专利名称：一种制取9－芴甲醇的方法
技术领域：
本发明涉及一种制取9-芴甲醇的方法，特别涉及一种由芴合成制取9-芴甲醇的方法。
背景技术：
9-芴甲醇是制备多肽FMOC系列保护剂的原料，其在生物医药领域的应用日趋广泛，需求量不断增大；而芴是煤焦油中的一个主要成分，其在煤焦油中的含量为1％～2％。我国拥有丰富的芴资源，因此，用廉价的芴来生产高附加值的9-芴甲醇，具有重要的意义。
目前存在的由芴合成9-芴甲醇的方法有两种，分别为一步合成法和两步合成法。
所述的一步合成法，其是由日本和加拿大的科学家分别以饱和烃和四氢呋喃为溶剂，以正丁基锂为催化剂，四甲基乙二胺为助催化剂，将芴与多聚甲醛反应，直接合成9-芴甲醇，合成产率为72～74％。
使用该一步合成法合成9-芴甲醇的优点是反应步骤少、工艺简单；但缺点是该方法中所用的催化剂正丁基锂是一种价格昂贵的强碱性催化剂，含量为15～25％，价格为35万元/吨，其性质极其活泼，遇水及合成过程中会释放出可燃气体，在储存、运输和生产过程中安全隐患大，对设备及操作技术要求程度高，因此，该一步合成法合成9-芴甲醇的成本非常高；此外，使用该方法合成9-芴甲醇的过程中极易同时生成不溶、不熔的高分子副产物，分离困难，故该方法尚未实现产业化。
所述的两步合成法，其是目前合成9-芴甲醇的主要方法，也是目前实现产业化的方法。该方法的第一步是将芴制成9-芴甲醛，即在强碱催化剂的作用下，使芴9位上的一个氢以质子的形式脱去，生成的芴负离子再与甲酸乙酯反应，从而生成9-芴甲醛；第二步是将9-芴甲醛还原成9-芴甲醇，即使用还原剂，将9-芴甲醛还原成9-芴甲醇。第一步反应中所用的强碱催化剂一般为氢化钠、乙醇钠、乙醇钾等，溶剂为非质子性无水溶剂，如乙醚、甲酸乙酯等。第二步反应中所用的还原剂可以是NaBH4和KBH4，虽然它们还原效率高，但由于该方法要求分离的9-芴甲醛纯度高，导致工艺过程复杂，NaBH4和KBH4价格较贵，且需用甲醇作为溶剂，因此，合成成本高；在第二步反应中也可以用甲醛作还原剂，在氢氧化钠水溶液中反应，使用甲醛作还原剂价格便宜，可大大降低合成成本。
使用该两步合成法合成9-芴甲醇的缺点是1、强碱催化剂NaH在反应过程中会生成可燃气体氢气，生产过程中存在较大的安全隐患；而乙醇钠在反应前需要现场制备，工艺复杂，否则会影响其活性，从而导致反应产率下降；2、溶剂乙醚、甲酸乙酯的沸点低，分别为34.6℃和53℃，其在使用过程中挥发损失量大，易引发火灾、爆炸等安全事故；此外，在运输和储存过程中也存在较大的安全隐患；3、反应生成的9-芴甲醇一般采用溶剂重结晶的提纯方法，采用的溶剂有乙醇、乙醚、石油醚等，其对杂质的脱除能力有限，很难达到高纯度的要求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制取9-芴甲醇的方法，使用该方法制成的9-芴甲醇的纯度高，其能提高生产效率，提高反应过程中的安全性，同时降低生产成本。
为达到上述目的，本发明提供一种制取9-芴甲醇的方法，其包含以下步骤步骤1.合成9-芴甲醇，其包含以下两个步骤步骤11.将芴制成9-芴甲醛在催化剂的作用下，在合成溶剂中，使芴9位上的一个氢以质子的形式脱去，生成的芴负离子与甲酸乙酯反应，生成9-芴甲醛；步骤12.将9-芴甲醛还原成9-芴甲醇使用还原剂，将9-芴甲醛通过还原反应生成9-芴甲醇的粗产物；步骤2.采用溶剂两步提纯法提纯9-芴甲醇，其包含以下两个步骤
步骤21.将9-芴甲醇的粗产物按一定比例加热溶解于第一溶剂中，滤除不溶物后，将滤液冷却，析出结晶，再进行过滤、真空干燥，得到第一步提纯后的9-芴甲醇的一次提纯产物；步骤22.将经过第一步提纯后的9-芴甲醇的一次提纯产物，按一定的比例加热溶解于第二溶剂中，滤除不溶物，再对滤液采用溶析法析出结晶，冷却后，进行过滤、真空干燥，得到提纯后的9-芴甲醇。
所述的步骤11中的催化剂是乙醇钠的乙醇溶液；合成溶剂是环己烷与二甲基亚砜组成的混合溶剂，或是甲苯与二甲基亚砜组成的混合溶剂；助催化剂是聚乙二醇，PEG600；所述的步骤12中的还原剂是甲醛水溶液；所述的步骤21中的第一溶剂是芳香烃，即苯或甲苯和脂肪烃，即石油醚或环己烷或正己烷组成的混合溶剂；所述的步骤22中的第二溶剂是无水乙醇或95％的工业乙醇；所述的步骤22中的溶析法是通过向滤液中加析出剂，使9-芴甲醇的晶体析出；该析出剂是水。
本发明提供的制取9-芴甲醇的方法，步骤11中所用的催化剂乙醇钠的乙醇溶液价格低廉，性能安全高效，可提高生产反应过程中的安全性，消除安全隐患。
本发明提供的制取9-芴甲醇的方法，步骤11中所用的合成溶剂环己烷或甲苯与水互不相溶，通过油水分离、蒸馏，即可实现合成溶剂回收循环利用，从而降低生产成本。
本发明提供的制取9-芴甲醇的方法，采用溶剂两步提纯法，能有效地脱除反应生成的9-芴甲醇的粗产物中的杂质，制取得到纯度大于99％的高质量的9-芴甲醇。
具体实施例方式
以下说明本发明的一最佳实施例。
将含量为95～97％的芴4.2g、含量为16％的乙醇钠的乙醇溶液15～16ml、环己烷和二甲基亚砜的混合溶剂50ml、1g聚乙二醇PEG600加入到干燥、装有回流冷凝管的三口瓶中，开启磁力搅拌器，加热至回流温度后，保持反应4～4.5小时，降温至53℃，加入3～3.5ml的甲酸乙酯，继续反应2.5～3小时后，加入一定量的水终止反应，继续搅拌，整个过程需通入氮气保护，避免副产物9-芴酮生成。然后，将反应物倒入分液漏斗中，静置、分层，上层主要为环己烷，下层为9-芴甲醛的碱性水溶液。上层经蒸馏后得到无水环己烷，可重新作反应溶剂。
将得到的9-芴甲醛的碱性水溶液，在室温、搅拌的情况下，加入3～4ml浓度为38％的甲醛水溶液反应，有大量9-芴甲醇晶体析出，该反应持续30～40分钟。将反应得到的混合物用浓度为10％的盐酸调至中性，经过滤后，将滤饼在60℃的温度下真空干燥1小时，即可得到4.15g的9-芴甲醇的粗产物，该粗产物中的9-芴甲醇的纯度为87％，产率75％。
采用溶剂两步提纯法对9-芴甲醇的粗产物进行提纯，第一步将反应后得到的纯度为87％左右的9-芴甲醇的粗产物，按粗产物∶甲苯∶石油醚＝1∶4∶2的质量比溶解，然后进行热过滤，将过滤后的滤液冷却至5℃，此时有大量晶体析出，过滤，将滤饼在60℃的温度下进行真空干燥1小时，得到纯度为98％左右的9-芴甲醇一次提纯产物，收率78％。
第二步将上述经过第一次提纯后的纯度为98％左右的9-芴甲醇的一次提纯产物，按一次提纯产物∶乙醇＝1∶6.5的质量比溶解，然后进行过滤，按乙醇∶水＝1∶1.2的质量比往滤液中加析出剂水，并将其冷却至5℃，此时有大量晶体析出，过滤，将滤饼在60℃的温度下进行真空干燥1小时，得到纯度大于99％的9-芴甲醇，其熔点为103～106℃，收率85％。
权利要求
1.一种制取9-芴甲醇的方法，其包含以下步骤步骤1.合成9-芴甲醇，其包含以下两个步骤步骤11.在催化剂和助催化剂的作用下，使芴9位上的一个氢以质子的形式脱去，生成的芴负离子与甲酸乙酯反应，生成9-芴甲醛；步骤12.使用还原剂，将9-芴甲醛通过还原反应生成9-芴甲醇的粗产物；步骤2.采用溶剂两步提纯法提纯9-芴甲醇，其包含以下两个步骤步骤21.将9-芴甲醇的粗产物按一定比例加热溶解于第一溶剂中，滤除不溶物后，将滤液冷却，析出结晶，再进行过滤、真空干燥，得到第一步提纯后的9-芴甲醇的一次提纯产物；步骤22.将经过第一步提纯后的9-芴甲醇的一次提纯产物，按一定的比例溶解于第二溶剂中，滤除不溶物，再对滤液采用溶析法析出结晶，冷却后，进行过滤、真空干燥，得到提纯后的9-芴甲醇。
2.如权利要求1所述的制取9-芴甲醇的方法，其特征在于，步骤11中，所述的催化剂是乙醇钠的乙醇溶液。
3.如权利要求1或2所述的制取9-芴甲醇的方法，其特征在于，步骤11中，所述的合成溶剂是环己烷与二甲基亚砜组成的混合溶剂，或是甲苯与二甲基亚砜组成的混合溶剂。
4.如权利要求3所述的制取9-芴甲醇的方法，其特征在于，步骤11中，所述的助催化剂是聚乙二醇，PEG600。
5.如权利要求1所述的制取9-芴甲醇的方法，其特征在于，步骤12中，所述的还原剂是甲醛水溶液。
6.如权利要求1所述的制取9-芴甲醇的方法，其特征在于，步骤21中，所述的第一溶剂是芳香烃，即苯或甲苯和脂肪烃，即石油醚或环己烷或正己烷组成的混合溶剂。
7.如权利要求1所述的制取9-芴甲醇的方法，其特征在于，步骤22中，所述的第二溶剂是无水乙醇或95％的工业乙醇。
8.如权利要求1或7所述的制取9-芴甲醇的方法，其特征在于，步骤22中，所述的溶析法是通过向滤液中加析出剂，使9-芴甲醇的晶体析出。
9.如权利要求8所述的制取9-芴甲醇的方法，其特征在于，步骤22中，所述的析出剂是水。
全文摘要
本发明涉及一种制取9－芴甲醇的方法，包含以下步骤步骤1.合成9－芴甲醇；步骤11.在催化剂作用下，使芴9位上的一个氢以质子的形式脱去，生成的芴负离子与甲酸乙酯反应，生成9－芴甲醛；步骤12.使用还原剂，将9－芴甲醛通过还原反应生成9－芴甲醇的粗产物；步骤2.采用溶剂两步提纯法对9－芴甲醇的粗产物进行两次提纯。使用本发明提供的制取9－芴甲醇的方法，制成的9－芴甲醇的纯度非常高，能提高生产效率，提高反应过程中的安全性，同时降低生产成本。
文档编号C07C29/00GK1884242SQ200510026999
公开日2006年12月27日 申请日期2005年6月22日 优先权日2005年6月22日
发明者张秀云, 陈叶飞, 李乃民 申请人:上海宝钢化工有限公司