏性皮炎的方法，所述方法的特征在于包括向需要治疗的区域递送如前述任一项权利要求所述的化合物或混合物的步骤。
17.一种诱导需要刺激的含RXR的哺乳动物组织分化和/或增生的方法，所述方法的特征在于包括向需要刺激的含RXR的哺乳动物组织区域递送如前述任一项权利要求所述的化合物或混合物的步骤。
18.一种美化哺乳动物皮肤的方法，所述方法的特征在于包括向需要美化的哺乳动物皮肤区域递送如前述任一项权利要求所述的化合物或混合物的步骤；优选地其中美化所指的行为的特征在于选自除去细纹、除去皱纹、修复光损伤皮肤、修复老化皮肤、改善皮肤表面纹理、减少皮肤色素沉着过度、改善皮肤松垂、修复由疾病造成的损伤，以及它们的组合；优选地其中所述疾病的特征在于选自过敏性皮炎、接触性皮炎、淋巴瘤、糖尿病、肠胃疾病，以及它们的组合。
全文摘要
本发明公开了新型且非显而易见的化合物，该化合物可单独和/或以组合的形式作为核激素受体，以用于刺激和/或改善鼠科哺乳动物的皮肤。具体地讲，据信，β－紫罗兰醇类似物和脂肪酸类似物化合物可用作RXR、RAR和/或PPAR受体配体来促进皮肤分化，并防止过度的皮肤增生。本发明进一步涉及一种或多种产品、消费品等等，其包括公开于本文中的新型核激素受体配体。本发明还力图包括本发明化合物及含有本发明化合物的产品的使用方法。
文档编号C07C49/557GK1705468SQ200380101584
公开日2005年12月7日 申请日期2003年10月23日 优先权日2002年10月24日
发明者M·A·德龙, K·A·比德曼, D·L·毕西特, A·S·博耶, S·L·科恩, C·E·斯奈德 申请人:宝洁公司