专利名称：一种雷尼酸锶中间体的合成方法
技术领域：
本发明涉及化合物的合成方法，具体地说是一种药用化合物中间体的合成方法。
背景技术：
雷尼酸锶(Strontium ranelate)化学名为5-[二(羧甲基)氨基]-3-羧甲基-4-氰基-2-噻吩羧酸二锶盐，其化学结构式为 化合物I雷尼酸锶是一种主要用于绝经期妇女所致骨质疏松症。它具有刺激成骨细胞骨形成和抑制破骨细胞骨吸收的功能，同时具有改善骨骼的机械抗性，不影响骨骼的矿化，不改变骨结构的特性。
雷尼酸锶通常是由化学名为5-[二(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯的化合物(以下简称化合物II)与氢氧化锶相互作用而生成的。
化合物II的化学结构式为 化合物II化合物II是合成雷尼酸锶的重要中间体化合物。由于雷尼酸锶不溶于大多数溶剂，故其原料提纯工艺复杂，成本高。为获得高纯度的雷尼酸锶，人们通常是通过提高化合物II的纯度及收率来解决这一问题。
Bull.Soc.Chim.France 1975，1786-1792页公开了一种合成化合物II的方法，该方法是以化学名为5-氨基-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯的化合物(以下简称化合物III)为原料，以0.1mol化合物III为原料，以0.25mol溴乙酸乙酯为烷基化试剂，250ml丙酮为溶剂，20～30g碳酸钾为酸吸收剂，然后用120ml乙醇做结晶溶剂进行分离，从而获得化合物II。该方法的不足之处是产率低(65％)，反应时间长(5天)，反应过程中可产生大量的盐水废料，有害于环境保护。
发明内容
本发明方法的目的就是提供一种产率高、纯度高且工艺过程有利于环境保护的雷尼酸锶中间体(化合物II)的合成制备方法。
本发明方法的目的是这样实现的合成制备雷尼酸锶中间体化合物II包括以下步骤a、以化学名为5-氨基-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯的化合物为原料，该化合物的化学结构式为 化合物IIIb、在催化剂、碳酸钾的存在下，在有机溶剂的回流下进行反应；c、将反应混合物过滤；d、减压蒸馏有机溶剂，加入结晶溶剂溶解，冷却过程重结晶；发明的创新点在于所选用的催化剂是冠醚或KF/Al2O3。
由上述方法制备的雷尼酸锶中间体化合物II，纯度可达95-98％，产率为85-90％，反应时间可缩短至6-8小时。
由于合成化合物II的化学过程为烷基化反应，且反应时间较长，故人们通常会想到利用季胺盐类化合物作为相转移催化剂，以缩短反应时间。(如硫酸氢四基铵、N，N-二(2-羟乙基)-N-甲基-1-十二烷溴化铵)。这些季铵盐催化剂虽然能不同程度上缩短反应时间，但需要较大的用量(每克反应物需要季铵盐40mg)。从而影响了产物的纯度。
本发明人经反复实验筛选，在众多的催化剂中，选择冠醚或KF/Al2O3为催化剂，获得了非常显著的效果。其中冠醚还能显著缩短合成反应时间。
本发明所使用的冠醚，可与钾离子进行络合，使该正离子可溶在有机溶剂中，而与它相对应的负离子也随同进入有机溶剂内。由于冠醚不与负离子络合，使游离的负离子反应活性增加，加快了反应速度。
KF/Al2O3为吸附在载体三氧化二铝上的氟化钾，也有文献将其称为缚酸剂。其制备方法是烧瓶中加入无水氟化钾(10g)，水(100ml)，搅拌，待氟化钾溶解后加入层析用中性氧化铝(15g，100～200目)。用机械搅拌器剧烈搅拌半小时。在50～60℃下减压蒸去水至糊状。再加入无水乙醇(50ml×2)，升温至80℃，减压下充分蒸除乙醇，得到一白色疏松状固体，将制得的KF/Al2O3置于干燥器中保存。
本发明方法中冠醚的优选用量份比为5-氨基-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯原料1份，冠醚0.005-0.015份。KF/Al2O3的优选用量份比为5-氨基-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯原料1份，KF/Al2O30.1-0.38份本发明的有益效果通过以下的实验对比得到了证实。
实验方法下述实验中制备化合物II的方法除选用的催化剂不同外，其余工艺步骤均相同。
即选用化合物III为原料，在相转移催化剂与碳酸钾存在下，在有机溶剂的回流下进行反应。将反应混合物过滤；冷却反应混合物并过滤；干燥滤饼得粗品，将产品进行重结晶；再次冷却过滤，如此获得化合物II。
具体结果如表1所示表1
化合物(III)的合成方法，早在1966年的Heterocyclen aus CH-acidenNitrilen(VIII)，94-95页中已有报道；其是由化合物IV
化合物IV与丙二腈、单质硫环合得到；在期刊Bull.Soc.Chim.France 1975，1786-1792页和J.Chem.Tech.Biotechnol.1990，47，39-46页中也有描述。其具体合成方法如下向反应器中加入0.1mol的3-氧代戊二酸二乙酯，即(化合物IV)，0.1mol的丙二腈和28ml的乙醇，然后在保持反应混合物低于40℃的同时，加入0.1mol的吗啉。然后加入0.1mol的升华硫，搅拌回流至少2小时。反应完毕加水至沉淀产生，过滤并洗涤和干燥，即得化合物III。
其中化合物IV为市售产品，其生产厂家为Johnson Matthey Company；批号为I6165A。
具体实施例方式实施例1取化合物III 280kg、无水碳酸钾350kg、丙酮2000升、冠醚3kg、溴乙酸乙酯300升。水浴温度为60℃。搅拌回流6小时，冷却反应混合物，然后过滤。减压蒸出丙酮，放至室温。加入无水乙醇200ml，放置冰箱过夜，待析出晶体过滤，干燥滤饼，即得粗品。将粗品用乙醇、水重结晶，过滤、干燥，得类白色结晶。
即可以89％的产率、98％的纯度的获得化合物II。
实施例2取化合物III 28g、无水碳酸钾35g、丙酮200ml、冠醚0.14g、溴乙酸乙酯30ml。采用微波辐射下反应3分钟。以后操作按实施例1即可，获得化合物II。
实施例3取化合物III28g、碳酸钾35g、丙酮200ml、KF/Al2O310g、溴乙酸乙酯30ml，按照与实施例1的方法获得化合物II。
实施例4取化合物III28g、碳酸钾35g、丙酮200ml、KF/Al2O32.8g、溴乙酸乙酯30ml，按照与实施例1的方法获得化合物II。
权利要求
1.雷尼酸锶中间体化合物II的合成方法，步骤包括以下a、以化学名为5-氨基-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯的化合物为原料，该化合物的化学结构式为 化合物IIIb、在催化剂、碳酸钾的存在下，在有机溶剂的回流下进行反应；c、将反应混合物过滤；d、减压蒸馏有机溶剂，加入结晶溶剂溶解，冷却过程重结晶；其特征在于所选用的催化剂是冠醚或KF/Al2O3。
2.根据权利要求1所述的雷尼酸锶中间体化合物II的合成方法，其特征在于所说的冠醚的用量份比为5-氨基-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯原料1份，冠醚0.005-0.015份。
3.根据权利要求1所述的雷尼酸锶中间体化合物II的合成方法，其特征在于所说的KF/Al2O3的用量份比为5-氨基-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯原料1份，KF/Al2O30.1-0.38份。
全文摘要
本发明公开了一种雷尼酸锶中间体的合成制备方法。其包括以下步骤a.以化学名为5－氨基－4－氰基－3－(2－乙氧基－2－氧代乙基)－2－噻吩甲酸乙酯的化合物为原料；b.在催化剂、碳酸钾的存在下，在有机溶剂的回流下进行反应；c.将反应混合物过滤；d.减压蒸馏有机溶剂，加入结晶溶剂溶解，冷却过程重结晶；发明的创新点在于所选用的催化剂是冠醚或KF/Al
文档编号C07D333/38GK1858049SQ20051001248
公开日2006年11月8日 申请日期2005年4月30日 优先权日2005年4月30日
发明者蒋晔, 贾湘曼, 丁翔宇 申请人:河北医科大学