专利名称：由噻吩合成2－噻吩乙酸的方法
技术领域：
本发明属于精细化工技术领域，涉及一种由噻吩合成2-噻吩乙酸的方法。
背景技术：
2-噻吩乙酸是一种重要的有机合成中间体，广泛用于医药和农药的合成，例如合成头孢菌素药物，对头孢菌素母核7-氨基头孢烷酸进行结构修饰，可提高药物的抗菌活性。
关于2-噻吩乙酸的合成，已有一些报道。在已有报道的合成方法中都是以噻吩为原料采用多步合成工艺，最终得到目标产品化合物。如，German PatNO.832755报道在各种催化剂存在条件下是噻吩与乙酰氯或乙酸酐发生乙酰化反应得到2-乙酰噻吩，再与乙醇、硫磺粉、氨水在加压条件下进行WILLGERODT反应生成2-噻吩乙酰胺，最后水解得到2-噻吩乙酸。该工艺由2-乙酰噻吩制备2-噻吩乙酰胺需在高压下进行，并且采用大量过量的硫，反应所得产品难以分离，目标产品产率仅为20.9％。British Pat NO.1122658报道在POCl3存在下噻吩与N，N-二甲基甲酰胺反应得到2-噻吩甲醛，然后与氰化钠和三氯甲烷反应，将所得产品加氢得到噻吩-2-乙腈，然后水解得到2-噻吩乙酸。这种方法路线长，需要使用剧毒物质氰化钠，并且使用高浓度铂催化剂，在安全性和经济上考虑，不适合进行工业化生产。US Pat NO.4287352报道先由噻吩经氯甲基化反应得到2-氯甲基噻吩，然后和一氧化碳、甲醇、氢氧化钾在钴盐的催化下加压生成2-噻吩乙酸酯，再经水解制得2-噻吩乙酸。这种方法所得中间产物2-氯甲基噻吩是一种催泪物质，不稳定，不能长时间贮存，密闭时有爆炸的危险。US PatNO.4196299报道噻吩经乙酰化得到2-乙酰噻吩，然后再在120℃以下与C4-C8脂肪族伯胺或环胺催化制得相应的亚胺，相应的亚胺与过量的硫在不高于100℃的有机溶剂中反应得到2-噻吩硫酰胺，最后经水解、酸化得到2-噻吩乙酸。这种方法反应步骤繁琐，中间产品分离困难，目标化合物产率低，不适合进行工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单，污染小，成本低，有利于实现工业化生产的2-噻吩乙酸生产工艺。
本发明的技术解决方案可依如下方式实现由噻吩合成2-噻吩乙酸的方法，它主要包括如下步骤1)将乙醛酸脱水；2)将脱水后的乙醛酸在酸性介质中与噻吩和赤磷混合后在催化剂作用下进行反应。
所述乙醛酸为工业级乙醛酸。反应过程中噻吩与乙醛酸的投加摩尔份数比为1～8∶1。当乙醛酸纯度低于80％时可加入酸性或中性脱水剂如无水硫酸镁、五氧化二磷、分子筛等。脱水时间为0.5～2小时，脱水温度为20～50℃。脱水剂加入量根据乙醛酸纯度进行调整使乙醛酸含水量降至20％以下，脱水时间为0.5～2h，脱水温度为20～50℃。
所述赤磷与乙醛酸的投加摩尔份数比为0.2～1.0∶1。
所用催化剂为非质子酸催化剂如氧化亚锡、钛酸四丁酯、四氯化锡、氯化铁、氯化锌等，催化剂与乙醛酸投加摩尔份数比为0.025～0.1∶1。
所述酸性介质选择甲酸、乙酸、丙酸等有机酸，有机酸投加量与反应原料总量体积份数比为0.5～2∶1；反应时间控制在2～20h范围内，反应温度控制在30～90℃范围内。
所用脱水剂优选酸性脱水剂如五氧化二磷，脱水时间为1.0～1.5h，脱水温度为30～40℃，噻吩与乙醛酸的投加摩尔份数比为3～5∶1，赤磷与乙醛酸的投加摩尔份数比可选择0.4～0.7∶1。
所用非质子酸催化剂优选四氯化锡，催化剂与乙醛酸投加摩尔份数比可选择0.05～0.07∶1，反应时间为4～6h，反应温度为60～80℃，酸性介质选择冰乙酸。
本发明与现有2-噻吩乙酸的合成工艺相比具有以下优点1)应体系中加入酸性或中性脱水剂实现了工业级乙醛酸合成2-噻吩乙酸，生产成本大大降低。
2)应体系中加入非质子酸催化剂加快了反应速度并提高了反应的选择性。
3)反应条件温和，催化剂用量少，工艺简单，反应收率高。
4)反应剩余的噻吩、赤磷均可回收再利用，基本无三废产生。
5)该合成工艺具有明显的经济效益和环境效益，有利于实现工业化生产。
具体实施例方式
以下通过实施例说明本发明的工艺步骤，但不受实施例限制。
实施例1在250ml装有机械搅拌器和冷凝管的四口瓶中加入9.25g(0.1mol)80％乙醛酸、50ml甲酸、2.46g无水硫酸镁，在50℃下剧烈搅拌，搅拌时间为1h，抽滤除去干燥剂，然后依次加入42.0g(0.5mol)噻吩、1.36g(0.01mol)氯化锌、8.67g(0.07mol)赤磷，继续在60℃条件下搅拌6h，反应混合物温度降到室温后抽滤除去未反应的赤磷，滤液减压蒸馏回收剩余的噻吩和甲酸，所得产品即为2-噻吩乙酸粗品，经萃取、水洗、重结晶后得到7.55g2-噻吩乙酸晶体，气相色谱检测纯度达到98％以上，产率为53.2％(以乙醛酸计)。
实施例2在250ml装有机械搅拌器和冷凝管的四口瓶中加入12.33g(0.1mol)60％乙醛酸、80ml冰乙酸，搅拌条件下1.5h内缓缓加入38.89g五氧化二磷，然后依次加入16.8g(0.2mol)噻吩、0.81g(0.006mol)氧化亚锡、4.96g(0.04mol)赤磷，继续在80℃条件下搅拌4h，反应混合物温度降到室温后抽滤除去未反应的赤磷，滤液减压蒸馏回收剩余的噻吩和冰乙酸，所得产品即为2-噻吩乙酸粗品，经萃取、水洗、重结晶后得到6.80g2-噻吩乙酸晶体，气相色谱检测纯度达到98％以上，产率为47.9％(以乙醛酸计)。
实施例3在250ml装有机械搅拌器和冷凝管的四口瓶中加入9.25g(0.1mol)80％乙醛酸、40ml丙酸、3.63g分子筛脱水剂，在40℃下剧烈搅拌，搅拌时间为2h，抽滤除去干燥剂，然后依次加入50.4g(0.6mol)噻吩、2.72g(0.008mol)钛酸四丁酯、6.19g(0.05mol)赤磷，继续在50℃条件下搅拌6h，反应混合物温度降到室温后抽滤除去未反应的赤磷，滤液减压蒸馏回收剩余的噻吩和丙酸，所得产品即为2-噻吩乙酸粗品，经萃取、水洗、重结晶后得到7.04g2-噻吩乙酸晶体，气相色谱检测纯度达到98％以上，产率为49.6％(以乙醛酸计)。
实施例4
在250ml装有机械搅拌器和冷凝管的四口瓶中加入12.33g(0.1mol)60％乙醛酸、70ml甲酸，搅拌条件下1.5h内缓缓加入38.89g五氧化二磷，然后依次加入33.6g(0.4mol)噻吩、1.20g(0.008mol)三氯化铁、12.39g(0.1mol)赤磷，继续在80℃条件下搅拌6h，反应混合物温度降到室温后抽滤除去未反应的赤磷，滤液减压蒸馏回收剩余的噻吩和冰乙酸，所得产品即为2-噻吩乙酸粗品，经萃取、水洗、重结晶后得到7.41g2-噻吩乙酸晶体，气相色谱检测纯度达到98％以上，产率为52.2％(以乙醛酸计)。
实施例5在250ml装有机械搅拌器和冷凝管的四口瓶中加入9.25g(0.1mol)80％乙醛酸、60ml冰乙酸，搅拌条件下1h内缓缓加入14.58g五氧化二磷，然后依次加入67.2g(0.8mol)噻吩、1.56g(0.006mol)四氯化锡、6.19g(0.05mol)赤磷，继续在50℃条件下搅拌6h，反应混合物温度降到室温后抽滤除去未反应的赤磷，滤液减压蒸馏回收剩余的噻吩和冰乙酸，所得产品即为2-噻吩乙酸粗品，经萃取、水洗、重结晶后得到8.17g2-噻吩乙酸晶体，气相色谱检测纯度达到98％以上，产率为57.5％(以乙醛酸计)。
权利要求
1.由噻吩合成2-噻吩乙酸的方法，其特征在于，主要包括如下步骤1)将乙醛酸脱水；2)将脱水后的乙醛酸在酸性介质中与噻吩和赤磷混合后在催化剂作用下进行反应。
2.根据权利要求1所述的由噻吩合成2-噻吩乙酸的方法，其特征在于所述乙醛酸为工业级乙醛酸。
3.根据权利要求1或2所述的由噻吩合成2-噻吩乙酸的方法，其特征在于反应过程中噻吩与乙醛酸的投加摩尔份数比为1～8∶1。
4.根据权利要求3所述的由噻吩合成2-噻吩乙酸的方法，其特征在于当乙醛酸纯度低于80％时可加入酸性或中性脱水剂。
5.根据权利要求4所述的由噻吩合成2-噻吩乙酸的方法，其特征在于脱水时间为0.5～2小时，脱水温度为20～50℃。
6.根据权利要求1或2所述的由噻吩合成2-噻吩乙酸的方法，其特征在于所述赤磷与乙醛酸的投加摩尔份数比为0.2～1.0∶1。
7.根据权利要求1或2所述的由噻吩合成2-噻吩乙酸的方法，其特征在于所用催化剂为非质子酸催化剂如氧化亚锡、钛酸四丁酯、四氯化锡、氯化铁、氯化锌等，催化剂与乙醛酸投加摩尔份数比为0.025～0.1∶1。
8.根据权利要求1或2所述的由噻吩合成2-噻吩乙酸的方法，其特征在于所述酸性介质选择有机酸，有机酸投加量与反应原料总量体积份数比为0.5～2∶1；反应时间控制在2～20h范围内，反应温度控制在30～90℃范围内。
9.根据权利要求4所述的由噻吩合成2-噻吩乙酸的方法，其特征在于所用脱水剂为酸性脱水剂，脱水时间为1.0～1.5h，脱水温度为30～40℃，噻吩与乙醛酸的投加摩尔份数比为3～5∶1，赤磷与乙醛酸的投加摩尔份数比为0.4～0.7∶1。
10.根据权利要求7所述的由噻吩合成2-噻吩乙酸的方法，其特征在于所用非质子酸催化剂为四氯化锡，催化剂与乙醛酸投加摩尔份数比为0.05～0.07∶1，反应时间为4～6h，反应温度为60～80℃，酸性介质选择冰乙酸。
全文摘要
本发明属于精细化工技术领域，涉及一种由噻吩合成2－噻吩乙酸的方法，主要包括将乙醛酸脱水后在酸性介质中与噻吩和赤磷混合后在催化剂作用下进行反应得到2－噻吩乙酸。所用乙醛酸为工业级乙醛酸，反应过程中噻吩与乙醛酸的投加摩尔份数比为1～8∶1，当乙醛酸纯度低于80％时可加入酸性或中性脱水剂以提高反应速度。脱水剂加入量根据乙醛酸纯度进行调整使乙醛酸含水量降至20％以下，脱水时间为0.5～2h，脱水温度为20～50℃。赤磷与乙醛酸的投加摩尔份数比为0.2～1.0∶1。所用催化剂为非质子酸催化剂如氧化亚锡、钛酸四丁酯、四氯化锡、氯化铁、氯化锌等，催化剂与乙醛酸投加摩尔份数比为0.025～0.1∶1。
文档编号C07D333/24GK1955174SQ200510047449
公开日2007年5月2日 申请日期2005年10月19日 优先权日2005年10月19日
发明者张洪林, 张连红, 张强, 李长波, 蒋林时, 赵国峥, 邱峰, 梁红玉, 姜虎生, 凤颀 申请人:辽宁石油化工大学