专利名称：具有两个相邻手性中心的环状化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及制备具有手性(stereogenic)碳原子的手性化合物的方法，其中手性碳原子与连接非对映异构基团的非手性季碳原子相邻。在包含手性碳原子的取代基之一与包含季碳原子的非对映异构基团之一之间随后发生分子内反应，产生一种含两个相邻手性中心的新化合物，其中一个手性中心为季碳原子，这两个手性中心决定相对和绝对立体化学。
背景技术：
许多有机化合物以旋光体存在，也就是说，它们有旋转平面偏振光平面的能力。化合物的不同旋光体可称为立体异构体。具体的立体异构体也可称为对映体，这类立体异构体混合物常被称作对映体混合物或外消旋混合物。对于给定的化合物，每对对映体除了互为彼此的不可重叠镜像外是相同的。
立体化学纯度在药学领域中非常重要，其中许多最常用处方药物有手性。例如，已知β-肾上腺素能阻断剂的L-对映体普萘洛尔，其效力比它的D-对映体强100倍。另外，光学纯度在药物领域中也很重要，因为某些立体异构体有毒害作用，而不是有利作用或惰性作用。例如，当沙利度胺的D-对映体被处方用于控制怀孕期间的孕妇恶心时，一般认为是安全有效的镇静剂，然而它相应的L-对映体却被认为是较强的致畸剂。
因此，显示生物活性的化合物可包含一个或多个不对称碳原子。然而，如上所述，这种化合物的一种对映体可显示极好的生物活性，而其它对映体可能显示较弱的生物活性，或可能产生不需要的结果。因此，研究人员力求合成有生物活性的对映体，同时使无活性对映体的合成最小化或消除其合成。
能够选择性合成理想的对映体可以制备更多有用的药物。例如，由于相对于包含大量无活性对映体的外消旋混合物，只给予个体活性对映体，因此可以减少给药剂量。与外消旋混合物的剂量相比，这样可以减少活性对映体剂量也减少不利的副作用。另外，立体选择性合成更经济，因为避免了分离活性对映体与非活性对映体的步骤，并且因原料没有损耗在非活性对映体的合成中，从而减少了原料的浪费和降低了成本。
在生物活性化合物的合成中遇到特别困难的问题是制备具有需要立体化学的季碳原子。“季碳”定义为有四个非氢取代基的碳原子。当四个取代基互不相同时，季碳原子是不对称的。大量的合成反应可用于形成碳碳键，但是可用于生成季碳的反应数量是有限的。而且，容易得到、具有作为生成不对称季碳起始原料的叔碳(定义为有一个氢原子和三个非氢取代基的碳原子)化合物的数量是有限的。立体选择性制备季碳更具挑战性，并且是研究的活跃领域。
典型地，季碳原子的形成是多步骤过程。另外，用于形成季碳原子的反应常常导致不需要的副反应。例如，叔烷基卤化物与烯醇化物的反应因脱卤化氢导致大量消除而非取代。在WO 00/15599、S.F.Martin，Tetrahedron，36，419-460页(1980)；K.Fuji，Chem.Rev.，93，2037-2066页(1993)；和E.J.Corey等，Angew.Chem.Int.Ed.，37，388-401页(1998)中公开了制备季碳原子的一些困难。
发明概述本发明涉及制备具有手性碳原子的化合物的方法，其中手性碳原子与具有非对映异构基团的非手性碳原子相邻。更详细地讲，本发明涉及制备具有所需立体化学手性碳原子的手性化合物的方法，该手性碳原子与所需立体化学手性季碳原子相邻，该方法包括(a)将硝基烯烃与α-取代的β-二羰基化合物或等同的有酸性C-H部分的化合物反应；(b)随后还原硝基；(c)然后在季碳原子前手性中心的取代基，典型地为羰基取代基上进行分子内环化，得到含两个相邻手性碳原子的环状化合物，其中一个为季碳原子，这两个手性碳原子决定相对和绝对立体化学。
早期的研究者尝试通过进行环化和烷基化顺序产生季碳原子来制备含有所需立体化学的季碳原子的环系统。这些尝试导致外消旋混合物和不利地影响反应收率的副反应。本发明方法在环化之前制备手性季碳原子，典型地为前手性季碳原子。随后的还原和环化顺序提供环状化合物，其中所需立体化学的季碳原子位于环系统中，与所需立体化学的手性碳相邻，该手性碳在1，3-二羰基或等同基团加成时产生。
更详细地讲，本发明涉及制备具有所需立体化学手性碳原子的化合物的方法，其中的手性碳原子与连接非对映异构基团的非手性季碳原子相邻，该方法通过包含配体和金属络合物的催化剂络合物催化(mediated)，通过具有结构式(I)、优选结构式(Ia)的化合物与硝基烯烃(II)之间的加成反应，得到硝基化合物(III)。该加成反应的对映选择性由反应条件控制。
在一个实施方案中，将化合物(III)或其对映体的硝基(NO2)
转化为氨基(NH2)得到化合物(IV)，然后化合物(IV)经过分子内环化反应得到化合物(V)，化合物(V)具有所需立体化学且位于环系统中与手性碳相邻的季碳，其中手性碳在α-取代的β-二羰基或等同基团加成至硝基烯烃时产生。环化的非对映选择性由反应条件控制，特别是反应温度。最通常地，环化使用胺或有机金属碱催化。
因此，本发明的一个重要方面是提供一种从硝基烯烃(II)和结构式(I)特别是式(Ia)的化合物立体选择性制备硝基化合物(III)的方法，其中A选自C(＝O)OR1、C(＝O)N(R5)2、C(＝O)SR5、CN、NO2和SO2R5；B选自C(＝O)OR2、C(＝O)N(R5)2、C(＝O)SR5和CN；R1选自C1-4烷基、氢和M；R2选自氢、M、烷氧基烷基、烷基、环烷基、芳基、C1-3亚烷基芳基、杂芳基和C1-3亚烷基杂芳基；R3选自C1-4烷基、烷氧基、酰氨基、卤基、烷基硫基、烯丙基、C1-3亚烷基芳基和氰基C1-3烷基；R4选自未取代或取代芳基和杂芳基；R5独立选自氢、C1-4烷基、环烷基、芳基、C1-3亚烷基芳基、杂芳基和C1-3亚烷基杂芳基；M为碱金属阳离子或碱土金属阳离子；其中R6为烷氧基、氨基或硫基；R7选自烷氧基、烷氧基烷基、烷基、环烷基、芳基、C1-3亚烷基芳基、杂芳基和C1-3亚烷基杂芳基，在催化剂络合物和碱存在下，该方法产生与手性叔碳相邻的季碳。在(Ia)化合物的优选实施方案中，R6和R7为相同的烷氧基，从而产生连接两个非对映异构基团并与手性叔碳相邻的季碳原子。在每种情况中，R3选自C1-4烷基、烷氧基、烷基硫基、C1-3亚烷基芳基(如苄基)、酰氨基、卤基、烯丙基和氰基C1-3烷基；R4选自未取代或取代芳基和杂芳基。对于R4，可以选择吸电子取代基或供电子芳基。典型地，供电子芳族硝基苯乙烯显示更快的反应时间。
结构式(I)的其它有用化合物包括但不限于
用于本发明中结构式(Ia)的α-取代β-二酯的实例包括但不限于
和 催化剂络合物包含配体和金属络合物，其中配体有结构式(VI) 其中R9和R10独立选自氢、烷基、芳基和C1-3亚烷基芳基，或R9和R10一起形成3-、4-、5-或6-元环烷基环或双环；X和X′独立选自氧、硫和氮；R11和R12独立选自氢、烷基、C1-3亚烷基芳基和芳基，或R11和R12与它们所连接的环一起形成双环或三环稠环；且R13或R14独立选自氢、烷基、C1-3亚烷基芳基和芳基，或R13和R14与它们所连接的环一起形成双环或三环稠环；
或有结构式(VII) 其中n为1-3，且R15和R16独立选自烷基、芳基和C1-3亚烷基芳基。这些配体可以任一手性形式并以高对映体纯度制备。
另一种优选的配体有结构式(XIII)或其对映体， 其中R9和R10独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基和C1-3亚烷基芳基，或R9和R10一起形成环丙基、环丁基、环戊基或茚满基。
本发明的另一方面提供使结构式(I)化合物、优选式(Ia)化合物与硝基烯烃的有效外消旋加成。外消旋配体(VI)或(VII)的使用提供合成外消旋化合物的有效方法。早先尝试实现α-取代丙二酸二酯与硝基苯乙烯的外消旋加成，这需要用到危险性碱如金属钠和氢化钠，且产率不超过65％。见B.Reichert等，Chem.Ber.，71，1254-1259(1983)；和N.Arai等，Bull.Chem.Soc.Jpn.，70，2525-2534(1997)。尝试重复这些使用胺碱的方法导致硝基苯乙烯聚合。在本文中所公开的条件下，配体外消旋混合物的使用以高产率提供理想的外消旋加成产物，同时避免使用危险性碱。
本发明的再一方面涉及由公开的方法制备的化合物。特别是，本发明包括如本文所述的手性化合物，含有与连接非对映异构基团的非手性季碳原子相邻的手性碳原子，这些化合物由本发明方法制备。
根据下面优选实施方案的详述，本发明这些方面和其它方面以及新特征将是显而易见的。
优选实施方案详述本发明涉及在碱和包含手性配体和金属络合物的催化剂络合物的存在下，从硝基烯烃(II)和结构式(I)化合物优选结构式(Ia)化合物对映选择性制备硝基化合物(III)的方法，该方法产生与手性叔碳相邻的手性季碳或前手性季碳。
更具体来讲，本发明涉及制备含有所需立体选择性季碳原子的化合物的方法，该方法包括使结构式(I)或(Ia)的化合物 与结构式(II)的硝基烯烃反应 分别形成结构式(III)或(IIIa)的硝基化合物或其对映体
其中A选自C(＝O)OR1、C(＝O)N(R5)2、C(＝O)SR5、CN、NO2和SO2R5；B选自C(＝O)OR2、C(＝O)N(R5)2、C(＝O)SR5和CN；R1选自C1-4烷基、氢和M；R2选自氢、M、烷氧基烷基、烷基、环烷基、芳基、C1-3亚烷基芳基、杂芳基和C1-3亚烷基杂芳基；R3选自C1-4烷基、烷氧基、酰氨基、卤基、烷基硫基、烯丙基、C1-3亚烷基芳基和氰基C1-3烷基；R4选自未取代或取代芳基和杂芳基；R5独立选自氢、C1-4烷基、环烷基、芳基、C1-3亚烷基芳基、杂芳基和C1-3亚烷基杂芳基；M为碱金属阳离子或碱土金属阳离子；其中R6为烷氧基；R7选自烷氧基、烷氧基烷基、烷基、环烷基、芳基、C1-3亚烷基芳基、杂芳基和C1-3亚烷基杂芳基，所述反应在碱和包含配体和金属络合物的催化剂络合物的存在下进行。
在某些优选的实施方案中，结构式(Ia)中R6和R7为相同的烷氧基，从而产生与手性叔碳相邻的前手性季碳。对于这些情况的每种情况，R3选自C1-4烷基、烷氧基、烷基硫基、酰氨基、卤基、烯丙基、C1-3亚烷基芳基和氰基C1-3烷基；且R4选自芳基和杂芳基。
催化剂络合物包含配体和金属络合物。配体有结构式(VI)
其中R9和R10独立选自氢、烷基、芳基和C1-3亚烷基芳基，或R9和R10一起形成3-、4-、5-或6-元环烷基环或双环；X和X′独立选自氧、硫和氮；R11和R12独立选自氢、烷基、C1-3亚烷基芳基和芳基，或R11和R12与它们所连接的环一起形成双环或三环稠环；且R13或R14独立选自氢、烷基、C1-3亚烷基芳基和芳基，或R13或R14与它们所连接的环一起形成双环或三环稠环；或有结构式(VII) 其中n为1-3，且R15和R16独立选自烷基、芳基和C1-3亚烷基芳基。
在一个优选实施方案中，R6和R7为烷氧基，R3选自C1-4烷基、烷氧基、酰氨基、卤素、烯丙基、氰基甲基、氰基乙基和苄基，且R4为未取代或取代芳基或杂芳基。在某些优选实施方案中，R6和R7为相同的烷氧基，优选为甲氧基或乙氧基。在其它优选的实施方案中，R4为 其中Ra和Rb独立选自C1-4烷基、环烷基、C1-3亚烷基C3-6环烷基、杂环烷基、C1-3亚烷基芳基、C1-3亚烷基杂芳基、芳基和杂芳基。在优选实施方案中，Ra和Rb独立选自甲基、苄基、环戊基、茚满基、环丙基甲基、C1-4亚烷基苯基、苯基、取代苯基、噻唑基、苯并咪唑基、四氢呋喃基、C1-3亚烷基噻吩基、吡喃基和C1-3亚烷基四氢呋喃基(tetrafuryl)。美国专利号6,423,710中公开了几种其他合适的Ra和Rb取代基，该专利通过引用结合到本文中。在特别优选的实施方案中，Rb为C1-4烷基，特别是甲基。
本文公开的方法用于工业应用，如用于制备药物和农药。特别是，本文公开的方法用于合成高光学纯度并具有含杂原子环系统、还含有与所需立体化学季碳原子相邻的所需立体化学的叔碳原子的药物。
本文用到的术语“烷基”定义为含有指定数目碳原子的直链和支链烃基。除非另外说明，否则烃基可以包含最多达16个碳原子。优选的烷基为C1-4烷基，即甲基、乙基以及直链和支链丙基和丁基。
术语“环烷基”定义为环状C3-C8烃基，即环丙基、环丁基、环己基和环戊基。如本文定义，术语“环烷基”包括“桥连烷基”，即C6-C16双环或多环烃基，如降冰片基(norbornyl)、金刚烷基(adamantyl)、双环[2.2.2]辛基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基和十氢萘基。环烷基可以未被取代或被一个、二个或三个独立选自C1-4烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤基、巯基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基和羧酰胺基的取代基取代。
术语“杂环烷基”在本文中定义为含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的单环、双环和三环基团。“杂环烷基”也可包含连接至环的氧代基(＝O)。杂环烷基的非限定实例包括1，3-二氧代环戊烷基(1，3-dioxolanyl)、2-吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯烷基、哌嗪基、吡咯啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、1，4-二噻烷基和1，4-二噁烷基。
术语“亚烷基”在本文中定义为有取代基的烷基。例如，术语“C1-3亚烷基芳基”和“C1-3亚烷基(alkene)杂芳基”定义为被芳基或杂芳基取代的C1-3亚烷基，如苄基(-CH2C6H5)。
术语“卤素”在本文中定义为氟、溴、氯和碘。术语“卤基”或“卤代”在本文中定义为氟基、溴基、氯基和碘基。
术语“卤代烷基”在本文中定义为被一个或多个卤基取代基取代的烷基。类似地，“卤代环烷基”定义为有一个或多个卤基取代基的环烷基。
单独或组合使用的术语“芳基”在本文中定义为单环或多环芳基，优选单环或双环芳基，如苯基或萘基。除非另外说明，否则“芳基”可以未被取代或被一个或多个且特别是1-3个取代基取代，如卤基、烷基、羟基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、羧基、甲醛基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、酰氨基、巯基、烷基硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、氯代苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、硝基苯基等。
术语“杂芳基”在本文中定义为含有一个或两个芳环且在芳环中含有至少一个氮、氧或硫原子的单环或双环环系统，其可未被取代或被一个或多个且特别是1-3个取代基取代，这些取代基如卤基、烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、全卤代烷基、硝基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基甲酰基、羧基、甲醛基、巯基、烷基硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡啶基、噁唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、三唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、苯并噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基和噻二唑基。
术语“羟基”在本文中定义为-OH。
术语“烷氧基”在本文中定义为-OR，其中R为烷基，优选C1-4烷基。术语“卤代烷氧基”在本文中定义为-OR，其中R为卤基-取代烷基，优选C1-4烷基。
术语“烷氧基烷基”在本文中定义为其中的氢被烷氧基置换的烷基。术语“(烷基硫基)烷基”定义同烷氧基烷基类似，不同之处在于硫原子取代了氧原子。
术语“羟基烷基”在本文中定义为连接至烷基的羟基。
术语“氨基”在本文中定义为NH2，术语“烷基氨基”在本文中定义为NR2，其中至少一个R为烷基且第二个R为烷基或氢。
术语“酰氨基”在本文中定义为RaC(＝O)N(Rb)-，其中Ra为烷基或芳基且Rb为氢、烷基或芳基。
术语“甲醛基”在本文中定义为-CHO。
术语“羧基”在本文中定义为-COOH。
术语“烷氧基羰基”在本文中定义为-C(＝O)OR，其中R为烷基。
术语“羧酰胺基”在本文中定义为-C(＝O)N(R)2，其中每个R独立为氢或烷基。
术语“巯基”在本文中定义为-SH。
术语“烷基硫基”在本文中定义为-SR，其中R为烷基。
术语“烷基亚磺酰基”在本文中定义为R-SO2-，其中R为烷基。
术语“烷基磺酰基”在本文中定义为R-SO3-，其中R为烷基。
术语“硝基”在本文中定义为NO2。
术语“氰基”在本文中定义为-CN。
术语“烯丙基”在本文中定义为-CH2CH＝CH2。
术语“氰基C1-3烷基”在本文中定义为-CH2CN、-C2H5-CN和-C3H7CN。
术语“碱金属阳离子”定义为锂离子、钠离子、钾离子或铯离子。
术语“碱土金属阳离子”定义为镁离子、钙离子、锶离子或钡离子。
当没有指明取代基连接至碳原子或氮原子时，可以理解为该碳原子包含合适数量的氢原子。本文用到的“Me”为甲基，“Et”为乙基，“Bn”为苄基，“Bu”为丁基，“Boc”为叔丁氧基羰基，“Ac”为乙酰基(CH3C＝O)。
结构式(I)的有用化合物包括但不限于
M的实例包括但不限于Na、K、Li、Mg和Ca阳离子。
用于本发明中结构式(Ia)的α-取代β-二酯的实例包括但不限于
和 在催化剂络合物的存在下，结构式(I)化合物且特别是α-取代β-二羰基化合物(Ia)与硝基烯烃(II)之间进行加成反应，形成硝基化合物(III)。催化剂络合物通过配体与金属络合物反应形成。配体与金属络合物可以在溶剂的存在下反应。形成催化剂络合物所需反应时间与配体和金属络合物的特性(identity)有关。用于催化剂络合物形成的溶剂包括但不限于四氢呋喃(THF)、甲苯、二氯甲烷(CH2Cl2)、氯苯和氯仿(CHCl3)。优选的溶剂包括氯仿和氯苯。
用于制备催化剂络合物的配体有结构式(VI)或(VII)，如已在WO00/15599和Johnson等，Acc.Chem.Res.，33，325-335(2000)中公开的配体，各文献通过引用结合到本文中。优选的配体有结构式(VIII)或(IX)
其中n、X、X′、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16定义同上。也优选式(VIII)或(IX)化合物的对映体。
更优选的配体有结构式(X) 其中R9和R10独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基和C1-3亚烷基芳基，或R9和R10一起形成环丙基、环丁基、环戊基或茚满基，且R11、R12、R13和R14独立选自氢、烷基、芳基和C1-3亚烷基芳基。
另一种优选的配体有结构式(XI) 其中R9和R10独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基和C1-3亚烷基芳基，或R9和R10一起形成环丙基、环丁基、环戊基或茚满基，且R11、R12、R13和R14独立选自氢、烷基、芳基和C1-3亚烷基芳基。
另一种优选的配体有结构式(XIII)或化合物(XIII)的对映体 其中R9和R10独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基或C1-3亚烷基芳基，或R9和R10一起形成环丙基、环丁基、环戊基或茚满基。
用于制备催化剂络合物的金属络合物包括但不限于锡、锌、铝、铁、镍、钛、镱、锆、铜、锑或镁的高氯酸盐；镁、铜、锌、镧或镍的三氟甲磺酸盐；镁、铜、锌或镍的溴化物；镁、铜、锌或镍的碘化物；镁、铜、锌或镍的乙酰丙酮酸盐。优选的金属络合物为三氟甲磺酸镁(Mg(OTf)2)。
用于反应的碱为胺，优选叔胺。合适的碱包括但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、2，6-二甲基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基哌啶、咪唑和5，6-二甲基苯并咪唑。优选的碱为2，6-二甲基吡啶、N-甲基吗啉和5，6-二甲基苯并咪唑。使用更强的碱可导致硝基苯乙烯的聚合。
可通过反应中使用的催化剂络合物的量和反应时间控制合成硝基化合物(III)的立体选择性。通常，向反应混合物中加入大于约5mol％的催化剂络合物，在约三小时的反应时间后可导致高转化率，然而却不能充分优化其立体选择性。为了增加反应的立体选择性，在某些情形下这样是有用的即使用约0.01mol％至约2mol％的催化剂，优选约0.05mol％至约1mol％，如约0.1mol％的催化剂，并延长反应时间至约16至约30小时，优选约18至约24小时。如果反应过程超过约30小时，产物的对映体过量可减少。α-取代-β-二羰基化合物(Ia)甲酯的对映体过量比其乙酯的对映体过量减少更加明显，而其异丙酯显示对映体过量减少很少或不减少。
典型地，反应中使用碱的量稍大于催化剂络合物的量，至少等于催化剂络合物的量。例如，当反应中使用1mol％的催化剂络合物时，碱的用量典型地为约1mol％至约7mol％，优选约4mol％至约6mol％。
硝基化合物(III)的环化用两步完成，即硝基还原，然后环化(内酰胺化作用)，得到含两个相邻立构中心的吡咯烷酮(V)。化合物(V)季碳原子的立体选择性水平受化合物(III)手性中心的特性、A和B基团的空间体积和环化反应条件的影响。
硝基还原可通过本领域中已知方法完成，优选用硼氢化镍(自NiCl2/NaBH4原位制备，优选摩尔比＜1∶2.5)还原，或在酸存在下用锌还原，或在过渡金属催化剂存在下氢化还原。如果将硝基用锌金属和酸还原成氨基，可在环化步骤之前除去任何未反应的锌从而提高反应的立体选择性。
在碱存在下，pH为约9或更高，如约9至约12，优选约9.5至约11进行环化反应。温度不是特别重要，但是低温，优选约-10℃至约-78℃，更优选为约-20℃至约-78℃，可用于提高非对映异构选择性。典型地，硼氢化镍和Raney镍反应在约20℃至约70℃进行。
合适的碱包括有机金属碱、醇盐、胺和无机碱。具体碱的实例包括但不限于1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、乙醇钠(NaOEt)、二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、六甲基二硅烷基氨基化锂和异丙基氯化镁。DBU为特别优选的碱。
化合物(IV)的二乙酯(即A和B为C(＝O)OC2H5)似乎提供最好的立体选择性。然而，使用化合物(IV)二甲酯(即A和B为C(＝O)OCH3)的环化仍是立体选择性的，但可以减少非对映异构体过量。当A和B为C(＝O)OCH(CH3)2时，进行环化反应所需温度大于约-78℃。
硝基化合物(III)的R3取代基也影响环化反应的立体选择性。当R3取代基体积增加时，环化反应的立体选择性减小。因此，优选R3取代基为甲基和乙基。
实施例1下列合成顺序说明本发明的方法，其中通过将α-取代丙二酸酯与硝基烯烃加成产生手性叔碳，该叔碳与连接非对映异构基团的非手性季碳原子相邻。然后将硝基还原为胺基，然后通过胺化合物的立体选择性分子内环化产生含有与手性季碳原子相邻的手性叔碳原子的环。
用于上述合成顺序中的手性配体为 2-苄氧基-1-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯(硝基苯乙烯(1))的制备硝基苯乙烯(1)也称为3-苄基-氧基-4-甲氧基-β-硝基苯乙烯，从可买到的O-苄基异香草醛(Aldrich Chem.Co.，Milwaukee，WI)用A.Bermejo等，J.Med.Chem.，45，5058-5086(2002)或Battersby，Tetrahedron，14，46-53(1961)中公开的方法制备。
2-[(S)-1-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-2-硝基乙基]-2-甲基-丙二酸二甲酯(丙二酸酯(2))的制备将氯仿(4320mL)、如后所述公开方法制备的手性配体(54.8g，0.154摩尔)和Mg(OTf)2(45.2g，0.14摩尔)加入至50L五颈烧瓶中。将所得混合物搅拌至少20分钟，然后加水(10.4mL)，并搅拌至少1小时。将氯仿(11.48L)和粉状4_分子筛(784g)加入至该反应混合物中，继续搅拌1小时，或直至经Karl Fischer滴定测定的水分含量少于40ppm。向反应混合物鼓泡通入氮气(N2)0.5小时，然后在20分钟内加入固体硝基苯乙烯(1)(4kg，14.0摩尔)。加入作为漂洗剂的氯仿(250mL)，然后在1分钟内加入甲基丙二酸二甲酯(2.482kg，16.96摩尔，2260.5mL)。用CHCl3(250mL)漂洗后，经注射器快速加入N-甲基吗啉(18.4g，0.182摩尔，20mL)。在N2、室温(RT)下，将反应混合物搅拌18小时。用HPLC监测反应完成。然后，加入水(1.6L)以猝灭反应，然后搅拌至少1小时以使分子筛膨胀。接下来，将反应混合物通过粗烧结玻璃漏斗上的CELITETM床过滤。将滤液层分离，用盐水/水溶液(1∶1)(8L)洗涤有机层。将有机层经旋转蒸发浓缩得到固体悬浮液。向该悬浮液中加入乙醇(EtOH)(200标准强度(proof)，8L)，经过滤收集固体。用最少量200标准强度EtOH(500mL)洗涤固体滤饼。将湿滤饼加入至50L烧瓶中，于50℃，用EtOH(190标准强度，36L)研磨2小时，然后在15小时内使其冷却至室温。经过滤分离产物，在真空下、于40-50℃干燥类白色结晶固体，得到所需产物(2)(5.28kg，12.23摩尔，收率87％)。
经HPLC测得化合物(2)的纯度为99％，对映体比率(e.r.)为93.66.4。Rf＝0.34(己烷∶EtOAc＝2∶1)；1H NMR(CDCl3/400MHz)δ7.39(br，d，2H，Bn-H)，7.34(br t，2H，Bn-H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H)，6.68(dd，J＝2.0，8.4Hz，Ar-H)，6.66(d，J＝2.0Hz，1H，Ar-H)，5.13(d，J＝12.30，1H，-OCH2-Ar)，5.09(d，J＝12.30，1H，-OCH2-Ar)，4.91(d，J＝7.2Hz，2H，NO2-CH2)，4.00(t，J＝7.2Hz，1H，NO2CH2CHAr)，3.82(s，3H，Ar-OCH3)，3.67(s，3H，-OCO2CH3)，3.65(s，3H，-CO2CH3)，1.21(s，3H，q，CH3).13C NMR(CDCl3/400MHz)δ171.53，170.89，149.94，147.99，136.98，128.69，128.03，127.47，127.16，122.02，115.69，111.83，77.75，71.33，56.97，55.97，53.12，52.90，48.10，20.34.
旋光度[α]24＝+28.7(c＝1，氯仿)。C22H25NO8的分析理论C，61.25；H，5.84；N，3.25。实测值C，61.11；H，5.96；N，3.15。RP-HPLC条件为Waters YMC-Pack Pro-C18，120_，5μm，4.6mm×150mm；流动相A水、0.1％三氟乙酸、1％异丙醇；流动相B乙腈、0.05％三氟乙酸、1％异丙醇；流速1.5mL/min；洗脱梯度在10分钟内，从15％B至95％B，于95％B保持2.5分钟，在1分钟内恢复至15％B，于15％B保持1.5分钟。UV检测波长233nm，tR＝9.7min。手性HPLC条件CHIRALPAK_AD柱，10μm，4.6mm×250mm，流动相为己烷-乙醇(90∶10，v/v)，流速为1.0mL/min。UV检测波长206nm，tg＝11.4min。
用于上述反应的手性配体按以下方法制备。也见I.W.Davies等，Tet.Lett.，37，pp.813-814(1996)和Chem.Commun.，pp.1753-1754(1996)。
]-(+)-2，2′-亚甲基双-[3a，8a-二氢-8H-茚并[1，2-d]-噁唑(双(噁唑啉)(4))的制备将N，N-二乙基丙二酰亚胺二盐酸盐(25.8g，0.112摩尔，1.0当量)和二甲基甲酰胺(DMF)(320mL)加入3L圆底烧瓶中。在冰浴中冷却该混合物。在20分钟内，向该悬浮液中分批加入(1R，2S)(+)-顺-1-氨基-2-茚满醇(40g，0.268摩尔，2.4当量)。然后移去冰浴，使反应物升温至室温，在此期间反应产物从反应中沉淀析出。于室温搅拌4天后，将反应物过滤。将收集的白色固体悬浮在CH2Cl2(450mL)中。然后用水(260mL)和盐水(260mL)洗涤该混合物。将有机层用硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤，并浓缩至类白色固体。在真空下干燥过夜，得到23.9g双(噁唑啉)(4)(收率65％)。
1H NMR(300MHz/CDCl3)δ7.45(m，2H，Ar-H)；7.27-7.21(m，6H，Ar-H)；5.56(d，J＝7.9Hz，2H，N-CH)；5.34(m，2H，O-CH)；3.39(dd，J＝7.0，18.0Hz，2H，Ar-CHH)；3.26(s，2H，-CH2-)；3.16(d，J＝18.0Hz，2H，14-CHH).
NMR与WO 00/15599中所给出峰归属一致。]-(±)-2，2＇-亚环丙基双[3a， 8a-二氢-8H-茚并-[1，2-d]噁唑(手性配体(5))的制备向1L圆底烧瓶中加入双(噁唑啉)(4)(30.3g，91.7毫摩尔，1当量)和无水THF(450mL)。将该浆状液冷却至0℃，在搅拌下，小心加入60％氢化钠(NaH)矿物油分散液(11.0g，275.1毫摩尔，3当量)。将混合物升温至室温后，保持温度在25℃-30℃之间，于15分钟内，加入1，2-二溴乙烷(11.85mL，138mmoL，1.5当量)。将反应物缓慢升温至50℃，然后搅拌3小时。用TLC监测反应(10％甲醇/乙酸乙酯，起始原料Rf-0.3(斑点)，产物Rf-0.45(斑点不同于起始原料斑点))。完成后，将反应混合物冷却至0℃，用饱和氯化铵(NH4Cl)(150mL)小心猝灭。加入水(150mL)，用CH2Cl2(450mL和150mL)萃取产物两次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到橙色固体。将该固体于室温用己烷(240mL)研磨，过滤，用另外的己烷(91mL)洗涤，得到化合物(5)(32g，98％)，为白色粉末。
1H NMR(300MHz/CDCl3)δ7.45(m，2H，Ar-H)；7.27-7.19(m，6H，Ar-H)，5.52(d，J＝7.7Hz，2H，N-CH)；5.32(m，2H，O-CH)；3.39(dd，J＝7.0，18.0Hz，2H，Ar-CHH)，3.20(dd，J＝1.8，18.0Hz，2H，Ar-CHH)；1.36(m，2H，-CHH-CHH-)；1.27(m，2H，-CHH-CHH-).
4-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯(3)的制备向含有丙二酸酯(2)(20.0g，46.4毫摩尔，1.00eq.)的烧瓶中加入190标准强度EtOH(200mL)。然后经加料漏斗小心地加入浓盐酸(HCl)(100mL，1200毫摩尔，25.9eq.)。加入时剧烈放热，反应温度从23℃升至48℃。向该混合物分批加入锌粉(28.5g，436毫摩尔，9.4eq.)以维持45℃至52℃的温度。用HPLC监控该反应。当判定反应完成(羟胺完全还原成胺)时，将该灰色悬浮液冷却至0℃，然后向该反应混合物中加入饱和乙酸钠(NaOAc)水溶液(100ml)。然后经过滤除去未反应的锌粉。浓缩滤液以除去EtOH，然后用CH2Cl2(200mL)稀释。分层后，用CH2Cl2(50mL)萃取水层。合并有机层，用饱和NaOAc水溶液(200mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤。然后将有机溶液冷却至-78℃，加入DBU(30mL，201mmoL，4.33eq.)。将所得溶液于-78℃搅拌1小时，升温至室温。HPLC分析显示非对映异构体的比例为5∶1。
将反应混合物倾入1N HCl(200mL)中，分层。然后用CH2Cl2(25mL)萃取水层。合并有机层，用1N HCl(100mL)洗涤，分层。将所得有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将产物从甲基叔丁基醚中结晶分离得到吡咯烷酮酯(3)(11.4g，收率66％)，其中所需非对映异构体与不需非对映异构体的比例为91∶7。
上述合成顺序说明具有所需立体化学季碳的环状化合物的制备，化合物中季碳在环系统中与所需立体化学手性叔碳相邻。制备所得的吡咯烷酮酯(3)有高的收率和极高的光学纯度。吡咯烷酮酯(3)可进行许多反应来提供包括药物的有用商品，而不影响季或叔环碳的立体化学。
下列合成顺序说明烯丙基丙二酸二乙酯在本发明方法中制备含有两个相邻立构中心的吡咯烷酮酯的用途，其中一个立构中心为具有烯丙基取代基的季碳，吡咯烷酮酯可容易进行许多反应以提供包括药物的有用商品，而不影响季或叔环碳的立体化学。
实施例2
实施例2中使用的手性配体为 2-[IR-苯基-2-硝基乙基]-2-烯丙基丙二酸二乙酯(7)的制备将氯仿(CHCl3)或氯苯(2.5mL)、手性配体(-对映体)(34.25mg，0.097毫摩尔)和Mg(OTf)2(28.25mg，0.088毫摩尔)加入25mL烧瓶中。将所得混合物搅拌至少20分钟，再加入水(0.0065mL)。将所得混合物搅拌至少1小时。任选使用分子筛，但优选使用分子筛，因为当分子筛存在时可提高立体选择性。将氯仿(7.5mL)和粉状4_分子筛(367.5mg)加入至反应混合物，并继续搅拌最少1小时。然后经Karl Fischer滴定测定水分含量。如果水分含量为40ppm或更高，继续搅拌并加入另外的分子筛。当水分含量小于40ppm时，向反应混合物鼓泡通入N2最少2分钟。然后在1分钟内加入固体硝基苯乙烯(6)(1.31g，8.77毫摩尔)。加入作为漂洗剂的氯仿(1mL)，然后在1分钟内经注射器加入烯丙基丙二酸二乙酯(2.13g，10.65毫摩尔，2.09mL)。经吸管迅速加入N-甲基吗啉(11.5mg，0.114毫摩尔，0.0125mL)。向反应混合物鼓泡通入N2最少2分钟，然后在氮气、室温下，搅拌该反应混合物45小时。用HPLC监测反应完成。加入水(1mL)以猝灭反应，将反应混合物搅拌至少5分钟以使分子筛膨胀。然后将反应混合物经CELITETM床过滤。分离滤液层，然后将有机层用盐水(15mL)洗涤，并用Na2SO4(5g)干燥。有机层经旋转蒸发浓缩得到黄色油。将该油用快速层析纯化，以己烷∶EtOAc(9∶1)洗脱。需要用层析法分离起始原料(Rf＝0.4)和产物(Rf＝0.31)。真空浓缩后，得到所需产物(7)，为清亮的油(2.2g，6.29毫摩尔，收率72％)。由HPLC测得纯度为＞98％(峰面积计)，对映体比率为91∶9。Rf＝0.31(己烷∶EtOAc(9∶1))。
1H NMR(CDCl3/400MHz)δ7.32-7.27(m，3H，Ar-H)，7.14(d，J＝7.8Hz，1H，Ar-H)，7.13(d，J＝5.7Hz，1H，Ar-H)，5.80-5.68(m，1H，CH＝CH2)，5.17-4.95(m，4H，CH＝CH2，CH2-NO2)，4.31(q，J＝7.14Hz，1H，-OCH2Me)，4.30(q，J＝7.14Hz，1H，-OCH2Me)，4.23(q，J＝7.14Hz，2H，-OCH2Me)，4.19(dd，J＝3.07，7.05Hz，1H ，Ar-CH)，2.57(dd，J＝6.52，14.51Hz，1H，C-CH2)，2.27(dd，J＝8.01，14.55Hz，1H，C-CH2)，1.32(t，J＝7.08Hz，3H，-CH3)，1.27(t，J＝7.08Hz，3H，-CH3).13C NMR(CDCl3/400MHz)δ169.92，169.73，135.26，132.08，129.15，129.01，128.67，120.05，78.77，62.21，60.67，46.87，38.60，14.27.
旋光度[α]24＝-35.2(c＝1，氯仿)。LCMS m/z 350(M+1)，303，275.C22H25NO8的分析理论值C，61.88；H，6.64；N，4.01。实测值C，61.99；H，6.97；N，4.02。
实施例3上述合成也可用配体的外消旋混合物完成，产生含有手性碳原子的化合物的外消旋混合物，其中手性碳原子与连接非对映异构基团的非手性碳相邻。
2-烯丙基-2-[1-苯基-2-硝基乙基]-丙二酸二乙酯(8)的制备将氯仿(150mL)、外消旋配体(1.97g，5.52毫摩尔)和Mg(OTf)2(1.62g，5.03毫摩尔)加入2L烧瓶中。将混合物搅拌至少20分钟，然后加入水(0.374mL)。将所得混合物搅拌至少1小时。将氯仿(450mL)和粉状4_分子筛(22.2g)加入反应混合物中，继续搅拌最少1小时。然后用KarlFischer滴定测定水分。如果水分为40ppm或更大，继续搅拌，并再加入分子筛。当水分小于40ppm时，向反应混合物鼓泡通入N2最少5分钟。于5分钟内加入固体硝基苯乙烯(6)(75g，502.9毫摩尔)。加入作为漂洗剂的氯仿(20mL)，然后于2分钟内用量筒加入烯丙基丙二酸二乙酯(110.76g，553.14毫摩尔，109.12mL)。用吸管迅速加入N-甲基吗啉(661mg，6.54毫摩尔，0.719mL)。向反应混合物再鼓泡通入氮气最少5分钟。在N2、室温下，搅拌反应混合物67小时。用HPLC监测反应混合物反应完成。加入水(50mL)以猝灭反应，将该混合物搅拌至少15分钟以使分子筛膨胀。然后，将反应混合物经CELITETM床过滤。分离滤液层，然后用1∶1的盐水∶水溶液(375mL)洗涤有机层。将有机层经旋转蒸发浓缩得到超过200g的黄色粗油。将该油用硅胶柱纯化，以己烷∶EtOAc开始为20∶1至9∶1的梯度洗脱。需要层析法分离起始原料(Rf＝0.19，20∶1)。真空浓缩后，得到清亮的油(124.3g，356毫摩尔，收率71％)。该产物的纯度经HPLC测定为＞97％(以峰面积计)，且该产物经HPLC检测为外消旋混合物。另外15.02g包含在经wt％检验与分析纯标准品相比不纯的组分中。因此，该反应得到总量132.32g的化合物(8)(399毫摩尔，79％收率)。Rf＝0.19(己烷∶EtOAc＝20∶1)。
1H NMR(CDCl3/400MHz)δ7.32-7.27(m，3H，Ar-H)，7.14(d，J＝7.8Hz，1H，Ar-H)，7.13(d，J＝5.7Hz，1H，Ar-H)，5.80-5.68(m，1H，CH＝CH2)，5.17-4.95(m，4H，CH＝CH2，CH2-NO2)，4.31(q，J＝7.14Hz，1H，-OCH2Me)，4.30(q，J＝7.14Hz，1H，-OCH2Me)，4.23(q，J＝7.14Hz，2H，-OCH2Me)，4.19(dd，J＝3.07，7.05Hz，1H，Ar-CH)，2.57(dd，J＝6.52，14.51Hz，1H，C-CH2)，2.27(dd，J＝8.01，14.55Hz，1H，C＝CH2)，1.32(t，J＝7.08Hz，3H，-CH3)，1.27(t，J＝7.08Hz，3H，-CH3).
3-烯丙基-2-氧代-4-苯基-吡咯烷-3-甲酸乙酯(9)的制备向含有化合物(8)(120.0g，343.46毫摩尔，1.00eq.)的烧瓶中加入190标准强度EtOH(1500mL)。然后经加料漏斗小心地加入浓盐酸(710.7mL，8.65摩尔，25.2eq.)。加入时剧烈放热，反应温度从23℃升高至45℃。分批加入锌粉(211.1g，3.23摩尔，9.4eg.)以维持温度为45℃-55℃，用HPLC监测反应。当判定反应完成后，将该灰色悬浮液冷却至0℃。然后于0℃将该悬浮液用饱和乙酸钠水溶液(720ml)稀释，经过滤除去未反应的锌。浓缩滤液以除去EtOH，然后用CH2Cl2(1L)稀释。有机层用饱和NaOAc水溶液(300ml)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤。将有机溶液冷却至-78℃，加入DBU(221mL，1.48moL，4.33eq.)。将所得溶液于-78℃搅拌1小时，然后升至室温。HPLC分析显示非对映体比率大于60∶1。然后将反应混合物倾入1N HCl(400mL)中，分层。用CH2Cl2(800mL)萃取水层。将有机层合并，用盐水(500mL)洗涤，分层。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。分离得到产物(9)，为油，该油放置结晶，得到92.07g产物(收率98％)，其中所需非对映体与不需非对映体的比率为98∶2。
1H NMR(CDCl3/400MHz)δ7.33-7.25(m，3H，Ar-H)，7.20-7.15(m，2H，Ar-H)，6.74(br s，1H，N-H)，5.70-5.57(m，1H，CH＝CH2)，4.92(d，J＝10.5Hz，1H，CH＝CH2)，4.84(dd，J＝16.9，3.13Hz，1H，CH＝CH2)，4.28(q，J＝7.13Hz，1H，-OCH2Me)，4.27(q，J＝7.13Hz，1H，-OCH2Me)，4.26(t，J＝6.83Hz，1H，Ar-CH)，3.75(dd，J＝7.12，9.03Hz，1H，CH2-NO2)，3.61(dd，J＝6.35，9.36Hz，1H，CH2-NO2)，2.41(dd，J＝7.76，14.5Hz，1H，C-CH2)，2.26(dddd，J＝1.46，1.46，6.68，14.5Hz，1H，C-CH2)，1.30(t，J＝7.25Hz，3H，-CH3).
将化合物(7)经过上述相似条件反应，得到手性产物(9)的单一非对映体，收率98％，其中所需非对映体与不需非对映体比率为98∶2。
显然，上文描述的本发明可以进行许多修改和变化，而没有背离本发明的宗旨和范围，因此，只有权利要求书限定本发明。
权利要求
1.一种制备具有所需立体选择性季碳原子的化合物的方法，所述方法包括使结构式(I)的化合物 与结构式(II)的硝基烯烃反应 ，形成结构式(III)的硝基化合物或其对映体 ，其中A选自C(＝O)OR1、C(＝O)N(R5)2、C(＝O)SR5、CN、NO2和SO2R5；B选自C(＝O)OR2、C(＝O)N(R5)2、C(＝O)SR5和CN；R1选自C1-4烷基、氢和M；R2选自氢、M、烷氧基烷基、烷基、环烷基、芳基、C1-3亚烷基芳基、杂芳基和C1-3亚烷基杂芳基；R3选自C1-4烷基、烷氧基、酰氨基、卤基、烷基硫基、烯丙基、C1-3亚烷基芳基和氰基C1-3烷基；R4选自未取代或取代芳基和杂芳基；R5独立选自氢、C1-4烷基、环烷基、芳基、C1-3亚烷基芳基、杂芳基和C1-3亚烷基杂芳基；和M为碱金属阳离子或碱土金属阳离子；且所述反应在碱和包含配体和金属络合物的催化剂络合物存在下进行。
2.一种制备具有所需立体选择性季碳原子的化合物的方法，所述方法包括使结构式(Ia)的α-取代β-二羰基化合物 与结构式(II)的硝基烯烃反应 ，形成结构式(IIIa)的硝基化合物或其对映体 ，其中R6为烷氧基；R7选自烷氧基、烷氧基烷基、烷基、环烷基、芳基、C1-3亚烷基芳基、杂芳基、C1-3亚烷基杂芳基；R3选自C1-4烷基、烷氧基、酰氨基、卤基、烷基硫基、烯丙基、C1-3亚烷基芳基和氰基C1-3烷基；及R4选自未取代或取代芳基和杂芳基；所述反应在碱和包含配体和金属络合物的催化剂络合物存在下进行。
3.权利要求1或2的方法，其中所述配体具有结构式(VI) 其中R9和R10独立选自氢、烷基、芳基和C1-3亚烷基芳基，或R9和R10一起形成3-、4-、5-或6-元环烷基环或双环；X和X′独立选自氧、硫和氮；R11和R12独立选自氢、烷基、C1-3亚烷基芳基和芳基，或R11和R12与它们所连接的环一起形成双环或三环稠环；且R13或R14独立选自氢、烷基、C1-3亚烷基芳基和芳基，或R13和R14与它们所连接的环一起形成双环或三环稠环；或具有结构式(VII)， 其中n为1-3，且R15和R16独立选自烷基、芳基和C1-3亚烷基芳基。
4.权利要求1或2的方法，其中所述金属络合物选自高氯酸镁、三氟甲磺酸镁、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸镍、溴化镁、溴化铜、溴化锌、溴化镍、碘化镁、碘化铜、碘化锌、碘化镍、乙酰丙酮酸镁、乙酰丙酮酸铜、乙酰丙酮酸锌、乙酰丙酮酸镍及其混合物。
5.权利要求4的方法，其中所述金属络合物包含三氟甲磺酸镁。
6.权利要求1或2的方法，其中所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、2，6-二甲基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基哌啶、咪唑和5，6-二甲基苯并咪唑。
7.权利要求1或2的方法，其中所述配体具有结构 或其对映体。
8.权利要求2的方法，其中R6和R7为烷氧基。
9.权利要求8的方法，其中R6和R7独立为甲氧基或乙氧基，且R3为甲基或乙基。
10.权利要求1的方法，其中所述结构式(I)的化合物具有结构式
11.权利要求2的方法，其中所述α-取代β-羰基化合物具有结构式 或
12.权利要求1或2的方法，其中R4为芳基。
13.权利要求12的方法，其中R4为取代苯基。
14.权利要求1或2的方法，其中R4为 ，其中Ra和Rb独立选自C1-4烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-3亚烷基芳基和杂C1-3亚烷基芳基。
15.权利要求1的方法，所述方法还包括以下步骤将硝基化合物(III)的硝基转化形成氨基化合物(IV) ，然后经分子内环化反应形成化合物(V)
16.权利要求2的方法，所述方法还包括以下步骤将硝基化合物(IIIa)的硝基转化形成氨基化合物(IVa) ，然后经分子内环化反应形成化合物(Va)
17.权利要求16的方法，其中化合物(IIIa)具有结构 ，其中Me为甲基且Bn为苄基。
18.权利要求16的方法，其中化合物(IIIa)具有结构 ，其中Et为乙基。
19.权利要求16的方法，其中化合物(Va)具有结构 ，其中Me为甲基且Bn为苄基。
20.一种由权利要求1-19中任一项的方法制备的化合物。
21.一种具有结构式(III)的化合物 ，其中A选自C(＝O)OR1、C(＝O)N(R5)2、C(＝O)SR5、CN、NO2和SO2R5；B选自C(＝O)OR2、C(＝O)N(R5)2、C(＝O)SR5和CN；R1选自C1-4烷基、氢和M；R2选自氢、M、烷氧基烷基、烷基、环烷基、芳基、C1-3亚烷基芳基、杂芳基和C1-3亚烷基杂芳基；R3选自C1-4烷基、烷氧基、酰氨基、卤基、烷基硫基、烯丙基、C1-3亚烷基芳基和氰基C1-3烷基；R4选自未取代或取代芳基和杂芳基；R5独立选自氢、C1-4烷基、环烷基、芳基、C1-3亚烷基芳基、杂芳基和C1-3亚烷基杂芳基；和M为碱金属阳离子或碱土金属阳离子；所述化合物(III)通过包括以下步骤的方法制备使具有结构式(I)的化合物 与结构式(II)的硝基烯烃反应， 所述反应在碱和包含配体和金属络合物的催化剂络合物存在下进行。
22.一种具有结构式(V)的化合物 ，其中A选自C(＝O)OR1、C(＝O)N(R5)2、C(＝O)SR5、CN、NO2和SO2R5；R1选自C1-4烷基、氢和M；R3选自C1-4烷基、烷氧基、酰氨基、卤基、烷基硫基、烯丙基、C1-3亚烷基芳基和氰基C1-3烷基；R4选自未取代或取代芳基和杂芳基；R5独立选自氢、C1-4烷基、环烷基、芳基、C1-3亚烷基芳基、杂芳基和C1-3亚烷基杂芳基；及M为碱金属阳离子或碱土金属阳离子；所述化合物(V)通过包括以下步骤的方法制备(a)使结构式(I)的化合物 其中B选自C(＝O)OR2、C(＝O)N(R5)2、C(＝O)SR5、CN和NO2；且R2选自氢、M、烷氧基烷基、烷基、环烷基、芳基、C1-3亚烷基芳基、杂芳基和C1-3亚烷基杂芳基；与结构式(II)硝基烯烃反应， 所述反应在碱和包含配体和金属络合物的催化剂络合物存在下进行，形成具有结构式(III)的化合物 (b)将化合物(III)的硝基转化形成氨基化合物(IV) 然后(c)分子内环化反应形成化合物(V)。
23.一种具有结构式(IIIa)的化合物 ，其中R6为烷氧基、氨基或硫基；R7选自烷氧基、烷氧基烷基、烷基、环烷基、芳基、C1-3亚烷基芳基、杂芳基和C1-3亚烷基杂芳基；R3选自C1-4烷基、烷氧基、酰氨基、卤基、烷基硫基、烯丙基、C1-3亚烷基芳基和氰基C1-3烷基；和R4选自未取代或取代芳基和杂芳基；所述化合物(IIIa)通过包括以下步骤的方法制备使结构式(Ia)的α-取代β-二羰基化合物 与结构式(II)硝基烯烃反应， 所述反应在碱和包含配体和金属络合物的催化剂络合物存在下进行。
24.一种具有结构式(Va)的化合物 ，其中R6为烷氧基、氨基或硫基；R3选自C1-4烷基、烷氧基、酰氨基、卤基、烷基硫基、烯丙基、C1-3亚烷基芳基和氰基C1-3烷基；且R4选自未取代或取代芳基和杂芳基；所述化合物(Va)通过包括以下步骤的方法制备(a)使结构式(Ia)的α-取代β-二羰基化合物 其中R7选自烷氧基、烷氧基烷基、烷基、环烷基、芳基、C1-3亚烷基芳基、杂芳基和C1-3亚烷基杂芳基；与结构式(II)的硝基烯烃反应 所述反应在碱和包含配体和金属络合物的催化剂络合物存在下进行，形成具有结构式(IIIa)的化合物 (b)将化合物(IIIa)的硝基转化形成氨基化合物(IVa) 然后(c)分子内环化反应形成化合物(Va)。
全文摘要
本发明公开了从(a)硝基烯烃和(b)α－取代β－二羰基化合物或具有酸性C－H部分的等同化合物合成具有连接非对映异构基团的季碳原子的手性化合物的方法。随后在含手性碳原子的取代基之一和含季碳原子的一个非对映异构基团之间发生分子内反应，产生具有两个相邻手性中心的新化合物，其中一个手性中心为季碳，这两个手性中心决定相对立体化学。
文档编号C07C201/12GK1809534SQ200480017347
公开日2006年7月26日 申请日期2004年4月19日 优先权日2003年4月25日
发明者保罗·尼科尔斯, L·M·舒尔策, J·德马泰, B·巴尼特, A·皮斯科皮奥 申请人:艾科斯有限公司