专利名称：制备罗氟司特的新方法
技术领域：
本发明涉及一种新型的制备N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺(INN罗氟司特(Roflumilast))的改进方法。
背景技术：
国际专利申请WO95/01338描述了二烷氧基取代的苯甲酰胺(包括罗氟司特)的制备方法及其作为PDE4抑制剂的用途。国际专利申请WO94/02465和WO93/25517也描述了二烷氧基取代的苯甲酰胺的制备。国际专利申请WO03/070279记载了含罗氟司特的口服制剂。国际专利申请WO03/099334描述了含罗氟司特的局部药用制剂。OrganicProcess Research & Development 2，157-168(1998)公开了3-(环戊氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(INN吡拉米司特(Piclamilast))的改进合成法。
在国际专利申请WO94/02465和WO93/25517中，二烷氧基取代的苯甲酰胺由如下通式的苯甲酸活性衍生物与通式为R3NH2的胺反应制得。
所述的活性苯甲酸衍生物为酰卤，尤其是酰氯，或酸酐。该反应可在碱，如有机碱，例如三乙胺，在环状碱，例如N-甲基吗啉或吡啶，或者在碱金属氢化物，例如氢化钠的存在下，在惰性溶剂，例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二氯甲烷中进行。
在WO93/25517中，3-(环戊氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-)-4-甲氧基苯甲酰胺(INN吡拉米司特)由已经用N-甲基吗啉去质子化的3-环戊基-4-甲氧基苯甲酸与4-氨基-3，5-二氯吡啶在四氢呋喃中反应得到。在WO94/02465中，3-(环戊氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(INN吡拉米司特)是通过将3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯甲酰氯与4-氨基-3，5-二氯吡啶混合并随后熔融制得的。
在WO95/01338描述的罗氟司特的制备方法中，将0.0275mol 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯的四氢呋喃溶液滴加到0.03mol4-氨基-3，5-二氯吡啶和0.066mol NaH(在矿物油中)的四氢呋喃悬浮液中，反应温度为15-20℃。
在Organic Process Research & Development 2，157-168(1998)中所述的3-(环戊氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(INN吡拉米司特)的改进合成法中，首先将0.218mol的KOtBu在90℃下加入到0.22mol的4-氨基-3，5-二氯吡啶中，然后加入0.2mol 3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲酰氯的溶液。混合物在回流温度下沸腾一段时间后，再次冷却至90℃，再加入0.218mol的KOtBu，然后将混合物再次在回流温度下沸腾，此后，用本领域技术人员公知的方法对反应混合物进行后处理。
不论是WO93/25517和WO94/02465所述的制备吡拉米司特的方法，还是WO95/01338所述的制备罗氟司特的方法，看起来都不适合于在工业上制备高纯度的罗氟司特。
虽然，在Organic Process Research & Development 2，157-168(1998)中记载的用于制备3-(环戊氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(INN吡拉米司特)的改进方法已经优化得在工业上具有可操作性，但是将该方法类似地应用于制备罗氟司特时，会导致形成大于3％重量的副产物N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酰胺，该副产物甚至在多次重结晶后都不能减少。
发明内容
令人惊奇的是，现在已经发现，当3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物与过量的4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子反应时，副产物，尤其是以上提到的副产物的形成能够充分得到避免。
因此，本发明的第一个方面，涉及制备罗氟司特的方法，它是通过使4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子(1)与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)反应得到的，其特征是所使用的4-氨基-3，5-二氯吡啶阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物的摩尔比为至少1.5且至多为3，优选至少1.8且至多2.7，进一步优选至少2且至多2.5，最优选2.2。
式(1)中A+为阳离子，例如，碱金属阳离子，优选钾离子。式(2)中的LG为合适的离去基团，优选氯原子、溴原子或式OC(O)-C1-4烷基基团。LG特别优选为氯原子。
在式OC(O)-C1-4烷基中，C1-4烷基是指含有1-4个碳原子的直链或支链烷基基团。可以提及的实例是丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子(1)与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反应可在所有常规的惰性溶剂中完成，例如二氯甲烷、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。优选使用二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮，特别优选使用二甲基甲酰胺。
因此，本发明的另一方面，涉及一种上述的一种制备罗氟司特的方法，其特征是，使4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子(1)与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)在选自二氯甲烷、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮的溶剂中反应，优选在二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中反应，特别优选在二甲基甲酰胺中反应。
用于转化的反应温度为0℃到所用溶剂的沸点。转化优选在15-40℃，进一步优选在20-30℃的温度下进行。
因此，本发明的另一方面，涉及一种上述的制备罗氟司特的方法，其特征是，使4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子(1)与3-环丙基甲氧基4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)在0℃到所用惰性溶剂的沸点之间的温度下反应，优选15-40℃，特别优选20-30℃。
在4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子(1)与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反应中，可以或者将4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子(1)、或者将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)加到相应的另外一种反应物中。但是，优选将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物作为第二反应物加入到4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子(1)中。
3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)可以是例如，相应的酰卤，特别是酰氯或酸酐(此时，LG相当于Cl、Br或OC(O)-C1-4烷基)。在此方面，优选酰卤，更进一步优选酰氯。
因此，本发明的另一方面，涉及一种上述的制备罗氟司特的方法，其特征是，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物为3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰卤，尤其是3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯。
选自KOtBu、NaOtBu和LiOtBu的强碱特别适合于制备4-氨基-3，5-二氯吡啶阴离子，优选使用KOtBu。
因此，本发明的另一方面，涉及一种上述的制备罗氟司特的方法，其特征是，使用选自KOtBu、NaOtBu或LiOtBu的碱来制备4-氨基-3，5-二氯吡啶阴离子，优选KOtBu。
在此情况下，所用碱与4-氨基-3，5-二氯吡啶的摩尔比，有利的是为0.8-1.1，优选0.9-1.0。
因此，本发明的另一方面，涉及一种上述的制备罗氟司特的方法，其特征是，在形成阴离子时，所用的碱与4-氨基-3，5-二氯吡啶的摩尔比为0.8-1.1，优选0.9-1.0。
3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物是通过本领域技术人员熟知的方法制备的。
例如，优选使3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与亚硫酰氯在催化量的二甲基甲酰胺存在下，在惰性溶剂中反应制备相应的酰氯。惰性溶剂的实例是甲苯或二甲苯；氯化反应通常在70-90℃下进行。
通过上述方法制备的罗氟司特的超群之处在于其纯度≥99重量％。经过在异丙醇/水(比例85∶15至100∶0体积％，优选90∶10到95∶5重量％)中结晶后，其纯度可进一步达到≥99.8重量％。
因此，本发明的另一方面，涉及一种上述的制备罗氟司特的方法，其特征是，反应所得的产物在异丙醇和水的混合物(异丙醇∶水的比例为85∶15至100∶0体积％，优选90∶10到95∶5体积％)中重结晶。
应当提及的本发明的再一方面是通过上述方法之一制备的罗氟司特，其特征是，其纯度≥99重量％，优选≥99.8重量％。
通过上述方法之一制备的罗氟司特，其特征是，副产物N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酰胺的含量小于0.1重量％，优选小于0.05重量％。
根据本发明所述的罗氟司特的制备方法特别适合于大规模制备罗氟司特，高纯度的罗氟司特，其制备规模可达到约5-500kg/批。
由上述方法之一制备的罗氟司特可用在用于治疗和预防例如以下疾病的人和兽药中急性或慢性的(尤其是炎性以及过敏原引起的)不同原因的呼吸道病症(支气管炎、过敏性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿、CPOD)；皮肤病(特别是增殖性、炎性和过敏性类型)，诸如牛皮癣(寻常)、毒性和过敏性接触性皮炎，播散性神经性皮炎、脂溢性湿疹，单纯型苔藓病，晒斑，肛门与生殖区域骚痒、斑秃、肥厚性瘢痕、盘状红斑狼疮、小囊和广泛性脓皮病，内源性和外源性痤疮、红斑痤疮及其它增殖性、炎性和过敏性皮肤病；基于TNF和白细胞三烯过度释放的病症，例如关节炎型疾病(类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎及其它关节炎症状)、免疫系统病症(AIDS、多发性硬化)，各种休克(脓毒性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓血症、中毒性休克综合症以及ARDS(成人呼吸窘迫综合症)以及在胃肠区域的弥散性炎症(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)；在上呼吸道区域(咽、鼻子)和相邻区(鼻窦、眼睛)基于过敏性和/或慢性、免疫学非正常反应的病症，如过敏性鼻炎/鼻窦炎，慢性鼻炎/鼻窦炎、过敏性结膜炎以及鼻息肉；还有可通过PDE抑制剂治疗的心脏疾病，如心力衰竭，或可以由于PDE抑制剂的组织舒张作用而得到治疗的病症，如勃起机能不良或肾绞痛以及与肾结石有关的输尿管绞痛；或中枢神经系统疾病，如忧郁症或动脉硬化性痴呆。
因此，本发明进一步涉及由上述任一种方法制备的罗氟司特在治疗和/或预防疾病，特别是治疗和/或预防上述疾病方面的用途。
此外，本发明还涉及由上述任一种方法制备的罗氟司特在制备用于治疗和/或预防上述疾病的药物组合物中的用途。所述疾病优选是急性或慢性呼吸道疾病(例如，哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎、肺气肿和COPD)，皮肤病以及关节炎(例如，风湿性关节炎、风湿性脊椎炎和骨节炎)。
本发明进一步涉及治疗遭受到上述疾病之一的哺乳动物，包括人的方法。该方法的特征在于将有效治疗量的由上述方法之一制备的罗氟司特和常规助剂和/或赋形剂一起对患病的哺乳动物给药。所述疾病优选是急性或慢性呼吸道疾病(例如，哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎、肺气肿和COPD)，皮肤病以及关节炎(例如，风湿性关节炎、风湿性脊椎炎和骨节炎)。
根据本发明的药物组合物的给药可以用本领域普遍接受的任何给药形式进行。适合的给药形式的示范性例子包括静脉注射、口服、经鼻、肠胃外给药、局部、透皮以及直肠给药。优选口服。
所述的药物组合物通过本身已知的且本领域技术人员熟悉的方法制备。作为药物组合物，根据上述任一方法制备的罗氟司特可原样使用，或优选与合适的药物助剂和/或赋形剂结合，例如以片剂、包衣片、胶囊、囊形包衣片、栓剂、乳剂、混悬液、凝胶或溶液的形式使用，活性物质含量有利地在0.1至95％之间，并且，其中通过适当选择助剂和/或赋形剂，可以获得正好适合于活性物质和/或适合于所需的开始作用的药物给药形式(例如缓释或肠溶形式)。在国际专利申请WO03/070279中描述过包括罗氟司特的口服制剂。
所属领域的技术人员基于他/她的专业知识熟悉适合于所需药物制剂的助剂或赋形剂。除溶剂外，可以使用凝胶形成剂、软膏基质和其它活性化合物赋形剂，例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂、着色剂、螯合剂或透皮促进剂。
对于呼吸道病症的治疗，根据上述方法之一制备的罗氟司特还优选通过吸入气雾剂形式给药；固体、液体或混合组合物中的气雾剂粒子优选其直径为0.5-10μm，有利的是2-6μm。
气雾剂的生成可以通过例如压力驱动的喷射雾化器或超声雾化器进行，但有利的是，推进剂驱动的计量气雾剂或不含推进剂的从吸入胶囊释放微粒化活性物质的给药方式。
根据使用的吸入剂体系，除活性物质外，给药形式还含有需要的赋形剂，诸如推进剂(例如在计量气雾剂情况下使用氟利昂)、表面活性物质、乳化剂、稳定剂、防腐剂、香味剂、填料(例如在粉末吸入剂的情况下使用乳糖)，或者如有必要，还有其它活性物质。
为了吸入目的，可使用许多装置来生成最佳粒径的气雾剂并给药，所使用的吸入技术对于患者而言应尽可能地恰当。除了使用控制阀(隔环、膨胀器)和梨形容器(例如Nebulator、Volumatic)以及放出气雾的自动装置(Autohaler)以外，对于计量的气雾剂，特别是在粉末吸入剂的情况下，可采用多种技术方案(例如Diskhaler、Rotadisk、Turbohaler或欧洲专利申请EP0505321中所述的吸入器)，使用它们可以实现活性物质的最佳给药。
为了治疗皮肤病，根据上述方法之一制备的罗氟司特特别是以适合于局部施用的药剂形式给药。为了制备药物组合物，根据上述任一方法制备的罗氟司特优选与合适的药物助剂混合，并进一步加工得到合适的药物制剂。合适的药物制剂有例如粉末、乳状液、混悬液、喷剂、油剂、软膏、油膏、霜剂、糊剂、凝胶剂或溶液。在国际专利申请WO03/099334中，描述了含罗氟司特的可局部施用的药物制剂。
根据上述任一方法制备的罗氟司特的剂量是通常用于PDE抑制剂的数量级，对于日剂量而言，可以分一个或多个单元剂量。罗氟司特的通常剂量参见例如WO95/01338。通常情况下，口服剂量为每一剂量单位包含0.01mg-5mg，优选0.05mg-2.5mg，进一步优选0.1mg-0.5mg的罗氟司特。局部用药的剂量为每一剂量单位包含0.005mg-5mg，优选0.01mg-2.5mg，特别优选0.1mg-0.5mg的罗氟司特。本发明的药物组合物，每一剂量单位包含0.01mg，0.1mg，0.125mg，0.25mg或0.5mg的罗氟司特。
以下实施例用于进一步举例说明本发明，而不是对本发明的限制。罗氟司特的合成——偶合步骤将处于DMF中的4-氨基-3，5-二氯吡啶的钾盐悬浮液(2-2.5当量)加入到反应容器中。向该悬浮液中加入3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯(1当量)的DMF溶液，与此同时在15-40℃，优选20-30℃的温度下剧烈搅拌。反应完全后，在15-25℃搅拌下缓慢加入水，用盐酸将pH值调节到2-3之间。
固体经离心或过滤分离，水洗，再悬浮在NaOH溶液中(pH＝9-10)，再离心或过滤分离并水洗。如果需要，所得的粗湿产物可以在异丙醇/水混合物(比例为85∶15至100∶0，优选95∶5体积％)中重结晶，所得产物由离心或过滤分离，并在不超过60℃下真空干燥。3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯的合成在反应容器中加入甲苯，催化量的DMF(占所使用的亚硫酰氯的1-5重量％)和1当量的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。在搅拌下，在70-90℃下，缓慢加入1-4当量的亚硫酰氯。
反应完成后，反应混合物在45-60℃下真空浓缩，用DMF代替甲苯作溶剂，所得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯溶液不需纯化就直接用于随后的偶合步骤。4-氨基-3，5-二氯吡啶钾盐的合成在反应容器中加入DMF和4-氨基-3，5-二氯吡啶(1当量)，在剧烈搅拌下，把KOtBu(0.8-1.1，优选0.9-1.0当量)在15-30℃的温度下分批加到反应体系中。由此得到4-氨基-3，5-二氯吡啶阴离子的钾盐悬浮液，无需纯化即直接用于随后的偶合步骤。
方法A使用上述标准方法即，用1当量的4-氨基-3，5-二氯吡啶与1当量的KotBu合成4-氨基-3，5-二氯吡啶的钾盐。
方法B与方法A不同的是用1当量的4-氨基-3，5-二氯吡啶与0.91当量的KotBu制备4-氨基-3，5-二氯吡啶的钾盐。
方法C与标准方法不同的是在偶合步骤和4-氨基-3，5-二氯吡啶钾盐的制备步骤中使用N-甲基吡咯烷酮代替DMF作溶剂。
方法D与标准方法不同的是，在偶合步骤中使用1.8当量而不是2-2.5当量的4-氨基-3，5-二氯吡啶钾盐。
方法E与标准方法不同的是，在偶合步骤中使用2.7当量而不是2-2.5当量的4-氨基-3，5-二氯吡啶钾盐。
方法F与标准方法不同的是，使用1当量的4-氨基-3，5-二氯吡啶与1.83当量的KOtBu制备4-氨基-3，5-二氯吡啶钾盐。
方法G用类似Organic Process Research & Development 2，157-168(1998)中记载的合成吡拉米司特的方法(偶合步骤)制备罗氟司特。
权利要求
1.制备罗氟司特的方法，其是通过使4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子(1)与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)反应而制备， 其中，式(1)中的A+为阳离子，优选碱金属阳离子，特别优选钾离子，式(2)中的LG为合适的离去基团，优选氯原子、溴原子或式OC(O)-C1-4烷基的基团，特别优选氯原子，其特征是所使用的4-氨基-3，5-二氯吡啶阴离子(1)与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的摩尔比为至少1.5和至多3。
2.根据权利要求1的方法，其特征是，所使用的4-氨基-3，5-二氯吡啶阴离子(1)与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的摩尔比为至少1.8和至多2.7。
3.根据权利要求1的方法，其特征是，所使用的4-氨基-3，5-二氯吡啶阴离子(1)与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的摩尔比为至少2和至多2.5。
4.根据权利要求1的方法，其特征是，所使用的4-氨基-3，5-二氯吡啶阴离子(1)与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的摩尔比为2.2。
5.根据权利要求1-4任一项的方法，其特征是，4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子(1)与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反应在选自二氯甲烷、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮的溶剂中进行。
6.根据权利要求1-4任一项的方法，其特征是，4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子(1)与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反应在二甲基甲酰胺中进行。
7.根据权利要求1-6任一项的方法，其特征是，4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子(1)与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反应在0℃到所用惰性溶剂的沸点之间的温度下进行。
8.根据权利要求1-6任一项的方法，其特征是，4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子(1)与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反应在20℃到30℃之间的温度下进行。
9.根据权利要求1-8任一项的方法，其特征是，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)为3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯。
10.根据权利要求1-8任一项的方法，其特征是，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)为3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰溴。
11.根据权利要求1-8任一项的方法，其特征是，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)为3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸C1-4烷基酯。
12.根据权利要求1-11任一项的方法，其特征是，使用选自KOtBu、NaOtBu或LiOtBu的强碱来制备4-氨基-3，5-二氯吡啶阴离子。
13.根据权利要求12的方法，其特征是，使用KOtBu来制备4-氨基-3，5-二氯吡啶阴离子(1)。
14.根据权利要求1-13任一项的方法，其特征是，该方法所得的产物在异丙醇和水的混合物(异丙醇/水的比例为85∶15至100∶0体积％，优选90∶10到95∶5体积％)中重结晶。
15.用权利要求1-14任一项的方法制备得到的罗氟司特。
16.用权利要求1-14任一项的方法制备的罗氟司特，其特征是，纯度为≥99重量％，优选≥99.8重量％。
17.根据权利要求1-14任一项的方法制备的罗氟司特，其特征是，副产物N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酰胺的含量小于0.1重量％，优选小于0.05重量％。
18.根据权利要求15，16或17制备的罗氟司特在治疗疾病中的用途。
19.包含根据权利要求15，16或17制备的罗氟司特与常用的药物助剂和/或赋形剂的药物组合物。
20.根据权利要求15，16或17制备的罗氟司特在制备用于治疗急性或慢性呼吸道疾病、皮肤病或关节炎疾病的药物组合物中的用途。
21.治疗患有急性或慢性呼吸道疾病、皮肤病或关节炎疾病的哺乳动物，包括人的方法，其特征是，将治疗有效量的根据权利要求15，16或17制备的罗氟司特与常用的药物助剂和/或赋形剂一起对患病的哺乳动物给药。
全文摘要
本发明涉及一种制备高纯度的罗氟司特的方法。该方法包括用4－氨基－3，5－二氯吡啶的阴离子(I)与3－环丙基甲氧基－4－二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(II)反应，其特征是所述的4－氨基－3，5－二氯吡啶阴离子与3－环丙基甲氧基－4－二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物的摩尔比为1.5至3，优选1.8－2.7，进一步优选2－2.5，最优为2.2。
文档编号C07D213/75GK1701062SQ200480001216
公开日2005年11月23日 申请日期2004年3月8日 优先权日2003年3月10日
发明者B·科尔, B·米勒, W·帕洛施 申请人:奥坦纳医药公司