专利名称：唑来膦酸制备方法
技术领域：
本发明涉及一种以咪唑为起始原料一步合成唑来膦酸的制备方法。
背景技术：
唑来膦酸，化学名为[1-羟基-2-(1-咪唑基)乙叉]二磷酸单水化合物，是异环型第三代的双膦酸类治疗高钙血症药物，该药能降低癌症病人骨及软组织转移的发生率，可用于辅助治疗骨转移癌症病人，以缓解高血钙、骨痛和骨折的危险，还可用于延缓骨转移的发生，其作用机制是抑制骨吸收而减少骨基质生长因子的释放或抑制癌细胞粘附于骨基质。临床试验显示本品为目前为止作用最强的双膦酸盐化合物。2000年唑来膦酸在加拿大以商品名Zometa首次获准上市。
关于唑来膦酸的合成，美国专利US4939130及GerardR.Kieczykowski，Ronaid B.Jobson.J.Org.Chem.1995，60，8310-8312.公开了其合成方法，系以咪唑乙酸盐酸盐作为起始原料，经和三氯化磷与磷酸在大量甲磺酸或氯苯存在下反应后水解合成唑来磷酸。肖涛、张孝清等.新型骨吸收抑制剂唑来膦酸的合成.合成化学，2002，10(5)428-429。报道了以咪唑为起始原料，经与溴乙酸乙酯在氢氧化钠和相转移催化剂存在下经行N-烷基化反应成1-咪唑乙酸乙酯，再经水解、成盐合成1-咪唑乙酸盐酸盐，最后在氯苯中与三氯化磷和磷酸反应后水解而得唑来膦酸的方法。
上述方法中，都采用了对人体及环境危害极大的氯苯为溶剂，而肖涛、张孝清等报道的方法步骤较多、操作烦琐、收率较低。因而上述文献方法有待改进。
发明内容
为解决上述问题，本发明采取一种以咪唑为起始原料一步合成唑来膦酸的制备方法。
本发明一种唑来膦酸的制备方法是以咪唑为起始原料一步合成唑来膦酸，采用在不含活泼氢的惰性溶剂中，碱催化下与α-卤代乙酸酯或α-卤代乙腈反应，在85％的磷酸中水解，再与三氯化磷或三氯氧磷反应，最后酸性条件下水解，蒸馏水中重结晶而得唑来膦酸。
其中不含活泼氢的惰性溶剂为1，4-二氧六环、四氢呋喃、正丁醚、二甲亚砜等，尤其以1，4-二氧六环为宜。
其中α-卤代乙酸酯为α-氯代或溴代的乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸苄酯等。尤其以3个碳以下的醇所形成的乙酸酯最佳；α-卤代乙腈为氯乙腈或溴乙腈。
碱催化剂为金属钠、氢化钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾活泼碱金属及其盐。
在85％的磷酸中水解的温度为室温至100℃，尤以50-60℃为最佳温度，反应时间为3-4小时。
本发明在三氯化磷或三氯氧磷反应，最后酸性水解条件为1.5mol/L-12mol/L的盐酸，最佳为4mol/L-8mol/L的盐酸，尤其是6mol/L的盐酸。
本发明在现有技术的基础上，简化了操作，避免了对人体和环境危害极大的氯苯的使用，反应过程平稳、具有连续性且采用一步合成法，具有操作简单、安全性高、产品质量好，成本低等优势。
具体实施例方式
实施例一将1，4-二氧六环500mL、60％的氢化钠40g加入反应瓶中，冰水浴中搅拌下滴加68g咪唑的150mL1，4-二氧六环溶液。滴毕，室温搅拌30分钟，滴加氯乙酸乙酯122.5g，滴毕，室温搅拌反应3小时。缓慢加入85％的磷酸200mL，升温至50℃-60℃反应4小时，在此温度下滴加三氯化磷200mL，控制滴加速度，约1小时滴完。升温至回流反应4小时，冷却至50℃-60℃加入6mol/L的盐酸500mL，升温至回流反应3小时。冷却，搅拌下析晶，过滤收集析出固体，少量乙醇洗涤，蒸馏水中重结晶，得唑来膦酸93g，收率32.0％mp239℃(分解)。
元素分析(C5H10N2O7P2H2O)理论值(％)为C20.70，H4.17，N9.66，P21.53；实验值(％)为C20.90，H4.27，N9.49，P21.49。
ESI-MS(m/z)273.0[M+1]+为去水分子离子峰。
1HNMR(溶剂D2O/NaOH；内标TMS)δ4.43(t，2H)，δ6.84(s，1H)，δ7.21(s，1H)，δ7.70(s，1H)。
实施例二将68g咪唑、120g碳酸钾、1，4-二氧六环700mL、76g氯乙腈加入反应瓶中，室温搅拌反应24小时，过滤除去不溶物，滤液中加入200mL85％磷酸，搅拌升温至50℃-60℃反应4小时，在此温度下滴加三氯化磷200mL，控制滴加速度，约1小时滴完。升温至回流反应4小时，冷却至50℃-60℃加入6mol/L的盐酸500mL，升温至回流反应3小时。冷却，搅拌下析晶，过滤收集析出固体，少量乙醇洗涤，蒸馏水中重结晶，得唑来膦酸87g，收率29.9％mp239℃(分解)。
元素分析(C5H10N2O7P2H2O)理论值(％)为C20.70，H4.17，N9.66，P21.53；实验值(％)为C20.80，H4.20，N9.50，P21.56。
ESI-MS(m/z)273.0[M+1]+为去水分子离子峰。
1HNMR(溶剂D2O/NaOH；内标TMS)δ4.42(t，2H)，δ6.78(s，1H)，δ7.26(s，1H)，δ7.77(s，1H)。
权利要求
1.唑来膦酸制备方法，以咪唑为起始原料一步合成唑来膦酸；采用在不含活泼氢的惰性溶剂中，碱催化下与α-卤代乙酸酯或α-卤代乙腈反应，在85％的磷酸中水解，再与三氯化磷或三氯氧磷反应，最后酸性条件下水解，蒸馏水中重结晶而得唑来膦酸。
2.根据权利要求1中所述唑来膦酸制备方法，其特征在于不含活泼氢的惰性溶剂为1，4-二氧六环、四氢呋喃、正丁醚、二甲亚砜。
3.根据权利要求1中所述唑来膦酸制备方法，其特征在于碱催化剂为金属钠、氢化钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾活泼碱金属及其盐。
4.根据权利要求1所述唑来膦酸制备方法，其特征在于在85％的磷酸中水解的温度为室温至100℃，反应时间为3-4小时。
5.根据权利要求4所述唑来膦酸制备方法，其特征在于在85％的磷酸中水解的温度为50-60℃。
6.据权利要求1所述唑来膦酸制备方法，其特征在于α-卤代乙酸酯为α-氯代或溴代的乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸苄酯。
7.根据权利要求1所述唑来膦酸制备方法，其特征在于α-卤代乙腈为氯乙腈或溴乙腈。
8.根据权利要求1所述唑来膦酸制备方法，其特征在于酸性水解条件为1.5mol/L-12mol/L的盐酸。
9.根据权利要求8所述唑来膦酸制备方法，其特征在于酸性水解条件为4mol/L-8mol/L的盐酸。
全文摘要
本发明公开了一种以咪唑为起始原料一步合成的唑来膦酸制备方法。本发明是以咪唑为起始原料一步合成唑来膦酸。采用在不含活泼氢的惰性溶剂中，碱催化下与α－卤代乙酸酯或α－卤代乙腈反应，在85％的磷酸中水解，再与三氯化磷或三氯氧磷反应，最后酸性条件下水解，蒸馏水中重结晶而得唑来膦酸。本发明在现有技术的基础上，简化了操作，避免了对人体和环境危害极大的氯苯的使用，反应过程平稳、具有连续性且采用一步合成法，具有操作简单、安全性高、产品质量好，成本低等优势。
文档编号C07F9/00GK1693308SQ20051003887
公开日2005年11月9日 申请日期2005年4月15日 优先权日2005年4月15日
发明者蔡伟, 张玉斌, 曹燕锋, 刘江华, 戚苏明, 王喜习, 尹必喜 申请人:扬子江药业集团有限公司