磷酸二酯酶4抑制剂的制作方法

专利名称：：磷酸二酯酶4抑制剂的制作方法磷酸二酯酶4抑制剂
技术领域：
本申请要求于2004年10月20日递交的第60/619,964号美国临时申请的优先权，该申请的全部公开内容引入本文作为参考。本申请与共同在审的于2002年10月16日递交的美国申请第10/270,724号和2005年7月22日递交的美国申请第11/186,958号有关，它们要求于2001年10月16日递交的美国临时申请第60/329,314号的优先权，这些申请的全部公开内容引入本文作为参考。本申请还与于2004年4月16日递交的美国申请第10/825,610号有关，该申请要求于2003年4月16曰递交的美国临时申请第60/463,054号的优先权，这些申请的全部公开内容引入本文作为参考。一般而言，本发明涉及磷酸二酯酶4(PDE4)酶抑制领域。更具体地说，本发明涉及通过新化合物，例如4-(取代苯基)-2-吡咯烷酮化合物进行的选择性PDE4抑制、这些化合物的制备方法、含有这些化合物的组合物以及它们的使用方法。
背景技术：
：环核苷酸特异性磷酸二酯酶(PDE)代表一类催化各种一磷酸环核苷(包括cAMP和cGMP)的水解的酶。这些环核苷酸在细胞内发挥第二信使的作用，且作为信使携带来自已结合了各种激素和神经递质的细胞表面受体的脉冲。PDE通过降解这些环状单核苷酸，导致终止它们的信使作用而发挥调节细胞内环核苷酸的水平并保持环核苷酸稳态的作用。根据它们对cAMP或cGMP的水解的特异性，它们对l、l调蛋白或cGMP调节的敏感性以及它们被各种化合物选择性抑制的情况，可以将PDE酶分成11类。例如，PDE1受Ca^/钙调蛋白刺激。PDE2是cGMP依赖性的，并且发现于心脏和肾上腺中。PDE3受cGMP抑制，并且该酶的抑制产生阳性变力性活性。PDE4是cAMP特异性的，且其抑制导致气道松驰、抗炎和抗抑郁活性。PDE5似乎在调节血管平滑肌内cGMP含量方面是重要的，因而PDE5抑制剂可能具有心血管活性。由于PDE具有独特的生化性质，因此可能它们经历多种不同形式的调节。PDE4的不同之处在于各种动力学性质，包括对cAMP的低米氏常数和对某些药物的敏感性。PDE4酶家族由四种基因组成，这四种基因产生称为PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D的PDE4酶的4种同工型[参见Wang等人，Expression，Purification，andCharacterizationofhumancAMP-SpecificPhosphodiesterase(PDE4)SubtypesA，B，C，andD，5/oc/e;w.5/o//^.Cow附.，234，320-324(1997)]。此外，各PDE4同工型的各种剪接变体已得到鉴定。PDE4同工酶位于细胞的胞质溶胶中，且未与任何已知的膜结构缔合。PDE4同工酶通过催化cAMP水解成腺苷5'-—磷酸(AMP)而将其特异性灭活。cAMP活性的调节在包括炎症和记忆在内的许多生物过程中是重要的。PDE4同工酶抑制剂如咯利普兰、吡拉米司特、CDP-840和ariflo是有力的抗炎药，因而可以用于治疗有炎症问题的疾病如哮喘或关节炎。而且，咯利普兰在学习模型中改善大鼠和小鼠的认知能力。除了诸如咯利普兰的这些化合物之外，黄嘌呤衍生物如己酮可可碱、登布茶碱和茶碱抑制PDE4，且近来因其认知提高作用已受到相当的关注。cAMP和cGMP是调节细胞对许多不同激素和神经递质反应的第二信使。因此，PDE抑制和作为结果的关键细胞如处在神经系统和机体其它部位的细胞的细胞内cAMP或cGMP增多可能导致治疗学上重要的作用。在过去的开发中作为抗抑郁药的咯利普兰选择性地抑制PDE4酶，并咯利普兰吡拉米司特已成为PDE酶亚型分类的标准试剂。PDE4领域的早期工作集中在抑郁和炎症上，并且随后已延伸至包括诸如痴呆在内的适应症[综述参见"ThePDEIVFamilyOfCalcium-PhosphodiesterasesEnzymes，,,JohnA.Lowe，III等人，Z>Mgso/AefWMw,17(9):799-807,1992]。咯利普兰和其它第一代PDE4抑制剂的进一步临床开发由于这些化合物的副作用而终止。在灵长类中的主要副作用是呕吐，而在啮齿动物中的主要副作用是睾丸脱颗粒(testiculardegranulation)、血管平滑肌弱化、精神作用、增加胃酸分泌和胃糜烂症(stomacherosion)。在人中的主要副作用是恶心和呕吐。
发明内容本发明涉及抑制优选选择性地抑制PDE4酶的新化合物，特别是其具有改善的副作用特征，例如相对地不导致呕吐(例如与前面讨论的现有技术化合物相比)。具体而言，本发明涉及新的咯利普兰类似物。同时，本发明的化合物容易进入细胞，特别是神经系统的细胞。而且，本发明提供具有这种活性和选择性的化合物的合成方法，以及治疗需要PDE抑制，特别是PDE4抑制的患者，例如哺乳动物，包括人的涉及细胞内PDE4水平升高或cAMP水平降低的病症，例如涉及神经综合征，特别是与记忆障碍，最特别是长期记忆障碍有关的病症的方法(和用于所述治疗的相应的药物组合物)，其中这种记忆障碍至少部分是由于PDE4酶引起细胞内cAMP水平的分解代谢导致的，或者其中这种障碍状态可以通过提高cAMP水平而得到改善。在优选的方面，本发明的化合物通过在不诱导呕吐或其它副作用的剂量下抑制PDE4酶而改善这些疾病。通过进一步研究本说明书以及所附的权利要求，本发明的其它方面、目的和优点对于本领域技术人员来说将变得清楚。本发明包括式I的化合物及其药学可接受的盐或溶剂合物(例如水合物)或其药学可接受的盐的溶剂合物(I)其中R1是具有l一8个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-C^C-基团替代，具有1一8个碳原子的垸基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CHr基团在每种情况下被-CH-CH-或-OC-基团替代，具有3—8个碳原子的环垸基，其是未取代的或者被卤素、氧代、具有l一4个碳原子的烷基或它们的组合取代一次或多次，杂环基，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子(例如3-噻吩基、2-噻吩基、3-四氢呋喃基)，所述杂环基是未取代的或者被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、垸基氨基、二垸基氨基或它们的组合取代一次或多次，具有6—14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、垸氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、垸氧羰基、烷硫基、垸基亚磺酰基、垸基磺酰基、苯氧基、酰氨基(例如乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次，具有7—16个碳原子(例如8-16个碳原子)的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部分被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、垸基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基垸氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、垸基亚磺酰基、垸基磺酰基、苯氧基、酰氨基(例如乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次，具有5—14个碳原子的部分不饱和碳环基(例如环己烯基、环己二烯基、茚满基和四氢萘次甲基)，其是未取代的或者被卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次或多次，具有8—16个碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有上达5个碳原子，所述芳基烯基是未取代的或者优选在芳基部分被卤素、烷基、羟基、垸氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二垸基氨基、羟基垸基、羟基垸氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、垸基磺酰基、苯氧基、酰氨基(例如乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次，杂环-垸基基团，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环-烷基基团是未取代的或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卣素、氧代、氰基或它们的组合取代，或具有4一16个碳原子的环垸基烷基(例如环戊基乙基和环丙基甲基)，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次；112是具有1一4个碳原子的垸基，其是未取代的或者被卤素取代一次或多次；R3是H，具有l一8个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-OC-基团替代，具有1一8个碳原子的垸基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-C三C-基团替代，具有3—8个碳原子的环垸基，其是未取代的或者被卣素、氧代、垸基或它们的组合取代一次或多次，具有7—16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部分被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、垸硫基、垸基亚磺酰基、垸基磺酰基、苯基、苯氧基和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次，杂环-烷基基团，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环-烷基基团是未取代的或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、垸氧基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二垸基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卣素、氧代、氰基或它们的组合取代，具有3—8个碳原子的烷氧基垸基，-C(O)R4、-(CH2)nC(0)R4、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nS02R4、-(CH2)nNR5R6、-CH2C02R5、-CH2CONR6R5、-CH2CONHR5、-CHR7CONR6R5、-CHR7CONHR5、-(CH2)nNR6S02R4、-(CH2)nNR6COR4或-CH2CONHS02R4;R"是具有1一12个碳原子的烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-C三C-基团替代，具有3—8个碳原子的垸氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-C^C-基团替代，具有3—8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次，具有4一16个碳原子的环烷基烷基(例如环戊基乙基和环丙基甲基)，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次，具有6—14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、垸氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二垸基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、垸基磺酰基、烷基磺酰氨基(例如CH3S02NH-、C2H5S02NH-)、芳基磺酰氨基(例如C6H5S02NH-)、卤代芳基磺酰氨基(例如4-F-C6H5S02NH-)、苯氧基、酰氨基(例如乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次，具有8—16个碳原子的芳基垸基，其是未取代的或者优选在芳基部分被卤素、CF3、OCF3、垸基、羟基、垸氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基垸基、羟基垸氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、苯氧基、酰氨基(例如乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次，杂环基，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子(例如3-噻吩基、2-噻吩基、3-四氢呋喃基、1,3,4-噻二唑基)，所述杂环基是未取代的或者被卤素、芳基(例如苯基、甲基苯基)、烷基、环垸基(例如环丙基)、环烷基垸基(例如环丙基甲基)、烷氧基、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、氰基、卤代垸基(例如三氟甲基)、卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)、硝基、氧代、氨基、垸基氨基、二垸基氨基、氨基磺酰基、杂环(例如吡啶基、哌啶基、噻吩基、四氢呋喃基、吡嗪基)、杂环-烷基(例如噻吩基甲基、哌啶基羰基甲基)或它们的组合取代一次或多次，或杂环-烷基基团，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环-烷基基团是未取代的或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卣代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、垸基氨基、二垸基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在垸基部分被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代；且R5是H，具有1一12个碳原子的垸基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-OC-基团替代，具有1一12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-CeC-基团替代，具有3—8个碳原子的烷氧基垸基，其是未取代的或者被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-CEC-基团替代，具有3—8个碳原子的环垸基，其是未取代的或者被卤素、氧代、垸基或它们的组合取代一次或多次，具有4一16个碳原子的环垸基烷基(例如环戊基乙基和环丙基甲基)，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次，具有6—14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卣素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、'烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基垸氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、垸基磺酰氨基(例如CH3S02NH-、C2H5S02NH-)、芳基磺酰氨基(例如C6H5S02NH-)、卤代芳基磺酰氨基(例如4-F-C6H5S02NH-)、苯氧基、酰氨基(例如乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次，具有8—16个碳原子的芳基垸基，其是未取代的或者优选在芳基部分被卤素、CF3、OCF3、垸基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二垸基氨基、羟基垸基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、垸基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、苯氧基、酰氨基(例如乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次，杂环基，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子(例如3-噻吩基、2-噻吩基、3-四氢呋喃基、1，3，4-噻二唑基、1,2，4-噻二唑基、异噁唑基、吡唑基、吡嗪基、异噻唑基、1，3-噻唑基、吡啶基、苯并噻唑基)，所述杂环基是未取代的或者被以下基团取代一次或多次卤素、烷基(例如甲基、乙基、异丙基)、环烷基(例如环丙基)、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、烷氧基、烷氧基垸基(例如甲氧基甲基)、氰基、卣代烷基(例如三氟甲基)、卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)、硝基、氧代、氨基、垸基氨基、二烷基氨基、酰胺(carboxamide)、氨基磺酰基、任选被烷基或垸氧基取代的芳基(例如苯基、甲基苯基、甲氧基苯基)、任选被垸基或烷氧基取代的芳基垸基(例如苄基)、其中芳基部分任选被烷基或烷氧基取代的芳氧基垸基、芳基磺酰基(例如苯磺酰基)、苯胺基、杂环(例如呋喃基、吡啶基、哌啶基、噻吩基、四氢呋喃基、哌嗪基)、其中垸基部分任选被氧代取代的杂环-垸基(例如噻吩基甲基、哌啶基乙基、2-氧代-2-哌啶基-1-基乙基或哌啶基羰基甲基、2-吗啉-4-基-2-氧代乙基、2-氧代-2-吡咯垸基-l-基乙基)或它们的组合，或杂环-垸基基团，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环-烷基基团是未取代的或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、垸基氨基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卣素、氧代、氰基或它们的组合取代；R6是H,具有1—12个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-C^C-基团替代，具有1一12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CIKH-或-OC-基团替代，具有3—8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-CEC-基团替代，具有3—8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次，具有4一16个碳原子的环烷基烷基(例如环戊基乙基和环丙基甲基)，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次，具有6—14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基垸基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、垸基亚磺酰基、垸基磺酰基、苯氧基、酰氨基(例如乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次，具有8—16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部分被卤素、CF3、OCF3、垸基、羟基、垸氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、垸基磺酰基、苯氧基、酰氨基(例如乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次，杂环基，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子(例如3-噻吩基、2-噻吩基、3-四氢呋喃基)，所述杂环基是未取代的或者被卤素、芳基、烷基、垸氧基、垸氧羰基、氰基、卣代垸基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二垸基氨基或它们的组合取代一次或多次，或杂环-烷基基团，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环-烷基基团是未取代的或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、垸氧基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代；W是具有l一8个碳原子(例如l一4个碳原子)的烷基，其中任选一个或多个國CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-C三C-基团替代(例如CH3)，具有！一8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-chk:h-或-csc-基团替代，具有3—8个碳原子的环垸基，其是未取代的或者被卤素、氧代、具有1一4个碳原子的烷基或它们的组合取代一次或多次，或具有4一16个碳原子的环烷基烷基(例如环丙基甲基)，其是未取代的或者被卤素、氧代、垸基或它们的组合取代一次或多次，n是0至4(例如1至4或2至4);条件是(a)当Fe是CH3而RS是H时，则W不是甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丁基、正丁基、异丁基、新戊基、正戊基、2-甲基丁基、异戊基、正己基、苯基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、甲基环戊基、环丙基甲基、环戊基甲基、2-丙烯基、2-丙炔基、3-甲基-2-丁烯基、N-取代2-哌嗪基乙基、降冰片垸基、3-四氢呋喃基、2-四氢呋喃基、3-四氢噻吩基、2-氧杂环丙基、2-氧杂环戊基、3-氧杂环戊基、2-氯乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、3-溴丙基、3-氯丙基或4-溴丁基；(b)当Ri是环戊基而W是甲基时，则W不是H、乙酰基、节基、4-羟基苄基、4-乙酰氧基苄基、4-溴苄基、3，4-二甲氧基苄基、4-甲硫基苄基、4-氰基苄基、2-氨基苄基、3-氨基苄基、4-氨基苄基、4-二甲氨基苄基、2，4-二氨基苄基、4-氨基-3，5-二甲氧基苄基、3-羧基苄基、3-甲氧羰基苄基、4-甲氧羰基苄基、4-甲基亚磺酰基苄基、4-甲基磺酰基苄基、2-硝基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2，4-二硝基苄基、2-硝基-4-氨基苄基、2-氨基-4-硝基节基、吗啉代乙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、4-(6-氟喹啉基)甲基、2-(7-氯喹啉基)甲基、2-咪唑基甲基或取代的咪唑基甲基；(c)当W是CH3而RS是H时，则W不是甲基、乙基或丁基；(d)当W是H时，则W和W不都是乙基或异丁基；且(e)当R1和R2都是二氟甲基时，则R3不是4-氨基苄基或4-氨基-3，5-~■甲氧基卞基o于2002年10月16日递交的美国申请第10/270,724号和于2004年4月16日递交的美国申请第10/825,610号也公开了属于式I种类的化合物。根据另一化合物方面，本发明包括式I的化合物的溶剂合物(例如水合物)及药学可接受的盐的溶剂合物，其中R3是H，具有1—8个碳原子的垸基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-C^C-基团替代，具有1一8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-OC-基团替代，具有3—8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次，具有7—16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部分被卤素、烷基、羟基、垸氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、垸基氨基、二烷基氨基、羟基垸基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、垸基亚磺酰基、垸基磺酰基、苯基、苯氧基和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次，杂环-烷基基团，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环-烷基基团是未取代的或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在垸基部分被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代，具有3-8个碳原子的烷氧基烷基，-C(O)R4、-(CH2)nC(0)R4、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nS02R4、-(CH2)nNR5R6、-CH2C。2R5、-CH2CONR6R5、-CH2CONHR5、-(CH2)nNR6S02R4、-(CH2)nNR6COR4或-CH2CONHS02R4。根据本发明的方法方面，提供了治疗患有与cAMP水平下降和/或细胞内PDE4水平升高有关的病症(例如记忆障碍)的患者(例如哺乳动物如人)的方法，其包括向所述患者给药选自式I的化合物及其药学可接受的盐或溶剂合物(例如水合物)或其药学可接受的盐的溶剂合物(I)其中R1是具有l一8个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-OC-基团替代，具有1一8个碳原子的垸基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CHK:H-或-OC-基团替代，具有3—8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、具有l一4个碳原子的垸基或它们的组合取代一次或多次，杂环基，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子(例如3-噻吩基、2-噻吩基、3-四氢呋喃基)，所述杂环基是未取代的或者被卤素、芳基、烷基、垸氧基、氰基、卣代垸基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、垸基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，具有6—14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基垸氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、垸基磺酰基、苯氧基、酰氨基(例如乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次，具有7—16个碳原子(例如8—16个碳原子)的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部分被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、垸基磺酰基、苯氧基、酰氨基(例如乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次，具有5—14个碳原子的部分不饱和碳环基(例如环己烯基、环己二烯基、茚满基和四氢萘次甲基)，其是未取代的或者被卣素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次或多次，具有8—16个碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有上达5个碳原子，所述芳基烯基是未取代的或者优选在芳基部分被卤素、烷基、羟基、垸氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二垸基氨基、羟基垸基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(例如乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次，杂环-烷基基团，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环-垸基基团是未取代的或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、垸氧基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在垸基部分被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代，或具有4一16个碳原子的环烷基烷基(例如环戊基乙基和环丙基甲基)，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次；W是具有1一4个碳原子的烷基，其是未取代的或者被卤素取代一次或多次；R3是H，具有l-8个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-C^C-基团替代，具有1一8个碳原子的垸基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-CsC-基团替代，具有3—8个碳原子的环垸基，其是未取代的或者被卣素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次，具有7—16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部分被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、垸基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、垸基亚磺酰基、垸基磺酰基、苯基、苯氧基和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次，杂环-烷基基团，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环-烷基基团是未取代的或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代，具有3—8个碳原子的垸氧基垸基，-C(O)R4、-(CH2)nC(0)R4、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、~(CH2)nS02R4、-(CH2)nNR5R6、-CH2C02R5、-CH2CONR6R5、-CH2CONHR5、-CHR7CONR6R5、-CHR7CONHR5、-(CH2)nNR6S02R4、-(CH2)nNR6COR4或匿CH2CONHS02R4;仗4是具有1一12个碳原子的垸基，其是未取代的或者被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-C^C-基团替代，具有3—8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-C轧-基团替代，具有3—8个碳原子的环垸基，其是未取代的或者被卤素、氧代、垸基或它们的组合取代一次或多次，具有4一16个碳原子的环垸基烷基(例如环戊基乙基和环丙基甲基)，其是未取代的或者被卤素、氧代、垸基或它们的组合取代一次或多次，具有6—14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、垸基氨基、二烷基氨基、羟基垸基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、垸基磺酰氨基(例如CH3S02NH-、C2H5S02NH-)、芳基磺酰氨基(例如C6H5S02NH-)、卤代芳基磺酰氨基(例如4-F-C6H5S02NH-)、苯氧基、酰氨基(例如乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次，具有8—16个碳原子的芳基垸基，其是未取代的或者优选在芳基部分被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二垸基氨基、羟基垸基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、垸基亚磺酰基、垸基磺酰基、氨基磺酰基、苯氧基、酰氨基(例如乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次，杂环基，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子(例如3-噻吩基、2-噻吩基、3-四氢呋喃基、1，3，4-噻二唑基)，所述杂环基是未取代的或者被卤素、芳基(例如苯基、甲基苯基)、烷基、环烷基(例如环丙基)、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、垸氧基、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺酰基、杂环(例如吡啶基、哌啶基、噻吩基、四氢呋喃基、吡嗪基)、杂环-烷基(例如噻吩基甲基、哌啶基羰基甲基)或它们的组合取代一次或多次，或杂环-垸基基团，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环-烷基基团是未取代的或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代；且R5是H，具有1一12个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CHr基团在每种情况下被-CHK:H-或-(^C-基团替代，具有1一12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-CeC-基团替代，具有3—8个碳原子的垸氧基垸基，其是未取代的或者被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CHK:H-或-CEC-基团替代，具有3—8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、垸基或它们的组合取代一次或多次，具有4一16个碳原子的环烷基烷基(例如环戊基乙基和环丙基甲基)，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次，具有6—14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、垸基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基垸基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、垸氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基(例如CH3S02NH-、C2H5S02NH-)、芳基磺酰氨基(例如C6H5S02NH-)、卤代芳基磺酰氨對例如4-F-C6H5S02NH-)、苯氧基、酰氨基(例如乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次，具有8—16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部分被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、垸基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、苯氧基、酰氨基(例如乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次，杂环基，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子(例如3-噻吩基、2-噻吩基、3-四氢呋喃基、1,3,4-噻二唑基、1,2，4-噻二唑基、异噁唑基、吡唑基、吡嗪基、异噻唑基、1，3-噻唑基、吡啶基、苯并噻唑基)，所述杂环基是未取代的或者被以下基团取代一次或多次卤素、烷基(例如甲基、乙基、异丙基)、环垸基(例如环丙基)、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、烷氧基、垸氧基垸基(例如甲氧基甲基)、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰胺、氨基磺酰基、任选被烷基或烷氧基取代的芳基(例如苯基、甲基苯基、甲氧基苯基)、任选被烷基或烷氧基取代的芳基垸基(例如苄基)、其中芳基部分任选被烷基或垸氧基取代的垸氧基烷基、芳基磺酰基(例如苯磺酰基)、苯胺基、杂环(例如呋喃基、吡啶基、哌啶基、噻吩基、四氢呋喃基、吡嗪基)、其中垸基部分任选被氧代取代的杂环-垸基(例如噻吩基甲基、哌啶基乙基、2-氧代-2-哌啶基-l-基乙基或哌啶基羰基甲基、2-吗啉-4-基-2-氧代乙棊、2-氧代-2-吡咯烷基-l-基乙基)或它们的组合，或杂环-垸基基团，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环-烷基基团是未取代的或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代；R6是H，具有1一12个碳原子的垸基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-OC-基团替代，具有1一12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-OC-基团替代，具有3—8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-OC-基团替代，具有3—8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次，具有4一16个碳原子的环烷基烷基(例如环戊基乙基和环丙基甲基)，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次，具有6—14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卣素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氦基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、垸硫基、垸基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(例如乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次，具有8—16个碳原子的芳基垸基，其是未取代的或者优选在芳基部分被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基垸基、羟基垸氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、垸硫基、垸基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(例如乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次，杂环基，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子(例如3-噻吩基、2-噻吩基、3-四氢呋喃基)，所述杂环基是未取代的或者被卤素、芳基、烷基、烷氧基、垸氧羰基、氰基、卤代垸基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，或杂环-垸基基团，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环-垸基基团是未取代的或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、垸基氨基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被齒素、氧代、氰基或它们的组合取代；R"是具有1—8个碳原子(例如l一4个碳原子)的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-CnC-基团替代(例如CH3)，具有1一8个碳原子的垸基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CHK:H-或-C^C-基团替代，具有3—8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、具有l一4个碳原子的烷基或它们的组合取代一次或多次，具有4一16个碳原子的环烷基烷基(例如环戊基乙基和环丙基甲基)，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次，n是0至4(例如1至4或2至4)。根据本发明的另一方法方面，在式I'中，当W是CH3而RS是H时，则W不是环戊基。根据本发明的另一方法方面，提供了治疗患有与cAMP水平下降和/或细胞内PDE4水平升高有关的病症(例如记忆障碍)的患者(例如哺乳动物如人)的方法，其包括向所述患者给药式I的化合物的溶剂合物(例如水合物)或药学可接受的盐的溶剂合物，其中R3是H，具有l一8个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-C三C-基团替代，具有1一8个碳原子的烷基，其被卣素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-OC-基团替代，具有3—8个碳原子的环垸基，其是未取代的或者被卣素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次，具有7—16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部分被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、垸基氨基、二烷基氨基、羟基垸基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、垸氧羰基、烷硫基、垸基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯基、苯氧基和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次，杂环-垸基基团，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环-垸基基团是未取代的或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、垸基氨基、二垸基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代，具有3—8个碳原子的烷氧基烷基，-C(O)R4、-(CH2)nC(0)R4、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nS02R4、-(CH2)nNR5R6、-CH2C02R5、-CH2CONR6R5、-CH2CONHR5、-(CH2)nNR6S02R4、-(CH2)nNR6COR4或-CH2CONHS02R4。根据本发明的另一化合物和/或方法方面，当R1是苄基时，则R3是-CH2CONR6R5。根据本发明的另一化合物和/或方法方面，在式I中，R3是-(:112<:0^^6115而115是杂环基，所述杂环基是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子(例如3-噻吩基、2-噻吩基、3-四氢呋喃基、吡啶基、苯并噻唑基、1，3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、异噁唑基、吡唑基、吡嗪基、异噻唑基、1，3-噻唑基)，所述杂环基是未取代的或者被以下基团取代一次或多次卤素、烷基(例如甲基、乙基、异丙基)、环烷基(例如环丙基)、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、烷氧基、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、卤代垸氧基(例如二氟甲氧基、三氟甲氧基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二垸基氨基、酰胺、氨基磺酰基、任选被烷基或烷氧基取代的芳基(例如苯基、甲基苯基、甲氧基苯基)、任选被烷基或烷氧基取代的芳基烷基(例如苄基)、其中芳基部分任选被烷基或垸氧基取代的芳氧基烷基、芳基磺酰基(例如苯磺酰基)、苯胺基、杂环(例如呋喃基、吡啶基、哌啶基、噻吩基、四氢呋喃基、吡嗪基)、其中烷基部分任选被氧代取代的杂环-烷基(例如噻吩基基甲基、哌啶基乙基、2-氧代-2-哌啶基-l-基乙基或哌啶基羰基甲基、2-吗啉-4-基-2-氧代乙基、2-氧代-2-吡咯烷基-l-基乙基)或它们的组合。在这种情况下，W是例如H、烷基(例如甲基、乙基)或环烷基烷基(例如环丙基甲基)。根据本发明的另一化合物和/或方法方面，在式I中，R3是-CH2CONRSrS而RS是杂环基，所述杂环基是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子(例如3-噻吩基、2-噻吩基、3-四氢呋喃基、吡啶基、苯并噻唑基、1，3,4-噻二唑基、1,2，4-噻二唑基、异噁唑基、吡唑基、吡嗪基、异噻唑基、1，3-噻唑基)，所述杂环基是未取代的或者被以下基团取代一次或多次卤素、Q.s-烷基(例如甲基、乙基、异丙基)、C^环烷基(例如环丙基)、Q-w-环垸基烷基(例如环丙基甲基)、d.s-烷氧基、<:2.8-烷氧基垸基(例如甲氧基甲基)、氰基、Cw卤代垸基(例如三氟甲基)、Cw-卤代烷氧基(例如二氟甲氧基、三氟甲氧基)、硝基、氧代、氨基、d.s-烷基氨基、二烷基氨基(每个烷基具有1一8个碳原子)、酰胺、氨基磺酰基、任选被d.s-烷基或CL8-垸氧基取代的(:6.14-芳基(例如苯基、甲基苯基、甲氧基苯基)、任选被d.s-烷基或CN8-烷氧基取代的(36.14-芳基-<:1.8-烷基(例如苄基)、其中芳基部分任选被d_8-烷基或as-烷氧基取代的(:6.14-芳氧基-<:1.8-烷基、<:6.14-芳基磺酰基(例如苯磺酰基)、苯胺基、杂环(例如呋喃基、吡啶基、哌啶基、噻吩基、四氢呋喃基、吡嗪基)、其中烷基部分任选被氧代取代的杂环-CL8-烷基(例如噻吩基甲基、哌啶基乙基、2-氧代-2-哌啶基-l-基乙基或哌啶基羰基甲基、2-吗琳_4-基-2-氧代乙基、2-氧代-2-吡咯烷基-l-基乙基)或它们的组合。在这种情况下，W是例如h、c,-8-垸基(例如甲基、乙萄或<:4-16-环垸基烷基(例如环丙基甲基)。根据本发明的另一化合物和/或方法方面，在式I中，R3是-ch2c0n^RS而RS是杂环基，所述杂环基是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子(例如3-噻吩基、2-噻吩基、3-四氢呋喃基、吡啶基、苯并噻唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、异噁唑基、吡唑基、吡嗪基、异噻唑基、1，3-噻唑基)，所述杂环基被以下基团取代一次或多次酰胺、任选被CM-烷基或烷氧基取代的Cw4-芳基-d-8-垸對例如苄基)、其中芳基部分任选被烷基或Q.r垸氧基取代的C^4-芳氧基-d.8-烷基、C6.i4-芳基磺酰基(例如苯磺酰基)或苯胺。在这种情况下，B^是例如H、C^垸基(例如甲基、乙基)或<:4.16-环烷基烷基(例如环丙基甲基)。根据本发明的另一化合物和/或方法方面，在式I中，R3是-ch2conrsrs而rs是杂环基，所述杂环基是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子(例如3-噻吩基、2-噻吩基、3-四氢呋喃基、吡啶基、苯并噻唑基、1，3，4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、异噁唑基、吡唑基、吡嗪基、异噻唑基、1，3-噻唑基)，所述杂环基被以下基团取代一次或多次酰胺、任选被Q-8-烷基或d.8-垸氧基取代的芳基垸基(例如苄基)、其中芳基部分任选被烷基或烷氧基取代的芳氧基烷基、芳基磺酰基(例如苯磺酰基)或苯胺。在这种情况下，R6是例如H、Q-8-烷基(例如甲基、乙基)或CM6-环烷基烷基(例如环丙基甲基)。根据本发明的另一化合物和/或方法方面，在式I中，R3是-012(:0^[116115而F/是1,2，4-噻二唑基、1,3，4-噻二唑基、异噁唑基、吡唑基、吡嗪基、异噻唑基或1，3-噻唑基，其是未取代的或者被以下基团取代一次或多次卤素、烷基(例如甲基、乙基、异丙基)、环垸基(例如环丙基)、环烷基垸基(例如环丙基甲基)、垸氧基、垸氧基烷基(例如甲氧基甲基)、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)、硝基、氧代、氨基、垸基氨基、二烷基氨基、酰胺、氨基磺酰基、任选被垸基或烷氧基取代的芳基(例如苯基、甲基苯基、甲氧基苯基)、任选被烷基或烷氧基取代的芳基烷基、其中芳基部分任选被垸基或烷氧基取代的芳氧基烷基、芳基磺酰基(例如苯磺酰基)、苯胺基、杂环(例如呋喃基、吡啶基、哌啶基、噻吩基、四氢呋喃基、吡嗪基)、其中垸基部分任选被氧代取代的杂环-垸基(例如噻吩基甲基、哌啶基乙基、2-氧代-2-哌啶基-l-基乙基或哌啶基羰基甲基、2-吗啉-4-基-2-氧代乙基、2-氧代-2-吡咯烷基-l-基乙基)或它们的组合。在这种情况下，W是例如H、C片烷基(例如甲基、乙基)或C4_16-环烷基烷基(例如环丙基甲基)。根据本发明的另一化合物和/或方法方面，在式I中，R3是-CH2CONR6r5而115是1,2,4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、异噁唑基、吡唑基、吡嗪基、异噻唑基或1,3-噻唑基，其是未取代的或者被以下基团取代一次或多次卤素、Q-r垸基(例如甲基、乙基、异丙基)、C3-8-环垸基(例如环丙基)、cm6-环垸基垸基(例如环丙基甲基)、cl8-垸氧基、<:2.8-垸氧基烷基(例如甲氧基甲基)、氰基、CL8-卤代烷基(例如三氟甲基)、d.s-卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)、硝基、氧代、氨基、Cw垸基氨基、二烷基氨基(每个垸基具有1—8个碳原子)、酰胺、氨基磺酰基、任选被CW烷基或d.8-垸氧基取代的<:6.14-芳基(例如苯基、甲基苯基、甲氧基苯基)、任选被(:1.8-烷基或Q.r垸氧基取代的C6."-芳基-d.8-烷基(例如苄基)、其中芳基部分任选被Cl8-焼基或CL8-烷氧基取代的<:6.14-芳氧基-(:1_8-烷基、<:6.14-芳基磺酰基(例如苯磺酰基)、苯胺基、杂环(例如呋喃基、吡啶基、哌啶基、噻吩基、四氢呋喃基、吡嗪基)、其中烷基部分任选被氧代取代的杂环-CL8-烷基(例如噻吩基甲基、哌啶基乙基、2-氧代-2-哌啶基-l-基乙基或哌啶基羰基甲基、2-吗啉-4-基-2-氧代乙基、2-氧代-2-吡咯垸基-l-基乙基)或它们的组合。在这种情况下，W是例如H、C,-8-垸基(例如甲基、乙基)或C4-16-环烷基烷基(例如环丙基甲基)。根据本发明的另一化合物和/或方法方面，在式I中，R3是-CHR7CONR6R5或-CHR7C0NHR5，其中R5不是H。根据本发明的另一化合物和/或方法方面，在式I中，R3是-CH2CONR6R5、-CH2CONHR5、-CHR7CONR6R5或國CHR7C0NHR5，其中RS不是H，而W是乙基、异丙基、环丙基甲基、环丁基甲基或节基。在这种情况下，！^优选是CH3或CHF2。根据本发明的另一化合物和/或方法方面，在式I中，R3是-CH2CONR6R5、-CH2CONHR5、-CHR7CONR6R5或-CHR7CONHR5，其中RS是异噁唑基、吡唑基或吡嗪基，在每种情况下其是取代或未取代的。在这种情况下，W优选为乙基、异丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、节基或四氢呋喃基。同样，在这种情况下，W优选是CH3或CHF2。根据本发明的另一化合物和/或方法方面，在式I中，R3是-CH2CONR6R5、-CH2CONHR5、-CHR7CONR6R5或-CHR7CONHR5，其中R5是3-异丙基-l，2，4-噻二唑-5-基、甲基异噻唑基(如3-甲基-异噻唑-5-基)、环丙基噻唑基(如4-环丙基-l,3-噻唑-2-基)、5-环丙基-l，3,4-噻二唑基、甲基苯并噻唑基(如4-甲基-l,3-苯并噻唑-2-基)或甲基异噁唑基(如5-甲基-异噁唑-3-基)。在这种情况下，R1优选为乙基、异丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、苄基或四氢呋喃基。同样，在这种情况下，W优选是CH3或CHF2。根据本发明的另一化合物和/或方法方面，在式I中，R3是-(:肌7(:0^116115或-(:11117(:0^[11115，其中r7是烷基(例如ch3)，仗6是c,.8烷基(例如CH3)或cm6环垸基垸基(例如环丙基甲基)，而rs是杂环基，所述杂环基是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、0或S原子(例如噻唑基(例如1,3-噻唑-2-基)、异噻唑基(例如异噻唑-5-基)、噻二唑基(例如1，2,4-噻二唑-5-基))，所述杂环基是未取代的或者被Cl8-院基取代一次或多次。根据本发明的另一化合物和/或方法方面，在式I中，R3是-CHR7CONHR5，其中R是垸基(例如CH3)，而尺5是杂环基，所述杂环基是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、0或S原子(例如噻唑基(例如1，3-噻唑-2-基)、异噻唑基(例如异噻唑-5-基)、噻二唑基(例如1,2,4-噻二唑-5-基))，所述杂环基是未取代的或者被d.r烷基取代一次或多次。本发明的化合物在动物，例如哺乳动物，特别是人中有效抑制或调节PDE4活性。这些化合物表SL出神经活性，特别是当这种活性影响认知，包括长期记忆时。这些化合物还将有效治疗涉及cAMP水平降低的疾病。这包括但不限于炎症性疾病。这些化合物还可能用作抗抑郁药，或者用于治疗精神分裂症的认知和不良症状。用于测定PDE4抑制活性、PDE4抑制活性的选择性和抑制PDE4同工酶的选择性的测定法在本领域中是已知的。例如，参见美国专利6,136,821，本文引用其公开的内容作为参考。本文中，卤素指F、Cl、Br和I。优选的卤素为F和C1。烷基意指直链或支链脂族烃基。对于RJ和R3，适宜的烷基优选具有l一8个碳原子，特别是1一4个碳原子。对于R2，适宜的烷基优选具有l一4个碳原子，如甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。对于R4、RS和R6，适宜的烷基优选具有1一12个碳原子，特别是l一8个碳原子，尤其是1一4个碳原子。适宜的垸基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一垸基和十二烷基。其它适宜的烷基的实例包括l-、2-或3-甲基丁基、l，l-、1，2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、l-、2-、3-或4-甲基戊基、l，l-、1，2-、1，3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、l-或2-乙基丁基、乙基甲基丙基、三甲基丙基、甲基己基、二甲基戊基、乙基戊基、乙基甲基丁基、二甲基丁基等。这些烷基可以任选有一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CHK:H-或-C^C-基团替代。适宜的烯基或炔基是l-丙烯基、2-丙烯基、l-丙炔基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、l-丁炔基、1,3-丁二烯基和3-甲基-2-丁烯基。另外，这些烷基可以任选有一个或多个-CH2-基团在每种情况下被O、S或NH替代。对于R1、R3、R4、RS和R6，取代的烷基是在一个或多个位置被卤素和/或氧代取代的上述烷基。卣素是优选的取代基，特别是F和Cl。对于R2，取代的烷基具有1一4个碳原子，而且被卤素，特别是F和C1取代一次或多次，例如被上达5个F原子取代的d-CV烷基。在芳基垸基、杂环-垸基基团、环烷基-烷基基团和烷氧基烷基中，"烷基"指通常具有上达约13个碳原子的二价亚烷基。对于R的芳基烷基，"烷基"部分优选具有2—10个碳原子。对于其它芳基烷基，"垸基"部分优选具有1一10个碳原子。在杂环-垸基中，"烷基"部分优选具有l一12个碳原子。在烷氧基烷基中，"烷基"部分优选具有2—7个碳原子。在环垸基烷基中，"烷基"部分优选具有1一13个碳原子。如果垸基是取代基(例如在芳基和杂环基上的垸基取代基)或者是取代基的一部分(例如在芳基的烷基氨基、二垸基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基取代基中)，烷基部分优选具有1一12个碳原子，特别是1一8个碳原子，尤其是1一4个碳原子。如上所述，烷基可以在一个或多个位置被卣素和/或氧代取代。卤素是优选的取代基，特别是F和C1。烷氧基意指其中垸基部分具有l一8个碳原子的可以例如被卤素取代的烷基-O-基团。适宜的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基和三氟甲氧基。优选的垸氧基是甲氧基和乙氧基。对于R3，烷氧基烷基优选具有3—8个碳原子，例如甲氧基乙基。类似地，烷氧羰基意指其中垸基部分具有1一8个碳原子的垸基-O-CO-基团。烯基意指含有2—12个碳原子的直链或支链脂族基团，其中一个或多个-CH2-CH2-结构被-CH-CH-替代。适宜的烯基是乙烯基、l-丙烯基、2-甲基乙烯基..l-丁烯、2-丁烯、1-戊烯基和2-戊烯基。在芳基烯基中，烯基指优选具有2—5个碳原子的二价亚烯基。环垸基意指具有3—8个碳原子，优选4一6个碳原子，特别是5个碳原子的单环、二环或三环饱和烃基。适宜的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和降冰片烷基。其它适宜的环烷基包括螺戊基、二环[2丄0]戊基、二环[3丄0]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、二环[5丄0]辛基、螺[2.6]壬基、二环[2丄0]己基、螺[3.3]庚基和二环[4.2.0]辛基。优选的环垸基是环戊基。环烷基可以被卤素、氧代和/或烷基取代。卤素和/或烷基是优选的取代基。环烷基烷基指其中环烷基和烷基部分与以上描述一致的环烷基-烷基基团。适宜的实例包括环戊基乙基和环丙基甲基。芳基，本身作为基团或取代基，或者作为基团或取代基的一部分，指含有6—14个碳原子，优选6—12个碳原子，特别是6—10个碳原子的芳族碳环基。适宜的芳基包括苯基、萘基和联苯基。取代的芳基包括被例如卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、垸基氨基、二烷基氨基、羟基垸基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、垸硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯基、苯氧基和酰氧基(例如乙酰氧基)取代一次或多次的上述芳基。芳基烷基指其中芳基和垸基部分与以上描述一致的芳基-烷基基团。适宜的实例包括l-苯基乙基、2-苯基乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基和亚萘基甲基。同样，对于R3，芳基垸基可以是苄基。芳基烯基指其中芳基和烯基部分与以上芳基和烯基的描述一致的芳基-烯基基团。适宜的实例包括3-芳基-2-丙烯基。杂环基指饱和、部分饱和及完全不饱和的杂环基，其具有一个或两个环以及总共5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子。优选地，杂环基具有一个环且具有5、6或7个环原子，或者具有两个环且是5，6稠合的或6，6稠合的。优选地，杂环基含有1一3个，特别是1或2个选自N、O和S的杂环原子。适宜的饱和及部分饱和的杂环基包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯垸基、异噁唑啉基等。适宜的杂芳基包括但不限于三唑基(例如1,2，4-三唑基)、噻二唑基(例如1，3，4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基)、噻唑基、噁唑基、吡啶基、异噁唑基、氮杂三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、刚哚基、喹啉基、萘啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基等。优选的杂环和杂芳基包括四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1，3-噻唑基、异噻唑基、异噁唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基以及l-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基。此外，杂环基包括二环杂环基如奎宁环基、1-氮杂二环[2.2.1]庚基和1-氮杂二环[3.2.1]辛基。取代的杂环基指在一个或多个位置被卤素、芳基、垸基、烷氧基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、垸基氨基、二烷基氨基和羧基取代的上述杂环基。杂环-垸基指其中杂环和烷基部分与以上讨论一致的杂环-烷基基团。适宜的实例是吡啶基甲基、噻吩基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、异喹啉基甲基、吡啶基乙基和噻吩基乙基。部分不饱和的碳环结构是含有5—14个碳原子，优选6—10个碳原子的非芳族单环或二环结构，其中所述环结构含有至少一个C-C键。适宜的实例是环戊烯基、环己烯基、四氢萘次甲基和茚满-2-基。酰基意指具有1—13个碳原子的烷酰基，其中烷基部分可以被卣素、羟基、羧基、烷基、芳基和/或烷氧基取代；或者是具有7—15个碳原子的芳酰基，其中芳基部分可以被卤素、烷基、垸氧基、硝基、羧基和/或羟基取代。适宜的酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和苯甲酰基。取代的基面优选具有l一3个取代基，特别是1或2个取代基。适宜的R1基包括任选取代的环垸基、环垸基垸基、芳基、杂环、芳基烷基或部分不饱和碳环基，或者是CHF2;例如CHF2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基乙基、环丙基甲基、环己基丙基、苯基、萘基、苯乙基、苯丙基、呋喃基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、茚满基、四氢呋喃基、苯基丙烯基、取代的苯基和取代的苯乙基。适宜的RJ基还包括烷基如乙基和异丙基。优选的W基包括例如乙基、异丙基、环丙基甲基、四氢呋喃基、CHF2和环丁基甲基。W优选是具有l一4个碳原子的取代或未取代的垸基，最优选是CHF2和CH3。适宜的W基包括H和CH2CONR6R5。适宜的RS基包括但不限于3-噻吩基、2-噻吩基、3-四氢呋喃基、1,3,4-噻二唑基、1,2，4-噻二唑基、异噁唑基、吡唑基、吡嗪基、异噻唑基、1，3-噻唑基和吡啶基，其在每种情况下是未取代的或取代的。适宜的R3基还包括-CHI^CONRSR5或-CHR力ONHRS。适宜的R5基包括但不限于3-噻吩基、2-噻吩基、3-四氢呋喃基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、异噁唑基、吡唑基、吡嗪基、异噻唑基、1，3-噻唑基和吡啶基，其在每种情况下是未取代的或取代的。优选的RS是芳基和杂芳基，包括例如氟苯基(例如3-氟苯基)、甲基吡啶基(如6-甲基-吡啶-2-基)、异丙基噻二唑基(如3-异丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)、甲基异噻唑基(如3-甲基异噻唑-5-基)、噻唑基(如1，3-噻唑-2-基)、环丙基噻唑基(如4-环丙基-l,3-噻唑-2-基)、甲基苯并噻唑基(如4-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)、甲基吡唑基(如3-甲基-lH-吡唑-5-基)和甲基异噁唑基(如5-甲基-异噁唑-3-基)。RS优选是H、CrCV烷基(如CH3或2-甲基丙基)或环烷基烷基。更优选地，W是环丙基甲基。W还优选是H或CH3。R7优选是H或CH3。另外，根据本发明优选的PDE4抑制剂是子式Ia—Iab所述的化合物，它们相应于式I，但具有以下优选的基团IaR2是CH3或CHF2。IbR2是CH3或CHF2;且R3是H。ICR3是H;且R'是任选取代的环烷基、杂环基、杂环烷基、芳基垸基或环烷基烷基，或者是CHF2。IdR2是CH3或CHF2;Ri是环戊基、四氢呋喃基或环丙基甲基以及CHF2和苯乙基；且R3不是H。IeR2是CHF2;且R3是H。IfR1是垸基(例如乙基)、杂环(例如四氢呋喃基)、环烷基或环烷基烷基；R2是CHF2;且R3是H。Igr3是CH2CONR6R5。IhRi是四氢呋喃基、乙基、苄基、环丙基甲基或环丁基甲基；R2是CHb或CHF2;且r3是CH2CONR6r5。Iiw是四氢呋喃基、乙基、苄基、环丙基甲基或环丁基甲基；R2是CH3或CHF2;R3是CH2CONR6R5;且RS是杂环基，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，并且其是未取代的或取代的，或者是未取代的或取代的苯基。IjW是四氢呋喃基、乙基、苄基、环丙基甲基或环丁基甲基；R2是CH3或CHF2;r3是CH2CONR6r5;rs是杂环基，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，并且其是未取代的或取代的，或者是未取代的或取代的苯基；且R6是H、C^-垸基或(34.16-环垸基烷基。IkW是四氢呋喃基、乙基、苄基、环丙基甲基或环丁基甲基；R2是CH3或CHF2;R3是CH2CONR6r5;rs是噻吩基、四氢呋喃基、1,3,4-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、异噁唑基、吡唑基、妣嗪基、异噻唑基或1，3-噻唑基，其是未取代的或取代的，或者是未取代的或取代的苯基；且R6是H、d.s-垸基或Cw6-环烷基烷基。IIR1四氢呋喃基、乙基、苄基、环丙基甲基或环丁基甲基;R2是CH3或CHF2;R3是CH2CONR6r5;且W是H、CL8-烷基或Q.w-环烷基烷基；且rs是未取代的或者被卤素取代的苯基，或者是噻吩基、四氢呋喃基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、异噁唑基、吡唑基、吡嗪基、异噻唑基或1，3-噻唑基，其在每种情况下是未取代的或者被甲基、乙基、异丙基、环丙基、烷氧基(例如甲氧基)、三氟甲基、氰基、氨基磺酰基、酰胺、苄基、苯磺酰基、苯胺基、甲氧基苯氧基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哌啶基乙基、2-氧代-2-哌啶基-l-基乙基、2-吗啉-4-基-2-氧代乙基或2-氧代-2-吡咯烷基-l-基乙基取代。ImRi是四氢呋喃基、环丙基甲基或环丁基甲基；R2是CHF2;且R3是H。Inr3是画CH2CONR6r5、-CH2CONHR5、-CHR7CONR6R5或-CHR7CONHR5。IoR3是誦CH2CONR6r5、-CH2CONHR5、-CHR7CONR6R5或-CHR7CONHR5;且R是C1-4院基。IpR3是-CH2CONR6R5、-CH2CONHR5、-CHR7CONR6R5或-CHR7CONHR5;R6是CM垸基或C4.I6环烷基烷基；且R是C"4院基。IqR3是-CH2CONR6R5、-CH2CONHR5、-CHR7CONR6R5或-CHR7CONHR5;rs是取代或未取代的苯基；rs是CL4烷基或CM6环垸基烷基；且R是C"4院基oIrR3是-CH2CONR6r5、-CH2CONHR5、-CHR7CONR6R5或-CHR7CONHR5;rs是取代或未取代的杂环基；rs是CL4垸基或c^6环烷基烷基；且R是C"4院基。IsR3是-ch2conr6r5、-CH2CONHR5、-CHR7CONR6R5或-CHR7CONHR5;Ri是四氢呋喃基、甲基、乙基、苄基、环丙基甲基或环丁基甲基；R2是CH3或CHF2;RS是取代或未取代的苯基；W是CM烷基或C4.,6环烷基垸基；且R是C"4院基。IuR3是-CH2CONR6R5、-CH2CONHR5、-CHR7CONR6R5或-CHR7CONHR5;R'是四氢呋喃基、甲基、乙基、苄基、环丙基甲基或环丁基甲基；R2是CH3或CHF2;RS是取代或未取代的杂环基；RS是CL4烷基或C4-,6环烷基垸基；且R是C"4院基oivr3是-chr7conr6r5或-chr7conhr5。IwR3是-CHR7C0NR6R5或-CHR7C0NHR5;且R是C!-4烧基。ixr3是-chr7conr6r5或-chr7conhr5;RS是QV烷基或C"6环垸基烷基；且R是C"4院基oIyR3是-CHR7C0NR6R5或-CHR7CONHR5;RS是取代或未取代的苯基；R6是CM烷基或C4.16环垸基垸基；且R7是C"4院基oizr3是-chr7conr6r5或-chr7conhr5;RS是取代或未取代的杂环基；R6是CM烷基或C4_16环烷基烷基；且R是C"4院基。Iaar3是-chr7c0nr6r5或-CHR7cONHR5;R'是四氢呋喃基、甲基、乙基、苄基、环丙基甲基或环丁基甲基；R2是CH3或CHF2;RS是取代或未取代的苯基；R6是C'4烷基或C4-i6环烷基烷基；且R是C"4院基。labR3是-CHR7CONR6R5或-CHR7CONHR5;Ri是四氢呋喃基、甲基、乙基、苄基、环丙基甲基或环丁基甲基；R2是CH3或CHF2;RS是取代或未取代的杂环基；^是^.4烷基或(:4.16环烷基垸基；且R是Ci4院基。lacR1是乙基、异丙基、环丙基甲基、四氢呋喃基、CHF2或环丁基甲基；且R2是CH3或CHF2。ladR1是乙基、异丙基、环丙基甲基、四氢呋喃基、CHF2或环丁基甲基；R2是CH3或CHF2;R3是H、-CH2CONR6R5、-CH2CONHR5或-CHR7C0NHR5;R5是取代或未取代的芳基或杂芳基；R6是H或CH3;且R7是H或CH3。IaeR1是乙基、异丙基、环丙基甲基、四氢呋喃基、CHF2或环丁基甲基；R2是CH3或CHF2;R3是H、-CH2CONR6R5、-CH2CONHR5或-CHR7C0NHR5;RS是3-氟苯基、6-甲基-妣啶-2-基、3-异丙基-l，2,4-噻二唑-5-基、3-甲基异噻唑-5-基、1,3-噻唑-2-基、4-环丙基-1，3-噻唑-2-基、4-甲基-l，3-苯并噻唑-2-基、3-甲基-旧-吡唑-5-基或5-甲基-异噁唑-3-基；R6是H或CH3;且R7是H或CH3。根据本发明进一步优选的化合物和/或方法方面，式I的化合物选自1)N-[5-(氨基磺酰基)-l，3，4-噻二唑-2-基]-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，2)&[5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-((48)-4-{4-甲氧基-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯垸-1-基)乙酰胺，3)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-l,3,4-噻二唑-2-基乙酰胺，4)N-[5-(2-呋喃基)-l，3，4-噻二唑-2-基]-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯垸-1-基)乙酰胺，5)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-^[5-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)-1,3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺，6)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-2-氧代吡咯垸-1-基)-^[5-(2-哌啶-1-基乙基)-1,3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺，7)N-(5-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-l，3，4-噻二唑-2-基)-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，8)2-((4S)-4-H-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-仏[5-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺，9)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-2-氧代吡咯垸-1-基)-^[5-(2-氧代-2-吡咯垸-1-基乙基)-1,3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺，10)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-1-萄-^(3-苯基-1,2，4-噻二唑-5-基)乙酰胺，11)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-1-基)-^(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，12)N-(3-异丙基-l，2，4-噻二唑-5-基)-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，13)2-((S)-4-(4-甲氧基-3-[(R)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基卜2-氧代吡咯垸-1-基)-^(5-(1-叔丁氧羰基哌啶)-4-基-[1,3,4]噻二唑-2-基)乙酰胺，14)2-((S)-4-(4-甲氧基-3-[(R)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-^(5-哌啶-4-基-[1,3,4]噻二唑-2-基)乙酰胺甲酸盐，15)2-((S)-4-(4-甲氧基-3-[(R)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-1-基)-]^-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯垸-l-基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，N-异噁唑-3-基-2-((S)-4-{4-甲氧基-3-[(R)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-1-基)-^(3-甲基-出-吡唑-5-基)乙酰胺，N-(4-苯磺酰基噻吩-3-基)-2-((S)-4-(4-甲氧基-3-[(R)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-l-萄乙酰胺，2-((S)-4-(4-甲氧基-3-[(R)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(1H-吡唑-3-基)乙酰胺，2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(S-甲基-1,3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺，2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷隱1-基)陽^(3-甲基-1,2，4-噻二唑-5-基)乙酰胺，2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基〉-2-氧代吡咯垸腸1陽基)隱仏(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5國基)乙酰胺，N-(3-乙基-l，2，4-噻二唑-5-基)-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，5-{[((^)-4-{4-甲氧基-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯垸-1-基)乙酰基腐基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺，2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-l-萄-N-(3-甲基异噁唑-5-萄乙酰胺，2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯垸-1-基)-1^(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)乙酰胺，^[-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-((48)-4-{4-甲氧基-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯垸-l-基)乙酰胺，2-((4S)-4-H-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯垸画l-基)-N-吡嗪-^基乙酰胺，N-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-2-((S)-4-(4-甲氧基-3-[(R)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，2-((4S)-4-H-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-1-萄->1-(3-苯基异噁唑-5-基)乙酰胺，N-(3-苯胺基-l，2，4-噻二唑-5-基)-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，33)2-((4R)-4-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基卜N-(3-甲基171819202122232425262728293031异噻唑-5-基)乙酰胺，34)2-((4S)-4-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，35)N-(3-氰基-2-噻吩基)-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，36)2-((4S)-4"4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷小基)-N-[4-(2-噻吩基)-l，3-噻唑-2-基]乙酰胺，37)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-2-氧代吡咯垸國l-基)-N-(^(三氟甲基)-l，3-噻唑-2隱基)乙酰胺，38)2-[4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯焼-l-基]-N-(3-氟苯基)乙酰胺，39)2-[4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-甲基-lH-吡唑-5-基)乙酰胺，40)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基〗苯基卜2-氧代吡咯垸-l-基)-N-甲基-N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，41)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯垸-1-基)-^甲基-怵(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺，42)2-[4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，43)2-[4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(4-甲基-l,3-噻唑-2-基)乙酰胺，44)2-[4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，45)2-[4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-1^-(6-甲基吡啶陽2-基)乙酰胺，46)2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基)-N-(4-甲基-l，3-噻唑-2-基)乙酰胺，47)2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(3-氟苯基)乙酰胺，48)(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]吡咯烷-2-酮，49)2"4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(5-甲基-lH-吡唑-3-基)乙酰胺，50)(4R)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基〗吡咯烷-2-酮，51)(48)-4-{4-(二氟甲氧基)-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}吡咯垸-2-酮，52)(4R)-4-(4-(二氟甲氧基)-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基p比咯烷-2-酮，53)(4S)-4-[3-(环丁基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]吡咯烷-2-酮，54)(4R)-4-[3-(环丁基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]吡咯烷-2-酮，55)2"4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基)-N-(5-环丙基-l,3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺，56)2-{4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}->1-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺，57)2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基)-N-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酰胺，58)2-H-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基卜N-(3-异丙基-l,2,4-噻二唑-5-基)乙酰胺，59)2-H-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(3誦甲基异噻唑-5-萄乙酰胺，60)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺，61)2-(4-[3-(环丁基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(3-氟苯基)乙酰胺，62)2-H-[H环丁基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，63)2-(4-[3-(环丁基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺，64)2-((4S)-4-H-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-甲基-N-(5-吡啶-4-基-l,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，65)N-(5-环丙基-l,3,4-噻二唑-2-基)-2-((4SM-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-l-基)-N-甲基乙酰胺，66)2-{4-[3-(环丁基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}^-(4-甲基-l,3-噻唑-2-基)乙酰胺，6"2-W-[3-(环丙基甲氧基M-甲氧基苯基]-t氧代吡咯烷-l-基〉-N-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺，68)N-(l-苄基-3-甲基-lH-吡唑-5-基)-2-((4S)-4-H-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-甲基乙酰胺，69)2-{(4S)-4-[3-(环丁基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基〉-N-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，70)2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基卜N-(3-氟苯基)乙酰胺，71)2-{(4R)-4-[3-(环丁基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基卜N-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，72)2-{(4R)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基卜N-(3-氟苯基)乙酰胺，73)N-乙基-^((化M-H-甲氧基-H(m)-四氢呋喃-S-基氧基]苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(4-甲基-l，3-噻唑-2-基)乙酰胺，74)N-(环丙基甲基)-2-((4S)-4-H-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯垸-l-基)-N-(4-甲基-l,3-噻唑-2-基)乙酰胺，75)N-(环丙基甲基)-N-(3-异丙基-l，2，4-噻二唑-5-基)-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，76)2-{(収)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基〉-N-(4-甲基-l，3-噻唑-2-基)乙酰胺，77)2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基〉—N-(4-甲基-l，3-噻唑-2-基)乙酰胺，78)2-{(4R)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基卜N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，79)2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基卜N-(3-甲基异噻唑-5-萄乙酰胺，和80)2-{(4S)-4-[3-(环丁基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2隱氧代吡咯烷-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺，其中以上列出的盐也可以是游离碱形式或另一药学可接受的盐形式，且以上列出的游离碱形式也可以是药学可接受的盐形式，其中以上列出的化合物(游离碱形式或药学可接受的盐形式)也可以是溶剂合物(如水合物)形式，其中以上列出的化合物(游离碱形式或其溶剂合物，或药学可接受的盐形式或其溶剂合物)也可以是多晶型物，且其中如果所述化合物具有手性，则其可以是对映体混合物如外消旋物或非对映体混合物的形式，或者可以是单个对映体或单个非对映体的形式。根据本发明的另一优选的化合物和/或方法方面，式I的化合物选自1)N-[5-(氨基磺酰基)-l,3,4-噻二唑-2-基]-2-((4S)-4-H-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯垸-1-基)乙酰胺，2)&[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-((48)-4-{4-甲氧基-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧萄苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，3)2-((4S)-4-H-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基)-N-l，3,4-噻二唑-2-基乙酰胺，4)N-[5-(2-呋喃基)-l,3,4-噻二唑-2-基]-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯垸-1-基)乙酰胺，5)2-((4S)-4-H-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-2-氧代吡咯垸-1-基)->1-[5-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)-1，3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺，6)2-((4S)-4-H-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基〉-2-氧代吡咯垸-1-基)-仏[5-(2-哌啶-1-基乙基)-1，3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺，7)N-(5-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-l，3，4-噻二唑-2-基卜2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，8)2-((4S)-4-H-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-1-基)-1^-[5-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-1,3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺，9)2-((4S)-4-H-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-2-氧代吡咯垸-1-基)-^[-[5-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-1,3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺，10)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-2-氧代吡咯垸-1-基)-:^-(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)乙酰胺，11)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(S-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，12)N-(3-异丙基-l，2，4-噻二唑-5-基)-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯垸-1-基)乙酰胺，14)2-((S)-4-(4-甲氧基-3-[(R)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-^(5-哌啶-4-基-[1,3，4]噻二唑-2-基)乙酰胺甲酸盐，15)2-((S)-4-(4-甲氧基-3-[(R)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基卜2-氧代吡咯垸-1-基)-^(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，16)2-((4S)-4-H-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-2-氧代吡咯垸-1-萄^-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，17)N-异噁唑-3-基-2-((S)-4-{4-甲氧基-3-[(R)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，18)2-((4S)-4-H-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)乙酰胺，19)N-(4-苯磺酰基噻吩-3-基)-2-((S)-4-(4-甲氧基-3-[(R)-(四氢呋喃-3-基)氧萄苯基}-2-氧代吡咯垸-1-基)乙酰胺，20)2-((S)-4-(4-甲氧基-3-[(R)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基卜2-氧代吡咯垸-1-基)-N-(lH-吡唑-3-基)乙酰胺，21)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷_1-基)-N-(S-甲基-1,3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺，22)2-((4S)-4-H-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-2-氧代吡咯烷_1-基)-&(3-甲基-1,2，4-噻二唑-5-基)乙酰胺，23)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-2-氧代吡咯烷小基》N-(3-甲氧基-l，2,4-噻二唑-5-基)乙酰胺，24)N-(3-乙基-l，2，4-噻二唑-5-基)-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯垸-1-萄乙酰胺，25)5-([((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰基]氨基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺，26)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酰胺，27)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯垸-1-基)-N-(S-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)乙酰胺，28)N-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-l-基)乙酰胺，29)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-l-基)-N-吡嗪-2-基乙酰胺，30)N-(2-乙基-211-吡唑-3-基)-2-((5)-4-{4-甲氧基-3-[(R)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，31)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-1-基)咎(3-苯基异噁唑-5-基)乙酰胺，32)N-(3-苯胺基-l,2，4-噻二唑-5-基)-2-((4S)-M4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，33)2-((4R)-4-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，34)2-((4S)-4-[3-(苄氧基M-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，35)N-(3-氰基-2-噻吩基)-2-((4S)-4-H-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，36)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基一2-氧代吡咯烷一1-基)-1\[-[4-(2-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，37)2-a4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-!^-(4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺，38)2-[4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(3-氟苯基)乙酰胺，39)2-[4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-甲基-lH-吡唑-5-基)乙酰胺，40)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基〗苯基卜2-氧代吡咯烷-1-基)->}-甲基-^(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，41)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷小基)-N-甲基-N-(4-甲基-l，3-噻唑-2-基)乙酰胺，42)2-[4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，43)2-[4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(4-甲基-l,3-噻唑-2-基)乙酰胺，44)2-[4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，45)2-[4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺，46)2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(4-甲基-l，3-噻唑-2-基)乙酰胺，47)2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(3画氟苯基)乙酰胺，48)(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]吡咯烷-2-酮，49)2-付-[3-(环丙基甲氧基M-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基卜N-(5-甲基-lH-吡唑-3-基)乙酰胺，50)(4R)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]吡咯垸-2-酮，51)(4S)-4-(4-(二氟甲氧基)-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基〉吡咯烷-2-酮，52)(4仗)-4-{4-(二氟甲氧基)-3-[(310-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}吡咯垸-2-酮，53)(4S)-4-[3-(环丁基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]吡咯垸-2-酮，54)(収)-4-[3-(环丁基甲氧基)-4-(二氟甲氧基傳基]吡咯烷-2-酮，55)2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基〉-N-(5-环丙基-1，3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，56)2-H-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺，5"2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(3-甲基异噁唑_5_基)乙酰胺，58)2-H-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(3-异丙基l,2,4-噻二唑-5-基)乙酰胺，59)2-{4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}扎(3-甲基异噻唑_5_基)乙酰胺，60)2-((4S)-4-《4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-2-氧代吡咯烷_1_萄_^_甲基_]^苯基乙酰胺，61)2-(4-[3-(环丁基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(3-氟苯萄乙酰胺，62)2-{4-[3-(环丁基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基}#(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，63)2-{4-[3-(环丁基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基}扎(6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺，64)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-;^-甲基-^(5-吡啶-4-基-1,3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺，65)N-(5-环丙基-l，3,4-噻二唑-2-基)-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基)-N-甲基乙酰胺，66)2-{4-[3-(环丁基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}扎(4-甲基-l,3-噻唑-2-基)乙酰胺，67)2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基)-N-(3-氟苯萄-N-甲基乙酰胺，68)N-(l-苄基-3-甲基-lH-吡唑-5-基)-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-2-氧代吡咯垸-l-萄-N-甲基乙酰胺，73)N-乙基-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(4-甲基-l,3-噻唑-2-基)乙酰胺，74)N-(环丙基甲基)-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基〉-2-氧代吡咯垸-l-基)-N-(4-甲基-l，3-噻唑-2-基)乙酰胺，和75)N-(环丙基甲基)-N-(3-异丙基-l,2,4-噻二唑-5-基)-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，其中以上列出的盐也可以是游离碱形式或另一药学可接受的盐形式，且以上列出的游离碱形式也可以是药学可接受的盐形式，其中以上列出的化合物(游离碱形式或药学可接受的盐形式)也可以是溶剂合物(如水合物)形式，其中以上列出的化合物(游离碱形式或其溶剂合物，或药学可接受的盐形式或其溶剂合物)也可以是多晶型物，且其中如果所述化合物具有手性，则其可以是对映体混合物如外消旋物或非对映体混合物的形式，或者可以是单个对映体或单个非对映体的形式。下表列出了选择的根据本发明的式I的化合物的结构<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>根据本发明的另一优选的化合物和/或方法方面，式I的化合物选自81)N-(环丙基甲基)-N-(5-环丙基-l,3,4-噻二唑-2-基)-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(服)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯垸-1-基)乙酰胺，82)2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(5-环丙基-l，3,4-噻二唑-2-基)-N-甲基乙酰胺，83)2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基)-N-(环丙基甲基)-N-(5-环丙基-l，3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，84)2-{4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}善(环丙基甲基)-N-(4-甲基-l,3-噻唑-2-基)乙酰胺，85)2-{4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}4甲基-N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺，86)2-{4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}->1-甲基-N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺，87)2-{4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基〉-N-(5-环丙基-l,3，4-噻二唑-2-基)-N-甲基乙酰胺，88)2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-氟苯基)乙酰胺，89)2-[(4R)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(3-氟苯基)乙酰胺，90)2-[(48)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-1^甲基-^(4-甲基-l，3-噻唑-2-基)乙酰胺，91)2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-异丙基-1，2,4-噻二唑-5-基)->^甲基乙酰胺，92)N-(5-环丙基-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-甲基乙酰胺，93)N-(环丙基甲基)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷小基]-N-(3-异丙基-1，2,4-噻二唑-5-萄乙酰胺，94)2-[(4R)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(3-异丙基-1，2,4-噻二唑-5-基)-1^甲基乙酰胺，95)N-(环丙基甲基)-N-(3-异丙基-l,2，4-噻二唑-5-基)-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯垸-1-基)乙酰胺，96)N-(环丙基甲基)-2-[(4R)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(3-异丙基-l，2，4-噻二唑-5-萄乙酰胺，97)&(4-环丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-((48)-4-{4-甲氧基-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，98)2-{(411)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基〉-N-(5-环丙基-l，3，4-噻二唑-2-基)-N-甲基乙酰胺，99)2-U4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯垸小基^N《5-环丙基-l,3，4-噻二唑-2-基)-N-甲基乙酰胺，100)2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(3-甲基异噻唑-5-萄乙酰胺，101)2-[(4R)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(3-甲基异噻唑-5-萄乙酰胺，102)(4R)-4-[3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]卩比咯垸-2-酮，103)(4S)-4-[3-(节氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]吡咯垸-2-酮，104)(4R)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]吡咯烷-2-酮，105)(211)-2-{(48)-4-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-1^(3-甲基异噻唑-5-基)丙酰胺，106)2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(3-异丙基-1，2,4-噻二唑-5-基)乙酰胺，107)N-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]乙酰胺，108)N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]乙酰胺，109)2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基卜N-(3-异丙基-l,2，4-噻二唑-5-基)乙酰胺，110)2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基〗-2-氧代吡咯垸-1-基卜N-(3-异丙基-l，2，4-噻二唑-5-基)-N-甲基乙酰胺，111)2-[(48)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-1^(5-吡啶-4-基-l,3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺，112)2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(4-甲基-1,3-苯并噻唑-2-萄乙酰胺，113)2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-异丙基-l，2，4-噻二唑-5-基)-N-甲基乙酰胺，114)2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4誦甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基〉-N-(5-环丙基-l,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，115)2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基^N-(5-环丙基-l，3，4-噻二唑-2-基)-N-甲基乙酰胺，116)N-(5-环丙基-l,3，4-噻二唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-甲基乙酰胺，117)N-(5-环丙基-l,3,4-噻二唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]乙酰胺，118)N-(3-氟苯基)-2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-甲基乙酰胺，119)2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-甲基-lH-吡唑-S-基)乙酰胺，120)2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-异丙基-l,2,4-噻二唑-5-基)乙酰胺，121)2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺，122)2-{(48)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基}->^(3-异丙基-1,2，4-噻二唑-5-萄乙酰胺，123)2-{(43)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基}-1^(3-异丙基-l,2,4-噻二唑-5-基)-N-甲基乙酰胺，124)N-(5-环丙基-l，3，4-噻二唑-2-基)-2-K4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}乙酰胺，125)N-(5-环丙基-l,3，4-噻二唑-2-基)-2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-甲基乙酰胺，126)2-{(45)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基}-^(3-氟苯基)乙酰胺，127)2-{(48)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-1^(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺，128)N-(4-环丙基-l,3-噻唑-2-基)-2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}乙酰胺，129)2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基卜N-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺，130)2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基〉-N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)乙酰胺，131)2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-[4-(三氟甲基)-l,3-噻唑-2-基]乙酰胺，132)2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(4-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺，133)2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-1-基]-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，134)2-[(45)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-1-基]-仏甲基-1^(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，135)2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-1-基]-1^-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，136)(2S)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(3-异丙基-l,2，4-噻二唑-5-萄丙酰胺，137)(2R)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(3-异丙基-l,2，4-噻二唑-5-基)丙酰胺，.138)(2S)-2-[(4R)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(3-异丙基-l,2，4-噻二唑-5-基)丙酰胺，139)(2R)-2-[(4R)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-异丙基-l，2,4-噻二唑-5-基)丙酰胺，140)(2R)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(4-甲基_1,3-噻唑-2-基)丙酰胺，141)(2S)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(4-甲基-l,3-噻唑-2-基)丙酰胺，142)2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-N-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺，143)2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基J-N-l，3-噻唑-2-基乙酰胺，144)1^(4-环丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-[(43)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]乙酰胺，145)^(3-氟苯基)-2-[(45)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]乙酰胺，146)2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸國l國基}-N-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，147)>1-(4-环丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-[(48)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-1-基]-N-甲基乙酰胺，148)N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-甲基乙酰胺，149)2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基〉-N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-N-甲基乙酰胺，150)2-K4SM-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基〉國N-甲基-N-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，151)2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基)-N-(3-氟苯萄乙酰胺，152)2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基〉-N-(3-异丙基-l，2,4-噻二唑-5-基)乙酰胺，153)2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基卜N-(3-异丙基-l，2，4-噻二唑-5-基)-N-甲基乙酰胺，154)N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}乙酰胺，155)N-(4-环丙基-l，3隱噻唑陽2-基)-2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)國3國异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-甲基乙酰胺，156)2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-^(3-氟苯基)-^甲基乙酰胺，157)N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-2-K4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-N-甲基乙酰胺，158)(4R)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]吡咯烷-2-酮，159)(4R)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]吡咯烷-2-酮，160)(4R)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-l-异丙基吡咯垸-2-酮，161)N-(5-环丙基-l，3,4-噻二唑-2-基)-2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}乙酰胺，162)N-(5-环丙基-l,3,4-噻二唑-2-基)-2-K4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-甲基乙酰胺，163)2-((4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯垸小基)-N-(5-环丙基-l，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺，164)2-{(43)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基卜N-(3-异丙基-l,2,4-噻二唑-5-基)-N-甲基乙酰胺，165)2-((4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(L异丙基-1,2,4-噻二唑_5-萄乙酰胺，166)2-K4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺，167)2-{(48)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)乙酰胺，168)2-((4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷小基〉-N-(3-氟苯基)乙酰胺，169)2-{(45)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基〉-N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-N-甲基乙酰胺，170)2-{(48)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基}-^(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，171)(2S)-2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基》-N-(3-氟苯基)丙酰胺，172)(2R)-2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基一N-(3-氟苯基)丙酰胺，173)(2R)-2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基〉-N-(3-异丙基-l，2,4-噻二唑-5-基)丙酰胺，174)(2S)-2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基〉-N-(3-异丙基-l,2,4-噻二唑-5-基两酰胺，175)2-((4S)斗[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(6-甲基吡啶-2-萄乙酰胺，176)(2S)-2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基〉-N-(6-甲基吡啶-2-基)丙酰胺，177)(2R)-2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}^_(6-甲基吡啶-2-基)丙酰胺，其中以上列出的化合物也可以是药学可接受的盐形式，其中以上列出的化合物(游离碱形式或药学可接受的盐形式)也可以是溶剂合物(如水合物)形式，其中以上列出的化合物(游离碱形式或其溶剂合物，或药学可接受的盐形式或其溶剂合物)也可以是多晶型物，且其中如果所述化合物具有手性，则其可以是对映体混合物如外消旋物或非对映体混合物的形式，或者可以是单个对映体或单个非对映体的形式。根据本发明的另一优选的化合物和/或方法方面，式I的化合物选自81.N-(环丙基甲基)-N-(5-环丙基-l，3,4-噻二唑-2-基)-2-((4S;HH4-甲氧基-3-[(3仗)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，82.2-H-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(5-环丙基-l,3，4-噻二唑-2-基)-N-甲基乙酰胺，83.2-H-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(环丙基甲基)-N-(5-环丙基-l，3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，84.2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(环丙基甲基)-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，85.2-{4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}咎甲基一]^(4_甲基_1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，86.2-{4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-1^甲基-N-(4-甲基-l，3-噻唑-2-基)乙酰胺，87.2-{4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基〉-N-(5-环丙基-l，3，4-噻二唑-2-基)-N-甲基乙酰胺，88.2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(3-氟苯基)乙酰胺，89.2-[(4R)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-氟苯基)乙酰胺，90.2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-甲基-N-(4-甲基-l,3-噻唑-2-基)乙酰胺，91.2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(3-异丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)-1^-甲基乙酰胺，92.N-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-甲基乙酰胺，93.^(环丙基甲基)-2-[(48)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-1-基]-N-(3-异丙基-l,2,4-噻二唑-5-基)乙酰胺，94.2-[(4R)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-异丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-甲基乙酰胺，95.N-(环丙基甲基)-N-(3-异丙基-l，2，4-噻二唑-5-基)-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(310-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，96.N-(环丙基甲基)-2-[(4R)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷小基]-N-(3-异丙基-l，2,4-噻二哇-5-基)乙酰胺，97.>1-(4-环丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-((48)-4-{4-甲氧基-3-[(310-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯垸-l-基)乙酰胺，98.2-K4R)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷小基}-N-(S-环丙基-1，3,4-噻二唑-2-基)-N-甲基乙酰胺，99.2-{(48)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基^N-(5-环丙基-l，3,4-噻二唑-2-基)-仏甲基乙酰胺，100.2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，101.2-[(4R)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，102.(4R)-4-[3-(节氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]吡咯烷-2-酮，103.(4S)-4-[3-(节氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]吡咯烷-2-酮，104.(4R)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]吡咯垸-2-酮，105.(211)-2-{(48)-4-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基}^國(3-甲基异噻唑-5-基)丙酰胺，106.2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-异丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)乙酰胺，107.N-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]乙酰胺，108.N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]乙酰胺，109.2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基卜N-(3-异丙基-l,2,4-噻二唑-5-萄乙酰胺，110.2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷陽l-基卜N-C3-异丙基-l，H噻二唑-S-基)-N-甲基乙酰胺，111.2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(5-吡啶-4-基-l，3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，112.2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(4-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺，113.2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-异丙基-1,2，4-噻二唑-S-基)-N-甲基乙酰胺，114.2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基〉-N-(5-环丙基-l，3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，115.2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基^]SK5-环丙基-l,3,4-噻二唑-2-基)-1^甲基乙酰胺，116.N-(5-环丙基-l，3，4-噻二唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-甲基乙酰胺，117.N-(5-环丙基-l,3，4-噻二唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-1-基]乙酰胺，118.N-(3-氟苯基)-2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸隱l-基]-N-甲基乙酰胺，119.2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-1-基]-N-(3-甲基-lH-吡唑-5-基)乙酰胺，120.2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-异丙基-l,2,4-噻二唑-5-基)乙酰胺，121.2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺，122.2-{(48)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-^(3-异丙基-1,2，4-噻二唑-5-萄乙酰胺，123.2-{(48)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-1^-(3-异丙基-l，M-噻二唑-5-萄-N-甲基乙酰胺，124.N-(5-环丙基-l，3,4-噻二唑-2-基)-2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}乙酰胺，125.N-(5-环丙基-l，3，4-噻二唑-2-基)-2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基—N-甲基乙酰胺，126.2-{(48)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-^(3-氟苯基)乙酰胺，127.2-K4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺，128.N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基}乙酰胺，129.2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺，130.2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基—N-(4-环丙基-l,3-噻唑-2-基)乙酰胺，131.2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-[4-(三氟甲基H,3-噻唑-2-基]乙酰胺，132.2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺，133.2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，134.2-[(45)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-1^甲基-^(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，135.2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，136.(2S)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-异丙基-l,2,4-噻二唑-5-基)丙酰胺，137.(2R)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-异丙基-l，2,4-噻二唑-5-基)丙酰胺，138.(2S)-2-[(4R)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-异丙基-l，2，4-噻二唑-5-基)丙酰胺，139.(2R)-2-[(4R)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-异丙基-l，2,4-噻二唑-5-基两酰胺，140.(2R)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(4-甲基-l，3-噻唑-2-基)丙酰胺，141.(2S)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(4-甲基_1,3-噻唑-2-基)丙酰胺，142.2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺，143.2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基卜N-l，3-噻唑-2-基乙酰胺，144.^(4-环丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-[(48)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]乙酰胺，145.N-(3-氟苯基)-2画[(4S)-4-(3國异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l誦基]乙酰胺，146.2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-N-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，147.^[-(4-环丙基-1，3-噻唑-2-基)-2-[(43)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-甲基乙酰胺，148.N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-甲基乙酰胺，149.2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基〉-N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-N-甲基乙酰胺，150.2-{(48)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-^甲基-N-(S-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，151.2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基卜N-(3-氟苯基)乙酰胺，152.2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基卜N-(3-异丙基-l,H噻二唑-S-基)乙酰胺，153.2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基〉-N-(3-异丙基-l，2，4-噻二唑-5-基)-N-甲基乙酰胺，154.N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基}乙酰胺，155.N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-甲基乙酰胺，156.2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷誦l-基}-1^(3-氟苯基)-1^-甲基乙酰胺，157.N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-2-"4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-甲基乙酰胺，158.(4R)-4-[4-P氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]吡咯垸-2-酮，159.(4R)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]吡咯烷-2-酮，160.(4R)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-l-异丙基吡咯垸-2-酮，161.N-(5-环丙基-l,3，4-噻二唑-2-基)-2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}乙酰胺，162，N-(5-环丙基-l,3，4-噻二唑-2-基)-2-"4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-甲基乙酰胺，163.2-{(48)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基傳基]-2-氧代吡咯垸-1-基卜N-(5-环丙基-l,3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺，164.2-{(48)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基卜N-(;异丙基-l，2，4-噻二唑-5-萄-^甲基乙酰胺，165.2-{(45)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基j-N-(3-异丙基-l，2，4-噻二唑-5-基)乙酰胺，166.2-"4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基}-1^(3-氟苯基)-^甲基乙酰胺，167.2-{(48)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基卜N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)乙酰胺，168.2-{(48)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基卜N-(3-氟苯基)乙酰胺，169.2-{(48)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基)-N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-N-甲基乙酰胺，170.2-K4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基—N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，其中以上列出的化合物也可以是药学可接受的盐形式，其中以上列出的化合物(游离碱形式或药学可接受的盐形式)也可以是溶剂合物(如水合物)形式，其中以上列出的化合物(游离碱形式或其溶剂合物，或药学可接受的盐形式或其溶剂合物)也可以是多晶型物，且其中如果所述化合物具有手性，则其可以是对映体混合物如外消旋物或非对映体混合物的形式，或者可以是单个对映体或单个非对映体的形式。根据本发明的另一优选的化合物和/或方法方面，式I的化合物选自81)N-(环丙基甲基)-N-(5-环丙基-l，3，4-噻二唑-2-基)-2-((4S)-4-H-甲氧基-3-[(310-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯垸-1-基)乙酰胺，82)2-{4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}4(5-环丙基-l,3，4-噻二唑-2-基)-N-甲基乙酰胺，83)2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(环丙基甲基)-N-(5-环丙基-l，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺，84)2-{4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}善(环丙基甲基)-N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺，85)2-{4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}咎甲基_N_(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，86)2-{4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}->1-甲基-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，87)2-{4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-1誦基^N-(5-环丙基-l,3,4-噻二唑-2-基)-N-甲基乙酰胺，88)2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(3-氟苯基)乙酰胺，89)2-[(4R)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-氟苯基)乙酰胺，90)2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-甲基-N-(4-甲基-l,3-噻唑-2-基)乙酰胺，91)2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(3-异丙基-1，2，4-噻二唑-S-基)-N-甲基乙酰胺，92)N-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-甲基乙酰胺，93)1^-(环丙基甲基)-2-[(48)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-1^-(3-异丙基-1，2,4-噻二唑-5-基)乙酰胺，94)2-[(4R)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-异丙基-1,2,4-噻二唑-S-基)-N-甲基乙酰胺，95)N-(环丙基甲基)-N-(3-异丙基-l，2，4-噻二唑-5-基)-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3仗)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，96)N-(环丙基甲基)-2-[(4R)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-:NK3-异丙基-l,2，4-噻二唑-5-基)乙酰胺，97)^(4-环丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-((45)-4-{4-甲氧基-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，100)2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-1-基]->1-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，104)(4R)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]吡咯烷-2-酮，105)(2R)-2-K4S)-4-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基卜N-(3-甲基异噻唑-5-基)丙酰胺，106)2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-异丙基-1,2，4-噻二唑-5-基)乙酰胺，107)N-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]乙酰胺，108)N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]乙酰胺，109)2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基卜N-(3-异丙基-l，2，4-噻二唑-5-基)乙酰胺，110)2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(3-异丙基-l,2,4-噻二唑-5-基)-N-甲基乙酰胺，111)2-[(43)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-1-基]-化(5-吡啶-4-基-l,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，112)2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(4-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺，113)2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(3-异丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N.甲基乙酰胺，114)2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(5-环丙基-l,3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺，115)2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基卜N-(5-环丙基-l,3，4-噻二唑-2-基)-N-甲基乙酰胺，116)N-(5-环丙基-1,3，4-噻二唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-甲基乙酰胺，117)N-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-1-基]乙酰胺，118)N-(3-氟苯基)-2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-甲基乙酰胺，119)2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-甲基-111-吡唑-5-基)乙酰胺，120)2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(3-异丙基-l,2,4-噻二唑-5-基)乙酰胺，121)2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺，122)2-K4SM-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基)-N-(3-异丙基-l,2,4-噻二唑-5-基)乙酰胺，123)2-{(48)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}^-(3-异丙基-1,2,4-噻二唑-S-基)-N-甲基乙酰胺，124)N-(5-环丙基-l,3,4-噻二唑-2-基)-2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基}乙酰胺，125)N-(5-环丙基-l,3,4-噻二唑-2-基)-2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-甲基乙酰胺，126)2-{(48)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-^(3-氟苯基)乙酰胺，127)2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺，128)N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}乙酰胺，129)2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基〉-N-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺，130)2-"4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基)—N-(4-环丙基-l,3-噻唑-2-基)乙酰胺，131)2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-[4-(三氟甲基)-l,3-噻唑-2-基]乙酰胺，132)2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(4-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺，133)2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，134)2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-甲基-N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，135)2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，136)(2S)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-异丙基-1，2,4-噻二唑-5-基)丙酰胺，137)(211)-2-[(48)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-异丙基-l,2,4-噻二唑-5-基)丙酰胺，138)(2S)-2-[(4R)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3國异丙基-l,2,4-噻二唑-5-基)丙酰胺，139)(2R)-2[(4R)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-异丙基-1,2，4-噻二唑-5-萄丙酰胺，140)(2R)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(4-甲基-l,3-噻唑-2-基)丙酰胺，141)(2S)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(4-甲基-l，3-噻唑-2-基)丙酰胺，142)2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基卜N-(6-甲基吡啶4基)乙酰胺，143)2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基〉-N-l，3-噻唑-2-基乙酰胺，144)1^-(4-环丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-[(48)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]乙酰胺，145)]^-(3-氟苯基>2-[(45)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]乙酰胺，146)2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基>4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，147)N-(4-环丙基-l,3-噻唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-甲基乙酰胺，148)N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-甲基乙酰胺，149)2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l誦基〉-N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-N-甲基乙酰胺，150)2-{(48)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-^甲基-N-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，151)2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基卜N-(3-氟苯基)乙酰胺，152)2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基卜N-(3-异丙基-l，2，4-噻二唑-5-基)乙酰胺，153)2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基〉-N-(3-异丙基-l，2，4-噻二唑-5-基)-N-甲基乙酰胺，154)N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-2-"4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷小基}乙酰胺，155)N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基卜N-甲基乙酰胺，156)2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l國基}#(3-氟苯基)谷甲基乙酰胺，157)N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-2-"4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-甲基乙酰胺，158)(4R)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]吡咯垸-2-酮，159)(4R)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]卩比咯烷-2-酮，160)(4R)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-l-异丙基吡咯垸-2-酮，161)N-(5-环丙基-l,3，4-噻二唑-2-基)-2-K4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}乙酰胺，162)N-(5-环丙基-l,3，4-噻二唑-2-基)-2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-N-甲基乙酰胺，163)2-{(48)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基〉-N-(5-环丙基-l,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，164)2-{(45)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基)-N-(3-异丙基-l,2,4-噻二唑-5-基)-N-甲基乙酰胺，165)2-{(48)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基〉-N-(3-异丙基-l，2,4-噻二唑-5-基)乙酰胺，166)2-{(45)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-^(3-氟苯基)-^甲基乙酰胺，167)2-{(48)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)乙酰胺，168)2-{(45)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基卜N-(3-氟苯基)乙酰胺，169)2-K4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯垸-l画基—N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-N-甲基乙酰胺，170)2-{(48)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-1^(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，其中以上列出的化合物也可以是药学可接受的盐形式，其中以上列出的化合物(游离碱形式或药学可接受的盐形式)也可以是溶剂合物(如水合物)形式，其中以上列出的化合物(游离碱形式或其溶剂合物，或药学可接受的盐形式或其溶剂合物)也可以是多晶型物，且其中如果所述化合物具有手性，则其可以是对映体混合物如外消旋物或非对映体混合物的形式，或者可以是单个对映体或单个非对映体的形式。根据本发明的另一优选的化合物和/或方法方面，式I的化合物选自171)(2S)-2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l画基J-N-(3-氟苯基)丙酰胺，172)(2R)-2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基)-N-(3-氟苯基)丙酰胺，173)(2R)-2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基〉-N-(3-异丙基-l，2，4-噻二唑-5-基)丙酰胺，174)(2S)-2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基卜N-(3-异丙基-l,H噻二唑-S-基)丙酰胺，175)2-K4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺，176)(2S)-2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基卜N-(6-甲基吡啶-2-基)丙酰胺，和177)(2R)-2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基>3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基j-TSK6-甲基吡啶-2-基)丙酰胺，其中以上列出的化合物也可以是药学可接受的盐形式，其中以上列出的化合物(游离碱形式或药学可接受的盐形式)也可以是溶剂合物(如水合物)形式，其中以上列出的化合物(游离碱形式或其溶剂合物，或药学可接受的盐形式或其溶剂合物)也可以是多晶型物，且其中如果所述化合物具有手性，则其可以是对映体混合物如外消旋物或非对映体混合物的形式，或者可以是单个对映体或单个非对映体的形式。下表也列出了选择的根据本发明的式I的化合物的结构<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table>其它优选的方面包括药物组合物，其包含本发明的化合物和药学可接受的载体以及任选的另一种下述活性剂；抑制PDE4酶，特别是同工酶的方法，所述抑制例如通过常规测定法或本文所述的测定法在体外或体内(在动物中，例如在动物模型中，或在哺乳动物中或在人中)测定；治疗神经综合征，例如记忆丧失，特别是长期记忆丧失、认知障碍或下降、记忆障碍等的方法；治疗患者例如哺乳动物例如人中由PDE4活性介导的病症，例如本文所述的疾病的方法。本发明的化合物可以常规制备。可以使用的一些已知方法在以下描述。所有原料都是已知的或者可以由本领域普通技术人员由已知原料常规制备。原料的制备对映体纯的咯利普兰4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮以及原料4-(3-节氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮如路线I中所示以类似于以前所述的方式(参见J.Demnitz等人,Enantiodivergentsynthesisof(R)-and(S)-Rolipram,M/ecwto,3,107-119,1998)制备(其它式I的化合物可以使用其它W基团代替CH3和/或使用其它R1基团代替节基和环戊基而类似地制备)。路线I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>因此，可以使适宜取代的苯甲醛与丙二酸一甲酯縮合，在脱羧后得到相应的肉桂酸甲酯。使用四甲基胍作为碱进行硝基甲烷的共轭加成，得到4-硝基-3-(取代苯基)丁酸甲酯。使用NiCb和NaBH4将硝基选择性还原为相应的胺(参见例如Osby,J.O.;Ganem，B.，Rapidandefficientreductionofaliphaticnitrocompoundstoamines,refra/zei/row丄e".，26，6413-6416，1985)，随后用K2C03处理，得到外消旋4-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，收率为85%，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>如路线I所示，通过合成非对映异构苯乙胺酰胺将4-硝基-3-(取代苯基)丁酸甲酯对映异构拆分。如Demnitz，J.Mo/ecw/es,1998，3,107-119所述的通过催化氢化来还原硝基并不成功。使用NiCl2和NaBH4来还原非对映异构纯的硝基酰胺以卯％的收率制得相应的非对映异构纯的胺。在二甲苯中加热回流进行环化，得到51M的(S)-(+)-咯利普兰和24。/。的(R)-(-)-咯利普兰，手性HPLC测定(Kusters,E.;Spondlin,C.:InfluenceoftemperatureontheenantioseparationofrolipramandstructurallyrelatedracematesonChiralcel-OD，《/C/wwwatograw;>^，737，333-337，1996)的两者都高于99%ee。环化后得到对映异构纯的3-苄氧基衍生物8(尺=苄基)，收率与纯度类似。或者，对映异构纯的吡咯垸酮7和8可以根据D.M.Barnes等人(参见例如D.M.Barnes等人，■/爿附.Oze附.124,13097-13105,2002)的方法制备。通过在胺碱存在下使用铜催化剂进行的与芳基硼酸的交叉偶联反应可以制备3-芳氧基咯利普兰衍生物。适宜的铜催化剂包括二乙酸铜、氯化铜(II)等。通常使用卣化溶剂如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙垸等。通常使用的碱包括三乙胺、二异丙胺和吡咯烷。或者，可以如以前所述(参见例如美国专利4,193,926)，从碘苯和3-羟基咯利普兰开始，通过Ullman型偶联反应制备3-苯氧基咯利普兰。在3-位被芳基垸基、烷基、环垸基、杂烷基或环烷基垸基取代的化合物可以通过酚9(R1=11)和醇之间的Mitsimobu反应或者通过酚9(R^-H)和之间的烷基化反应来制备，其中X是适宜的离去基团如Cl、Br、甲磺酰基、甲苯磺酰氧基等。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage121</formula>2b:R'-芳基烷基、烷基、环烷基、环烷基烷基2c:R"-芳基烷基、烷基、环烷基、环烷基烷基通过本领域的常规方法(Christensen，S.B.等人，/MedC/jew,47，821-835，1998)合成一系列对映异构纯的N-取代咯利普兰衍生物。因此，目标化合物可以通过在极性非质子溶剂(即DMF、THF、DMSO)中使用非亲核性碱如NaH或LDA与相转移催化剂如15-冠-5醚的与烷基卤、环烷基卣、芳基酰卤、a-溴乙酸酯、适宜取代的a-溴化物以及芳基垸基卤(即节基溴)的垸基化反应得到。a-溴乙酸甲酯(例如BrCHI^C02R)与咯利普兰衍生物的上述反应生成N-乙酸甲酯12(R=CH3),其可以通过用碱如NaOH或KOH处理而皂化为酸12(R=H)，然后通过使用多种试剂如亚硫酰氯或草酰氯而转化为酰氯13。这种酰氯与多种亲核试剂包括苯胺进行反应，得到类型14的化合物。或者，在非质子溶剂如二氯甲垸或THF存在下，酸12(R-H)与胺以及适宜的偶联试剂如DCC或HBTU进行偶联反应，生成类型14的酰胺。在某些情况下，如果Ri是保护基如苄基，则该基团可以被选择性地从14中除去，生成其中W-H的相应的化合物。然后该酚可以通过本领域的常规方法如通过在适宜的碱存在下与环戊基溴反应或者通过与3(S)-羟基四氢呋喃的Mitsunobu反应而被取代，生成期望的目标化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>R=H、d-4垸基本领域普通技术人员会认识到，一些式I的化合物可以以不同的几何异构形式存在。此外，本发明的一些化合物具有一个或多个不对称碳原子，因而能够以旋光异构体的形式存在，以及以其外消旋或非外消旋混合物的形式存在，和以非对映体和特别是非对映异构混合物的形式存在。例如，在吡咯垸酮结构中，在4-环位处的碳原子会是手性的。所有这些化合物，包括顺式异构体、反式异构体、非对映异构混合物、外消旋物、对映体的非外消旋混合物、基本上纯和纯的对映体均在本发明的范围内。基本上纯的对映体含有不超过5。/。w/w的相应的相反对映体，优选不超过2%，最优选不超过1。/o。在式I的化合物中，如果RS是H，则4(R)对映体是优选的，而当R3不是H时，则4(S)对映体是优选的。当W是3-四氢呋喃时，则3(R)对映体比3(S)对映体优选。可以通过根据常规方法进行的外消旋混合物拆分，例如通过使用旋光酸或碱形成非对映异构盐，或者形成共价非对映体，从而获得旋光异构体。适宜的酸的实例为酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。可以根据它们的物理和/或化学差异，由本领域技术人员已知的方法，例如通过色谱法或分级结晶而将非对映体混合物分离成它们的单独非对映体。然后从所分离的非对映异构盐中释放旋光碱或酸。用于分离旋光异构体的不同方法包括使用有或无常规衍生化的手性色谱法(例如手性HPLC柱)，并最佳选择以使对映体的分离最大化。适宜的手性HPLC柱由Diacel制造，例如ChiracelOD和ChiracelOJ等许多都是可以常规选择的。有或无衍生化的酶分离也是有用的。式i-n的旋光化合物同样可以通过使用旋光原料，在不导致消旋化的反应条件下进行手性合成而得到。此外，本领域普通技术人员会认识到，可以以不同的富含同位素的形式，如211、3H、"C、^C和域"C含量富集的形式使用所述化合物。在一个特定的实施方案中，所述化合物是氘化的。这些氘化的形式可以依照美国专利5,846,514和6,334,997所描述的步骤制备。如美国专利5,846,514和6,334,997所描述，気化可以改善药物功效并且可以提高药物作用的持续时间。氘取代的化合物可以使用诸如以下文献中所述的各种方法合成:Dean,DennisC.;Editor.RecentAdvancesintheSynthesisandAppicationsofRadiolabledCompoundsforDrugDiscoveryandDevelopment[In:Curr.,Pharm.Des.，6(10),110,2000,CAN133:68895AN2000:473538CAPLUS;KabalkaGeorgeW.;Varma，RajenderS.ThesynthesisofradiolabeledcompoundsVIAorganometallicintermediates.Tetrahedron,45(21)，6601-21，1989，CODEN:TETRABISSN:0040-4020.CAN112:20527AN1990:20527CAPLUS;以及Evans,E.Anthony.Synthesisofradiolabeledcompounds,J.Radioanal.Chem.，64(1-2)，9-32,1981.CODEN:JRACBNISSN:0022-4081，CAN95:76229AN1981:476229CAPLUS。本发明还涉及本文公开的化合物的有用形式，如所有可以制备其盐或前药的本发明的化合物的药学可接受的盐或前药。药学可接受的盐包括通过用作碱的主要化合物与无机或有机酸反应形成盐而获得的盐，例如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸和拧檬酸的盐。药学可接受的盐还包括这样的盐其中主要化合物作为酸，并与适宜的碱反应，形成例如钠、钾、钙、镁、铵和胆碱盐。本领域技术人员还会认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可以通过所述化合物与适宜的无机或有机酸经由任何的许多已知方法反应而制备。或者，通过使本发明的化合物与适宜的碱经由多种已知方法反应而制备碱金属盐和碱土金属盐。以下是可以通过与无机或有机酸反应而得到的酸盐的进一步实例乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一酸盐。例如，药学可接受的盐可以是盐酸盐、甲酸盐、氢溴酸盐或马来酸盐。优选地，形成的盐为对于哺乳动物给药而言是药学可接受的。但是，所述化合物的药学不可接受的盐适宜作为中间体，例如用于分离盐形式的化合物，然后通过用碱试剂处理而将盐转化回至游离碱化合物。如果期望，随后可以将游离碱转化成药学可接受的酸加成盐。本领域普通技术人员会认识到，一些式I的化合物可以以不同的多晶型物形式存在。如本领域中已知的，同质多晶是化合物结晶成一种以上不同晶体或"多晶型"物质的能力。多晶型物是具有至少两种不同排列的化合物固体结晶相或固体状态的该化合物分子的多晶型形式。任何给定化合物的多晶型形式通过相同的化学式或成分定义，并且其化学结构的差异与两个不同化合物的晶体结构一样。本领域普通技术人员会进一步认识到，式I的化合物可以以不同的溶剂合物形式存在。本发明的化合物的溶剂合物还可在结晶过程中于溶剂分子被引入化合物分子的晶格结构中时形成。例如，适宜的溶剂合物包括水合物，例如一水合物、二水合物、倍半水合物和半水合物。本发明的化合物可以单独给药或者作为制剂的有效成分给药。因此，本发明还包括式I的化合物的药物组合物，其含有例如一种或多种药学可接受的载体。已有许多描述用于制备适于本发明化合物给药的多种制剂的步骤的标准参考资料。例如，可能的制剂的实例包括在以下文献中theHandbookofPharmaceuticalExcipients,AmericanPharmaceuticalAssociation(当前版)；PharmaceuticalDosageForms:Tablets(Lieberman,Lachman禾口Schwartz,editors)当前版，MarcelDekker，Inc.出版，以及Remington'sPharmaceuticalSciences(ArthurOsol，editor),1553-1593(当前版)。由于本发明的化合物的高度选择性PDE4抑制，可以将它们向需要PDE4抑制的任何人给药。可以根据患者需要进行给药，例如口服、经鼻、肠胃外(皮下、静脉内、肌内、胸骨内和输注)、吸入、直肠、阴道、局部和眼给药。可以将各种固体口服剂型用于本发明化合物的给药，包括如下固体剂型片齐U、凝胶帽(gelcap)、胶囊、囊片、颗粒剂、锭剂和散剂(bulkpowder)。本发明的化合物可以单独或与本领域中已知的各种药学可接受的载体、稀释剂(如蔗糖、甘露糖醇、乳糖、淀粉)和赋形剂，包括但不限于助悬剂、增溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、调味剂、润滑剂等一起给药。延时释放胶囊、片剂和凝胶在本发明化合物的给药中也是有利的。还可将各种液体口服剂型用于本发明化合物的给药，包括水溶液和非水溶液、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。这些剂型还可以含有本领域中已知的适宜的惰性稀释剂如水，以及本领域中已知的适宜的赋形剂如防腐剂、润湿剂、甜味剂、调味剂以及用于乳化和/或悬浮本发明化合物的试剂。例如，本发明的化合物可以以等渗无菌溶液的形式静脉内注射。其它制剂也是可能的。用于本发明化合物的直肠给药的栓剂可以通过将所述化合物与适宜的赋形剂如可可油、水杨酸酯和聚乙二醇混合来制备。用于阴道给药的制剂可以是含有有效成分和本领域中已知的适宜载体的阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沬剂或喷雾剂的形式。对于局部给药，药物组合物可以是适于向皮肤、眼、耳或鼻给药的乳膏剂、软膏剂、搽剂、洗剂、乳剂、混悬剂、凝胶剂、溶液剂、糊剂、散剂、喷雾剂和滴剂的形式。局部给药还可包括通过装置如经皮药贴进行经皮给药。还可以制备适于通过吸入给药的气雾剂制剂。例如，对于呼吸道病症的治疗，可以通过吸入粉末(例如微粉化)或雾化溶液或悬浮液形式而给药本发明的化合物。可以将气雾剂制剂置于可加压的抛射剂中。本发明还包括涉及PDE4酶抑制的治疗方法。因此，本发明包括选择性抑制患者例如哺乳动物特别是人的PDE4酶的方法，其中这种抑制具有治疗作用，如其中这种抑制可缓解涉及神经综合征的病症，如记忆丧失，特别是长期记忆丧失。这些方法包括将向有需要的患者特别是哺乳动物最特别是人给药单独或作为制剂的一部分的抑制量的本文公开的化合物。其中给药治疗性化合物对于疾病或病症是有效治疗方案的个体或患者优选为人，但可以是任何动物，包括临床试验或筛选或活性实验范畴中的实验室动物。因此，本领域普通技术人员可以容易地理解，本发明的方法、化合物和组合物特别适于向任何动物特别是哺乳动物，包括但不限于人、家畜如猫科或犬科动物个体、农场动物例如但不限于牛、马、山羊、绵羊和猪个体、野生动物(野生的或者是动物园中的)、研究动物如小鼠、大鼠、兔、山羊、绵羊、猪、狗、猫等、鸟类如鸡、火鸡、鸣禽等给药，即用于兽医用途。记忆障碍的症状表现为获知新信息的能力障碍和/或不能回忆以前获知的信息。记忆障碍是痴呆的主要症状，还可以是与疾病如阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、HIV、心血管病和头部创伤以及与年龄有关的认知下降有关的症状。痴呆是包括记忆丧失和独立于记忆之外的其它智力障碍的疾病。本发明包括用于治疗患有所有形式的痴呆的记忆障碍的患者的方法。痴呆根据它们的病因分类，且包括神经变性痴呆(阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病)、血管(梗塞、出血、心脏病)、混合血管和阿尔茨海默病、细菌性脑膜炎、克-雅病和多发性硬化、创伤性(硬膜下血肿或创伤性脑损伤)、感染性(fflV)、中毒性(重金属、酒精、药物)、代谢性(维生素Bu或叶酸缺乏)、CNS缺氧、库欣综合征、精神病(抑郁和精神分裂症)以及脑积水。本发明还包括用于治疗独立于痴呆之外的记忆丧失，包括轻度认知障碍(MCI)和与年龄相关的认知下降的方法。本发明包括用于治疗由疾病，包括亨廷顿病和唐氏综合征导致的记忆障碍的方法。根据另一方面，本发明包括用于治疗由麻醉、化疗、放疗和术后创伤导致的记忆丧失的方法。本发明的化合物还可以用于治疗精神分裂症、双相抑郁或躁狂抑郁、重症抑郁和药物成瘾。PDE4抑制剂可以用于升高cAMP水平，并防止神经元发生凋亡。还已知PDE4抑制剂为抗炎药。防止神经元凋亡和抑制炎症反应的组合使这些化合物可用于治疗由任何疾病或损伤导致的神经变性，所述疾病或损伤包括中风、阿尔茨海默病、多发性硬化、肌萎縮侧索硬化(amyolaterosclerosis，ALS)和多系统性萎縮(MSA)。因此，根据优选的实施方案，本发明包括治疗患有由诸如以下疾病导致的记忆障碍的方法衰老所致的轻度认知障碍、阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、抑郁、衰老、头部创伤、中风、CNS缺氧、大脑衰老、多发性脑梗死性痴呆和其它神经病症以及HIV和心血管病，所述方法包括给药有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物(例如水合物)或其药学可接受的盐的溶剂合物。如所述，本发明的化合物还表现出抗炎活性。因此，本发明的化合物可用于治疗各种变应性和炎症性疾病，特别是以环AMP水平降低和/或磷酸二酯酶4水平升高为特征的病症。因此，根据本发明的另一实施方案，提供了治疗变应性和炎症性病症的方法，其包括给药有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物(例如水合物)或其药学可接受的盐的溶剂合物。这些病症包括哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、特应性皮炎、荨麻疹、变应性鼻炎、变应性结膜炎、春季结膜炎、嗜酸性(esoniophilic)肉芽肿、银屑病、炎性关节炎、类风湿性关节炎、感染性休克、溃疡性结肠炎、克隆病、心肌和脑的再灌注损伤、慢性肾小球肾炎、内毒素性休克、成人呼吸窘迫综合征、囊性纤维化、动脉再狭窄、动脉粥样硬化、角化症、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、pyresis、糖尿病、尘肺病、慢性阻塞性气道病、慢性阻塞性肺病、中毒性和变应性接触性湿疹、特应性湿疹、脂溢性湿疹、单纯性苔藓、晒斑、肛生殖区瘙痒、斑秃、肥厚性瘢痕、盘状红斑狼疮、滤泡性和大面积脓皮病、内源性和外源性痤痛、酒糟鼻、白塞氏病、过敏性紫癫性肾炎、炎性肠病、白血病、多发性硬化、胃肠病、自体免疫疾病、骨质疏松症等。所述化合物还可以用于治疗患有以NMDA功能下降为特征的病症如精神分裂症的患者的方法。所述化合物还可以用于治疗以PDE4水平升高为特征的精神病，例如各种形式的抑郁，如躁狂抑郁、重症抑郁以及与精神病和神经病有关的抑郁。用于治疗哮喘、慢性支气管炎、银屑病、变应性鼻炎和其它炎症性疾病和用于抑制肿瘤坏死因子的三取代苯基衍生物在本领域中是已知的。例如参见WO98/58卯1、JP11-189577、JP10-072415、WO93/25517、WO94/14742、US5,814,651和US5,935,978。这些参考资料描述了据称表现出PDE4抑制活性的1，3,4-三取代苯基化合物。它们还描述了用于测定PDE4抑制活性的测定法，以及用于合成这些化合物的方法。本文引用这些文献的全部内容作为参考。本发明还适用于治疗一类称为聚谷氨酸重复疾病(polyglutamine-repeatdiseases)的疾病。这些疾病具有共有的致病突变。在基因组内，编码氨基酸谷氨酸的CAG重复的扩展导致生成具有扩展的聚谷氨酸区域的突变蛋白。例如，亨廷顿病与蛋白huntingtin的突变相关。在未患亨廷顿病的个体中，huntingin具有含约8—31个谷氨酸残基的聚谷氨酸区。对于患有亨廷顿病的个体，huntingin具有超过37个谷氨酸残基的聚谷氨酸区。除了亨廷顿病(HD)外，其它已知的聚谷氨酸重复疾病及相关的蛋白是齿状核红核苍白球丘脑小体萎縮(dentatorubral-pallidoluysianatrophy，DRPLA)(atrophin-l);1型脊髓小脑性共济失调(ataxin-l);2型脊髓小脑性共济失调(ataxin-2);3型脊髓小脑性共济失调，也称为马-约病，MJD(ataxin-3);6型脊髓小脑性共济失调(ala-电压依赖性钙通道)；7型脊髓小脑性共济失调(ataxin-7);以及脊髓和延髓性肌萎縮，SBMA，也称为肯尼迪病(雄激素受体)。因此，根据本发明的另一方面，提供了治疗聚谷氨酸重复疾病或CAG重复扩展疾病的方法，其包括向患者尤其是人给药治疗有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物(例如水合物)或其药学可接受的盐的溶剂合物。根据另一实施方案，提供了治疗亨廷顿病(HD)、齿状核红核苍白球丘脑小体萎缩(DRPLA)、1型脊髓小脑性共济失调、2型脊髓小脑性共济失调、3型脊髓小脑性共济失调(马-约病)、6型脊髓小脑性共济失调、7型脊髓小脑性共济失调或脊髓和延髓性肌萎縮的方法，其包括向患者尤其是人给药治疗有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物(例如水合物)或其药学可接受的盐的溶剂合物。PDE4抑制剂可以用于预防或改善骨质疏松症，作为抗生素，用于通过动员动脉粥样硬化损伤中的胆固醇而治疗心血管病，用于治疗类风湿性关节炎(RA)，用于长期抑制移植后间充质细胞增殖，用于治疗继发于良性前列腺增生的尿道阻塞，用于抑制趋化性和减少结肠癌细胞的侵入，用于治疗B细胞慢性淋巴细胞性白血病(B-CLL)，用于抑制子宫收縮，用于减小肺血管缺血再灌注损伤(IRI)，用于角膜水合，用于抑制IL-2R表达，从而消除HIV-1DNA核进入记忆T细胞，用于增加葡萄糖诱导的胰岛素分泌，用于同时预防和治疗结肠炎，并用于抑制肥大细胞脱颗粒。本发明的化合物可以作为单独的活性剂给药或者与其它药物如用于治疗认知障碍和/或治疗精神病的其它药物，例如其它PDE4抑制剂、PDE10抑制剂、钙通道阻滞剂、胆碱能药、腺苷受体调节剂、amphakinesNMDA-R调节剂、mGluR调节剂和胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏)一起给药。在这些组合中，每种有效成分可以根据它们的常规剂量范围或低于其常规剂量范围的剂量给药。本发明的化合物可以作为单独的活性剂给药或者与用于治疗变应性和/或炎症性病症如呼吸道病症的其它药物一起给药。可与本发明的化合物一起使用的用于治疗变应性和/或炎症性病症如呼吸道病症的其它药物的适宜实例包括但不限于其它PDE-4抑制剂、5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)拮抗剂(例如齐留通、芬留顿)、白三烯拮抗剂(LTRA)包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗齐lj(例如昂唑司特、阿鲁司特、普仑司特、维鲁司特、zariflukast、孟鲁司特、齐留通)、组胺受体拮抗剂包括Hl和H3拮抗剂(例如西替立嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀、氯苯那敏、西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁)、用做减充血剂的a,和CX2肾上腺素受体激动剂拟交感血管收縮剂(如环己丙甲胺、苯肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、盐酸萘唑啉)、毒覃碱性受体(M1、M2和M3)拮抗剂(例如异丙托铵盐、即溴化物，噻托铵盐、即溴化物，氧托铵盐、即溴化物，哌仑西平和替仑西平)、抗胆碱能药、P,-P4(例如p2)肾上腺素受体激动剂(例如异丙肾上腺素、沙丁胺醇、索必它、福莫特罗、沙美特罗)、COX-l抑制剂(NSAID)、COX-2选择性抑制剂、一氧化氮型NSAID、口服或吸入糖皮质激素(如泼尼松、泼尼松龙、氟尼縮松、曲安西龙奈德、二丙酸倍氯米松)和腺苷A2a受体激动剂。可与本发明的化合物一起使用的适宜的其它药物的其它实例公开于美国专利6,559,168和6,756,392中，本文引入其全文作为参考。在这些组合中，每种有效成分可以根据它们的常规剂量范围或低于其常规剂量范围的剂量给药。本发明的化合物还适用于治疗石棉相关疾病或病症。参见例如美国公开的申请2005/0142104,本文引入其全文作为参考。因此，根据本发明的另一方面，提供了治疗石棉相关疾病或病症的方法，其包括向患者如哺乳动物如人给药治疗有效量的本发明的化合物(例如以其药学可接受的盐或溶剂合物(如水合物)的形式给药)。根据另一实施方案，提供了治疗例如间皮瘤、石棉沉着病、胸腔积液、胸膜斑、胸膜钙化、弥漫性胸膜增厚、圆形肺膨胀不全(roundatelectasis)和支气管癌的方法，其包括向患者如哺乳动物如人给药治疗有效量的本发明的化合物(如以其药学可接受的盐或溶剂合物(如水合物)的形式给药)。本发明的化合物还可以与用于治疗石棉相关疾病或病症的其它已知治疗剂一起给药，所述治疗剂包括但不限于其它PDE-4抑制剂、抗癌药、抗生素、抗炎药、细胞因子、甾类、免疫调节剂、免疫抑制剂及其组合。此外，本发明的化合物还可以与用于治疗、预防或控制石棉相关疾病或病症的常规疗法一起使用，所述疗法包括但不限于化疗、手术、放疗、光动力疗法及其组合。当与一种或多种用于治疗石棉相关疾病或病症的其它药物一起使用时，本发明的化合物可以在所述一种或多种其它药物给药之前、与其同时或在其之后给药。当与一种或多种用于治疗石棉相关疾病或病症的常规疗法一起使用时，本发明的化合物可以在所述常规疗法之前、与其同时或在其之后给药。本发明的化合物的剂量取决于多种因素，包括待治疗的特定症状、症状的严重程度、给药途径、剂量间隔的频率、所用的特定化合物、化合物的效力、毒理特征、药代动力学特征和任何有害副作用的存在等。本发明的化合物一般以PDE4抑制剂如上述已知化合物的常规剂量水平在哺乳动物中给药。例如，所述化合物可以一次或多次剂量口服给药，剂量水平一般为0.001—100mg/kg/天，例如0.01—100mg/kg/天，优选O.l一70mg/kg/天，特别是0.5—10mg/kg/天。例如，单元剂型一般可以含有0.01—1000mg活性化合物，例如0.1—50mg活性化合物。对于静脉内给药，可以以一次或多次剂量给药化合物，且剂量水平例如为0.001—50mg/kg/天，优选0.001—10mg/kg/天，特别是0.01—lmg/kg/天。例如，单元剂型可以含有0.1—10mg活性化合物。在实施本发明的方法的过程中，当然要理解所提到的特定缓冲剂、介质、试剂、细胞、培养条件等不意为限制性的，而应理解为包括所有本领域普通技术人员会认为在所讨论的特定内容中有用或有价值的相关物质。例如，通常可以用一种缓冲系统或培养基代替另一种缓冲系统或培养基，而仍然实现类似的(如果不是相同的话)效果。本领域技术人员会充分了解这些系统和方法，因而能够在不进行过度实验的情况下作出这种替代，从而在使用本文所公开的方法和步骤中最佳地服务于它们的目的。现在将通过以下非限制性实施例进一步描述本发明。在实施这些实施例的内容时，应该清楚地认识到，它们毫无疑义提示本领域技术人员关于根据本发明所公开的方法的其它和不同的实施方案。于2002年10月16日递交的美国申请第10/270,724号和于2004年4月16日递交的美国申请第10/825,610号也描述了在式I范围内的化合物的合成。在前述和以下实施例中，所有的温度未校对地以摄氏度为单位给出；且除非另外指出，所有的份和百分比均按重量计。以上和以下引用的所有申请、专利和出版物的全部内容均引入本文作为参考。实施例若非另外说明，所有波谱都是在300MHz处用BrukerInstrumentsNMR记录。偶合常数(J)单位是赫兹(Hz)，各峰相对于TMS(S0.00ppm)列出。磺酸离子交换树脂(SCX)购买于VarianTechnologies。分析HPLC在4.6mmx100mmWatersSunfireRPC185)im柱上进行，使用(i)6分钟内20/80-80/20乙腈(0.1%甲酸)/水(0.1%甲酸)梯度(方法A)，(ii)8分钟内20/80-80/20乙腈(0.1%甲酸)/水(0.1%甲酸)梯度(方法B)，(iii)6分钟内40/60-80/20乙腈(0.1%甲酸)/水(0.1%甲酸)梯度(方法C)，(iv)8分钟内40/60-80/20乙腈(0.1%甲酸)/水(0.1%甲酸)梯度(方法D)，(v)8分钟内80/20乙腈/水(0.1^甲酸)等度洗脱(方法E)，(vi)6分钟内10/90-90/10乙斷0.1%甲酸)/水(0.1%甲酸)梯度(方法F)，或(vii)6分钟内5/95-60/40乙腈(0.1%甲酸)/水(0.1°/。甲酸)梯度(方法G)。制备HPLC在30mmx100mmXteraPrepRP185p柱上进行，使用8分钟95/5-20/80水(0.1°/。甲酸)/乙腈(0.1%甲酸)梯度。中间体A4一3-节氧基-4-甲氧基苯基、-2-吡咯烷酮向NiCl2-6H20(8.3g,34.8mmol)在MeOH(750mL)中的混合物中缓缓加入NaBH4(14g，104.5mmol)。将混合物在(TC下搅拌30分钟，然后加入3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-4-硝基丁酸甲酯(25g)在500mLMeOH中的溶液。然后再加入8.3g(34.8mmol)NiCl2-6H20，接着缓缓分批加入NaBH4(9.2g，243mmol)。将所得混合物在(TC下搅拌1小时，然后一次加入K2C03(150g)。使混合物升温至室温并搅拌18小时。然后将悬浮液滤过硅藻土(celite)垫，用MeOH(2X1000mL)洗涤并浓縮。将残余物溶于EtOAc(2000mL)中，依次用H2O(200mL)和盐水(250mL)洗涤有机部分，干燥(硫酸钠)并浓縮为固体。用己垸/EtOAc进行研磨，得到13g4-(3-节氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮。用EtOAc萃取含水部分并将其与研磨溶剂合并，浓縮并用EtOAc/己垸研磨，得到另外的2.3g产物。总产量为15.3g(74°/。)。]HNMR(400MHz，CDC13)S7,44-7.26(m，5H),6.87-6.70(m，3H)，5.75(bs，1H)，5.14(s,2H),3.87(s，3H)，3.70-3.50(m，2H)，3,28(t，1H)，2.70-2.63(m，1H)，2.42-2.35(m,1H)。以类似方式由3-(3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-硝基丁酸甲酯起始，制备4-(3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮。通过使用旋光原料或者通过常规拆分技术如手性HPLC，可以得到以上列出的外消旋化合物的分离的对映体。中间体B4-(3-羟基-4-甲氧基苯基V2-吡咯烷酮在20psiH2下，将4-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯垸酮(3.5g,11.6mmol)和350mg10%Pd/C在50mLMeOH和10mLCH2C12中的混合物在Paar装置上振摇8小时。将混合物滤过硅藻土并浓縮，得到2.4g(99%)4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，其在实施例l一3中不经纯化使用。'HNMR(300MHz，CDC13)S6.82(s,1H),6.79(d,J=7.6Hz，1H)，6.70(d,J=7.6Hz,1H)，6.50(s,1H),3.87(s,3H),3.77(t，J=8.4Hz，1H),3.62(t，J-8.0Hz，1H),3.40(t，J=8.4Hz，1H),2.71(dd，J=16.8，8.8Hz，1H),2.49(dd，J=16.8，9.0Hz,1H)。以类似方式由4-(3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯基)-2-吡咯垸酮起始，制备4-(4-二氟甲氧基-3-羟基苯基)-2-吡咯烷酮。通过使用旋光原料或者通过常规拆分技术如手性HPLC，可以得到以上列出的外消旋化合物的分离的对映体。例如已制备以下化合物(4S)-4-(4-二氟甲氧基-3-羟基苯基)-2-吡咯垸酮(4R)-4-(4-二氟甲氧基-3-羟基苯基)-2-吡咯烷酮实施例l4-[3-(4-氯苯氧萄-4-甲氧基苯基l-2-吡咯烷酮在室温下搅拌4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(63mg，0.3mmol)、4-氯苯基硼酸(61mg,0.45mmol)、乙酸铜(II)(54mg,0.3mmol)、三乙胺(152mg,1.5mmo1)、二氯甲烷(3mL)和少量分子筛的混合物。18小时后，将混合物滤过硅藻土并真空浓缩滤液。将所得残余物溶于30mL乙酸乙酯中，并依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。通过闪蒸柱色谱法进行纯化(乙酸乙酯/己烷1:1至甲醇/二氯甲烷3:97),得到26mg(27%)4-(3-(4-氯苯氧基)-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮'HNMR(300MHz，CDC13)S7.24(d，J=9.2Hz,2H)，7.03(d，J=8.4Hz,1H)，6.95(d,J=8.4Hz，1H),6.87(s，1H)，6.83(d，J=9.2Hz，2H),5.83(b,1H)，3.80(s,3H)，3.72(t，J-8.4Hz，1H),3.65-3.62(m，1H)，3.34(t,J=8.4Hz,1H)，2.68(dd，J=16.8，8.8Hz，1H)，2.41(dd，J=16.8，9.2Hz,1H)。以类似方式使用不同的原料芳基硼酸和芳基乙烯基硼酸，制备以下化合物4-(4-甲氧基-3-苯氧基苯基)-2-吡咯烷酮4-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-2-吡咯烷酮4-[4-甲氧基-3-(3-噻吩氧基傳基]-2-吡咯烷酮4-[3-(4-氟苯氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮4-[3-氰基苯氧基4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮4-[4-甲氧基-3-萘氧基苯基]-2-吡咯烷酮4-[4-甲氧基-3-((2-苯基)乙烯氧基)苯基]-2-吡咯烷酮4-〖4-甲氧基-3-((2-(4-氯苯基)乙烯氧基)苯基)-2-吡咯烷酮通过使用旋光原料或者通过常规拆分技术如手性HPLC，可以得到以上列出的外消旋化合物的分离的对映体。实施例24-(3-肉桂氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮将偶氮二甲酸二异丙酯(61mg,0.6mmol)加入4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(63mg,0.3mmol)、肉桂醇(43mg，0.3mmol)和三苯基膦(157mg，0.6mmol)在3mL四氢呋喃中的溶液中并在70'C下搅拌反应混合物。12小时后，实施与实施例1中所述相同的处理步骤，得到7011^(70%)4-(3-肉桂氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮'HNMR(300MHz,CDC13)S7.40(d,J=6.8Hz，2H),7.31(t，J-6.8Hz,2H)，7.25(d，J=7.2Hz，1H)，6.86-6.81(m,2H),6.71(d，J-15.6Hz，1H)，6.42(m,1H)，5.92(b,1H),4.76(dd,J-6.0,1.2Hz，2H),3.87(s,3H),3.71(t，J=8.8Hz,1H),3.64-3.56(m，1H)，3.35(t,J=8.8Hz,1H)。以类似方式使用不同的原料醇，制备以下化合物4-(3-(3-环己基-l-丙氧基)-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮4-(4-甲氧基-3-(3-苯基-l-丁氧基)苯基)-2-吡咯烷酮4-[4-甲氧基-3-茚满氧基苯基]-2-吡咯烷酮4-[4-甲氧基-3-(2-(4-氯苯乙基)乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮4-[4-甲氧基-3-(2-(4-甲基苯基)乙氧基傳基]-2-吡咯烷酮4-[4-甲氧基-3-(2-(2-噻吩基)乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮4-[4-甲氧基-3-(2-(3-氯苯基)乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮4-[4-甲氧基-3-(2-(4-氟苯基)乙氧基)苯基]-2-吡咯垸酮4-[4-甲氧基-3-(2-(4-吡啶基)乙氧基)苯基-2-吡咯烷酮4-[4-甲氧基-3-(3-(R)-四氢呋喃氧基)苯基]-2-吡咯烷酮4-[4-甲氧基-3-(3-(S)-四氢呋喃氧基)苯基]-2-吡咯烷酮4-[4-甲氧基-3-(2-(4-氰基苯基)乙氧基傳基]-2-吡咯烷酮4-[4-曱氧基-3-(3-(4-氯苯基)丙氧基)苯基]-2-吡咯垸酮4-[4-甲氧基-3-(2-(3-甲基苯基)乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮4-(R)-[4-甲氧基-3-(3-(R)-四氢呋喃氧基)苯基]-2-吡咯烷酮4-(S)-[4-甲氧基-3-(3-(R)-四氢呋喃氧基)苯基]-2-吡咯烷酮4-(R)-[4-甲氧基-3-(3-(S)-四氢呋喃氧基)苯基]-2-吡咯垸酮4-(S)-[4-甲氧基-3-(3-(S)-四氢呋喃氧基)苯基]-2-吡咯烷酮4-[4-甲氧基-3-环丙基甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮4-[4-甲氧基-3-环丁基甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮4-[4-甲氧基-3-环庚氧基苯基]-2-吡咯垸酮4-[4-曱氧基-3-环己基甲氧基苯基]-2-吡咯垸酮4-[4-甲氧基-3-(2-环己基)乙氧基苯基]-2-吡咯烷酮4-[4-甲氧基-3-环戊基甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮4-[4-甲氧基-3-环己氧基苯基]-2-吡咯烷酮4-[4-甲氧基-3-(3-环戊基)丙氧基苯基]-2-吡咯垸酮4-[4-二氟甲氧基-3-(3-$)-四氢呋喃氧基)苯基]-2-吡咯烷酮4-[4-二氟甲氧基-3-(2-环己基乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮4-[4-二氟甲氧基-3-(2-苯基乙氧基傳基]-2-吡咯烷酮4-[4-二氟甲氧基-3-(环丙基甲氧基)苯基]-2-吡咯烷酮通过使用旋光原料或者通过常规拆分技术如手性HPLC，可以得到以上列出的外消旋化合物的分离的对映体。例如已制备以下化合物48)(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]吡咯垸-2-酮，LC/MS(EI)tR3.21(方法C)，m/z298.1(M""+l)50)(4R)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]吡咯烷-2-酮，LC/MS(EI)tR3.21(方法C),m/z298.1(JVT+1)51)(4S)-4-(4-(二氟甲氧基)-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)吡咯烷-2-酮，LC/MS(EI)tR3.05(方法C)，m/z314.1(1VT+1)52)(4R)-4-(4-(二氟甲氧基)-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基》吡咯垸-2-酮，LC/MS(EI)tR3.05(方法C)，m/z314.1(]VT+1)实施例34-(4-甲氧基-3-苯基丙氧基苯基)-2-吡咯烷酮在100'C下搅拌4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(42mg,0.2mmol)、3-苯基丙基溴(44mg,0.22mmol)、碳酸钾(83mg，0.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物18小时，然后冷却至25'C。滤除固体并真空浓縮滤液。实施与实施例1中所述相同的处理步骤，得到47mg(72%)4-(3-(3-苯基丙氧基)-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮…HNMR(300MHz，CDC13)S7.34-7.17(m，5H),6.82(d，J=8.4Hz，1H)，6.78(d,J=12Hz,1H)，6.70(s,1H),6.02(b，1H)，4.03(t，J=7.2Hz,2H),3.84(s,3H)，3.75(t,J=8.8Hz,1H),3.63-3.55(m,1H),3.36(t，J=8.8Hz,1H)，2.82(t^J=8.0取2H)，2.71(dd，J=16.8，8.8Hz,2H)，2.47(dd，J=16.6,8.8Hz)，2.20-2.13(m，2H)。(除非另外指出，)以类似方式使用不同的原料芳基垸基溴和烷基溴，制备以下化合物4-(4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯萄-2-吡咯烷酮4-(4-甲氧基-3-(3-苯基-l-丙氧基沐萄-2-吡咯烷酮4-[4-甲氧基-3-[1-(3-苯基2-丙烯基)氧基苯基]-2-吡咯烷酮4-[4-甲氧基-3-(2-环丙基乙氧基傳基]-2-吡咯烷酮4-[4-甲氧基-3-(2-环戊基乙氧基)苯基]-2-吡咯垸酮4-[4-二氟甲氧基-3-环戊氧基苯基]-2-吡咯烷酮4-[4-二氟甲氧基-3-环丁基甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮通过使用旋光原料或者通过常规拆分技术如手性HPLC，可以得到以上列出的外消旋化合物的分离的对映体。例如已制备以下化合物53)(4S)-4-[3-(环丁基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]吡咯垸-2-酮，LC/MS(EI)tR312.1(方法C)，m/z3.99(]VT+1)54)(4R)-4-[3-(环丁基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]吡咯烷-2-酮，LC/MS(EI)tR312.1(方法C)，m/z3.99(M"+1)102)(4R)-4-[3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]吡咯垸-2-酮103)(4S)-4-[3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]吡咯烷-2-酮104)(4R)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]卩比咯烷-2-酮(用碘乙垸制备)，LC/MS(EI)tR3.23(方法C)，m/z272.1(M>1)15S)(4仗)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]吡咯烷-2-酮(用碘甲烷制备)，LC/MS(EI)tR3.15(方法C)，m/z258,1(M"+l)159)(4R)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]吡咯烷-2-酮，LC/MS(EI)tR3.47(方法C)，m/z286.2(Iv^+1)实施例4(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(2，3-二氟苄基)-2-吡咯烷酮在氮气氛中，于室温下将氢化钠(20mg，0.5mmol)加入在2mLN，N-二甲基甲酰胺中的4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(110mg，0.4mmol)和110pl15-冠-5的混合物。3小时后，将混合物冷却至O'C并加入在2mL四氢呋喃中的2,3-二氟苄基溴(166mg,0.8mmol)。将所得混合物在室温下搅拌6小时。加入100mL乙酸乙酯，接着加入100mL冰冷水。在标准水处理后，通过闪蒸柱色谱法纯化粗产物(乙酸乙酯/己烷2:l)，得到112mg(70%)l-(2,3-二氟苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯垸酮'HNMR(300MHz，CDC13)S7.18-6.98(m,3H)，6.79(d，J=8.1Hz,1H)，6.卯(d，J=8.1Hz，1H),6.68(s，1H)，4.71-4.69(m,1H),4.60(s,2H),3.81(s,3H),3.68(t,J=9.0Hz，1H),3.66-3.54(m，1H),3.29(dd，J=9.6,7.2Hz，1H),2.84(dd,J二16.8,9.0Hz,1H),2.57(dd，J=16.8，8.4Hz，1H),2.00-1.75(b，6H)，1.70-1.52(b,2H)。以类似方式通过不同的4-(3-取代)-氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯垸酮与不同的芳基烷基溴和烷基溴反应，制备以下化合物(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(2-甲基苄基)-2-吡咯烷酮(化)-l-(2-氯苄萄-4-(:3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(4S)小(4-氯苄基)斗(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯垸酮-(4-氟苄萄-2-吡咯烷酮-苄基-2-吡咯烷酮"甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮-(2-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮-(3-三氟甲基苄基)-2-吡咯垸酮-(4-三氟甲基节基)-2-吡咯烷酮(4S)-l-(3-氯节基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(3-甲氧基苄基)-2-吡咯烷酮(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(2-硝基苄基)-2-吡咯垸酮(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(3-硝基苄萄-2-吡咯烷酮(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(2-氟苄基)-2-吡咯烷酮(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(3-氟苄基)-2-吡咯烷酮(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-(48)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-(4S)-l-(4-氰基苄基)-4-(3-环戊氧基(48)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-(48)_4_(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基K、______一，-w______(4S)-l-(3,5-双三氟甲基苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(3，4-二氟苄基)-2-吡咯垸酮(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(3，5-二氟苄基)-2-吡咯烷酮(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(2，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(2，6-二氟苄基)-2-吡咯烷酮(4S)-l-(2-氯-4-氟苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(3,4-二氯苄基)-2-吡咯垸酮(4S)-1-(4-叔丁基苄萄-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-卩比咯烷酮(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-乙基-2-吡咯烷酮(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-丙基-2-吡咯烷酮(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-丁基-2-吡咯烷酮(45)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-P比咯烷酮(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(2-苯基苄基)-2-吡咯烷酮(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(2-甲基苄萄-2-吡咯烷酮(4R)-l-(2-氯节基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(4R)小(4-氯苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯垸酮(4R)-l-(3-氯苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯垸酮(4R)4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(3-甲氧基苄基)-2-卩比咯烷酮(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基H-(2-硝基苄基)-24-吡咯垸酮(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(3-硝基苄基)-2-吡咯烷酮(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(2-氟苄基)-2-吡咯烷酮(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(3-氟苄基)-2-吡咯烷酮(4Ry4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(4-氟苄基)-2-吡咯垸酮(4R)々(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-节基-2-吡咯烷酮(4R)-l-(4-氰基苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯垸酮(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(2-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(3-三氟甲基苄基)-2-吡咯垸酮(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(4-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮(4R)-l-(3，5-双三氟甲基苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(3，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(3,5-二氟苄基)-2-吡咯烷酮(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)小(2，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(2,6-二氟苄基)-2-吡咯垸酮(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(2，3-二氟苄基)-2-吡咯烷酮(4R)-l-(2-氯-4-氟苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯垸酮(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(3,4-二氯苄基)-2-吡咯垸酮(4R)-l-(4-叔丁基苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯萄-2-吡咯烷酮(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-乙基-2-吡咯垸酮(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-丙基-2-吡咯烷酮(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-丁基-2-吡咯垸酮(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯萄-l-(2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷酮(4R)4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)小(2-苯基苄基)-2-吡咯烷酮4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氯-4-氟苄基)-2-吡咯烷酮(4R)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-甲氧羰基甲基-2-吡咯烷酮(4S)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-甲氧羰基甲基-2-吡咯烷酮2-[4-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]丙酸2-[4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]丙酸4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-氰基甲基-2-吡咯烷酮4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-环戊基-2-吡咯烷酮4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-吡咯垸酮4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(4-氯苯甲酰基)-2-吡咯烷酮4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(4-硝基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)小苯甲酰基-2-吡咯烷酮(410-1-(2,3-二氟苄基)-4-(3-(3-(8)-四氢呋喃基)氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(4S)-l-(2,3-二氟苄基)-4-(3-(3-(S)-四氢呋喃基)氧基-4-甲氧基苯基)-2画吡咯烷酮(411)-1-(2，3-二氟苄基)-4-(3-(3-(11)-四氢呋喃基)氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(43)-1-(2，3-二氟苄基)-4-(3-(3-(11)-四氢呋喃基)氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(4S)-1-[2-(3-氯苯氧基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯垸酮(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R>四氢呋喃氧基苯基]-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-吡咯烷酮(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-l-(2-氧代-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-吡咯烷酮160)(4R)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-l-异丙基吡咯烷-2-酮，LC/MS(EI)tR4,l1(方法C)，m/z328.2(]VT+1)通过使用旋光原料或者通过常规拆分技术如手性HPLC,可以得到以上列出的外消旋化合物的分离的对映体。实施例5f中间体)(4S)-4-(3-环戊氧基4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮-l-乙酸用8mL氢氧化钾在95%甲醇中的1M溶液处理(45)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯垸酮-l-乙酸甲酯(250mg，0.72mmo1)。IO小时后，用2NHCl将反应溶液酸化至pH3，并加入30mL水。然后用乙酸乙酯(2X60mL)萃取所得混合物，并浓縮有机层。进行色谱纯化(甲醇/二氯甲垸5:100)，得到242mg(定量收率)4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮-1-乙酸！HNMR(300顧z，CDC13)56.85-73(m,3H),4.84-4.74(m，1H)，4.20(d，J-12.0Hz,1H)，4.12(d，J-12.0,1H)，3.82(s,4H),3.66-3.46(m，2H)，2.89(dd，J=16.8,8.7Hz,1H)，2,58(dd,J-16.8,8.4Hz,1H)，2.00-1.72(b,6H)，1.70-1.50(b，2H)。以类似方式使用不同的原料，制备以下化合物(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮-l-乙酸实施例6(48)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮-1-乙酰氯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage142</formula>将(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮-l-乙酸(50mg，0.15mmol)溶于3mLCH2Cl2中，并在4'C下用草酰氯(0.17mmol)处理之。将反应混合物在室温下搅拌2小时并真空浓縮，得到(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯垸酮-l-乙酰氯。以类似方式使用不同的原料，制备以下化合物4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯垸酮-l-乙酰氯(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮-l-乙酰氯实施例74-(3-环戊氧基"4-甲氧基苯基)-l-(N-(2，6-二甲基苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯垸酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage142</formula>将4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮-l-乙酰氯溶于3mLCH2Cl2中，并加入含有二异丙基乙基胺(39mg,0.3mmol)的1，6-二甲基苯胺(39mg,0.3mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中。3小时后，真空浓縮混合物，并将残余物溶于EtOAc(50mL)中，用1NHC1(50mL)、水(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤。浓缩有机相并在Si02上通过柱色谱法纯化所得产物，得到49mg(75%)4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(N-(2,6-二甲基苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮'HNMR(300MHz，CDC13)57.68(s，1H),7.18-7.03(m,3H)，6.84-6.73(m，3H),4.84-4.70(m,1H)，4.16(d，J=11.4Hz,1H),4,13(d，J-11.4Hz，1H)，3.94(t，J=8.0Hz，1H)，3.85-3.75(m，4H),3.68-3,46(m,2H)，2.86(dd,J=16.8，8.4Hz,1H)，2.61(dd，J=16.8，8,4Hz，1H)，2.19(s，6H),1.98-1,72(b，6H),1.70-1.53(b,2H)。以类似方式使用不同的原料，制备以下化合物(4S)-4-(3-环戊氧基斗甲氧基苯基)-l-(N-(2，6-二甲基苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(N-(2，6-二甲基苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(N-(2-甲基苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯垸酮(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(N-(2,3-二氟苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(N-(3-氯苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(N-(4-吡啶基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(N-(4-甲氧基苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(1^-(4-氯-2-氟苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮4扁(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(N-(3-甲基苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(N-(4-甲基苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯垸酮4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)小(N-(4-硝基苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮(4S)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(N-(2，3-二氟苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯垸酮(4R)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(N-(2，3-二氟苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯垸酮4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(^(3-(2-氯吡啶基))氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(N-(2-(2-吡啶基乙基》氨基羰基甲基>2-吡咯烷酮4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(N-(2-(2-(N-甲基吡咯垸基)乙基》氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(N-(4-吡啶基甲基)氨基羰基甲基)-2-吡咯垸酮4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯萄-1-(^(1-咪唑基丙基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(N-(4-(4-甲基哌嗪基》肼基羰基甲基)-2-吡咯烷酮4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(N-(2-(N-甲基吡咯烷基)甲基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(N-(4-嘧啶基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(^(3-(5-甲基异噁唑基))氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(N-(2，6-二甲基哌嗪基)肼基羰基甲基)-2-吡咯烷酮4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(N-(2-(4,5-二甲基噻唑基))氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(N-(2-(2-甲基哌啶基)乙基)氨基羰基甲基)-2-吡咯垸酮4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(N-(3，4-二甲氧基苯乙基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(N-(2-吡啶基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(N-(3-吡啶基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(N-(3-(2,4-二甲氧基吡啶基))氨基羰基甲基)-2-吡咯垸酮4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(N-(3-(4-甲氧基吡啶基))氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯萄-l-(N-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮通过使用旋光原料或者通过常规拆分技术如手性HPLC，可以得到以上列出的外消旋化合物的分离的对映体。4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(N-(4-苯胺基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮将4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(N-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮的混合物(参见2002年10月16日递交的序列号为10/270,724的申请)在TFA和二氯甲烷的1:2混合物中于室温下搅拌2小时。真空浓縮物料并通过在8102上进行柱色谱纯化,得到4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-l-(N-(4-苯胺基)氨基羰基甲基)-2-吡咯垸酮。&NMR(300MHz,CDC13)S7.90(s，1H)，7.24(d，J=6.3Hz，2H)，6.83-6.75(m，2H),6.64(d，J-6.3Hz,2H)，4.74(m,1H)，4.13(d,J=15.6Hz,1H)，4.03(d,J=15.6Hz，1H),3.92(m，1H)，3.83(s，3H)，3.70-3.50(m，3H)，2.84(dd,J=16.5,7.8Hz,1H),2.61(dd，J=16.5,7.8Hz，1H)，1.95-1.80(m,6H)，1.59(m,2H)。以类似方式用不同的原料制备以下化合物实施例8(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-l-[N-(5-(4-哌啶基)-U,4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯垸酮，14)2-((S)-4-H-甲氧基-3-[(R)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷小基)-N-(5-哌啶-4-基-[l，3，4]噻二唑-2-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR5.17(方法G)，m/z502.1(3VT+1)实施例9(4S)-l-N-(2，3-二氟苯基-(N-甲基)氨基羰基甲基)卜H^甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮在充满氮气的烧瓶中，将NaH(4.9mg，0.12mmol^A(4S)-l-[N-(2，3-二氟苯基氨基羰基甲基)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮(50mg,0.112mmol)在2mLDMF中的冷却至0'C的溶液中。将反应混合物在(TC下搅拌1小时，接着加入碘甲垸(10.5^L,0.168mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌16小时。浓縮，接着通过制备TLC，使用MeOH/EtOAc/己烷(7/46/46)作为洗脱剂进行纯化，得到34.5mg(67%)(48)小[^(2，3-二氟苯基-(]^甲基)氨基羰基甲基>4-(4-甲氧基-3-(3R).四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯垸酮。！HNMR(CDC13)S7.25-7.17(m,3H)，6.卯-6.78(m，3H)，5.02(宽d，1H),4.05-4.02(m,3H),3.97-3.89(m，2H)，3.83(s,3H)，3.73-3.39(m,4H)，3.27(s,3H),2.83-2.78(m,1H),2.52-2.48(m,1H)，2.17(宽s,2H)。以类似步骤用不同的原料制备以下化合物(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-l-[N-(2-甲基苯基-(N-甲基)氨基羰基甲基)]-2-吡咯烷酮(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-l-[N-(2-(6-甲基吡啶基)-(N-甲基)氨基羰基甲萄]-2-吡咯垸酮(4S)-l-[N-(2，3-二氟苯基-(N-乙基)氨基羰基甲基)]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮(4S)-1-[N-(2，3-二氟苯基-(N-异丙基)氨基羰基甲基)]-4-(4-甲氧基-3-(311)-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮(4S)-l-[N-(2，3-二氟苯基-(N-环丙基甲基)氨基羰基甲基)]-4-(4-甲氧基-3-(310-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯垸酮(4S)-l-[N-(2，3-二氟苯基)-N-(2-甲基丙基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(311)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮(4S)-l-[N-(6-氟苯并噻唑-2-基)-N-(甲基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(311)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮(4S)小[N-(3-氟苯基)-N-(甲基)氨基羰基甲基]、4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮(4S)_4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基H_[N-(4-甲氧基苯基)-N-(甲基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮(4S)-l-[N-(4-异丙基苯基)-N-(甲基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(311)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯垸酮(4S)-1-[1^(3,4-亚甲二氧基苯基)-N-(甲基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯垸酮(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-l-[N-甲基-N-(噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮(4S)-l-[N-(苯并噻唑-2-基)-N-(环丙基甲基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮(4S)-l-[N-环丙基甲基-N-(6-氟苯并噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮40)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷小基)-N-甲基-N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR2.6(方法C)，m/z446.1(M"+l)41)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基〗苯基〉-2-氧代吡咯烷小基)-N-甲基-N-(4-甲基-l，3-噻唑-2-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.02(方法C)，m/z446.160)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺，LC/MS(EI)tR2.91(方法C)，m/z425.2(MT+1)64)2-((4S)-4-H-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-甲基-N-(5-吡啶-4-基-l，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR2.9(方法C),m/z510.0(1VT+1)65)N-(5-环丙基-l,3，4-噻二唑-2-基)-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯垸-l-基)-N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.1(方法C)，m/z473.0(]Vf+l)67)2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.94(方法C)，m/z427.1(Nf+1)68)N-(l-节基-3-甲基-lH-吡唑-5-基)-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-l-基)-N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR2.97(方法C)，m/z519.3(M"+l)73)N-乙基-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯垸-l-基)-N-(4-甲基-l，3-噻唑-2-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.16(方法C),m/z460.0(1VT+1)74)N-(环丙基甲基)-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯垸-l-基)-N-(4-甲基-l,3-噻唑-2-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.5S(方法C)，m/z486.0(1VT+1)75)N-(环丙基甲基)-N-(3-异丙基-l,2，4-噻二唑-5-基)-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-l-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR4.1(方法C)，m/z489.2(M"+1)81)N-(环丙基甲基)-N-(5-环丙基-l,3，4-噻二唑-2-基)-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3仗)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.34(方法C)，m/z513.2(]VT十1)82)W4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(5-环丙基-l，3,4-噻二唑-2-基)-N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.3(方法C)，m/z457.2(MM)83)2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷小基卜N-(环丙基甲基)-N-(5-环丙基-l,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.39(方法C)，m/z497.2(M"+l)84)2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基卜N-(环丙基甲基)-N-(4-甲基-l，3-噻唑-2-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR4.32(方法C)，m/z470.2(]VT+1)85)2-{4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}吞甲基-N-(4-甲基-l，3-噻唑-2-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.61(方法C)，m/z430.1(MM)86)2-{4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基}-]^-甲基-N-(4-甲基-l，3-噻唑-2-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR4.41(方法D),m/z466.2(M"+l)87)2-{4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基〉-N-(5-环丙基-l,3,4-噻二唑-2-基)-N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR4.11(方法D)，m/z493.1(VT+1)90)2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-甲基-N-(4-甲基-l,3-噻唑-2-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.62(方法C)，m/z404,2(Nf+1)91)2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-异丙基-1，2,4-噻二唑-5-基)-1^-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.88(方法C)，m/z433.1(MM)92)N-(5-环丙基-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.36(方法C)，m/z431.3(MM)93)^(环丙基甲基)-2-[(45)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基〗-N-(3-异丙基-l,2，4-噻二唑-5-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR4.56(方法D)，m/z473.2(M""+l)94)2-[(4R)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(3-异丙基-l，2,4-噻二唑-5-基)-N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.89(方法C)，m/z433.1(NT+1)95)N-(环丙基甲基)-N-(3-异丙基-l，2，4-噻二唑-5-基)-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3&)-四氢呋喃-3-基氧基〗苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR4,24(方法C)，m/z515.2(1Vf+l)96)N-(环丙基甲基)-2-[(4R)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷小基]-N-(3-异丙基-l，2,4-噻二唑-5-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR4.58(方法C)，m/z473.2(MM)98)2-K4R)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基傳基]-2-氧代吡咯烷小基)-N-(5-环丙基-l，3，4-噻二唑-2-基)-N-甲基乙酰胺，99)2-{(48)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基pN-(5-环丙基-l,3,4-噻二唑-2-基)-N-甲基乙酰胺，110)2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基卜N-(3-异丙基-l,2，4-噻二唑-5-基)-N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR6.2(方法A)，m/z459.2(M"+l)113)2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-异丙基-l，2，4-噻二唑-5-基)-N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR2.03(方法C)，m/z447.2(Nf+l)115)2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基卜N-(5-环丙基-l,3,4-噻二唑-2-基)-N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR5.6(方法A)，m/z457.2(M*+l)116)N-(5-环丙基-l，3，4-噻二唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR1.91(方法C)，m/z445.1(ivf+l)118)]^-(3-氟苯基)-2-[(48)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-1-基]-N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR2.21(方法C)，m/z415,2(]VT+1)121)2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.5(方法C)，m/z401.2(M++1)123)2-K4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基卜N-(3-异丙基-l,2,4-噻二唑-5-基)-N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR4.35(方法C),m/z419.1W+l)125)N-(5-环丙基-l，3，4-噻二唑-2-基)-2-"4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.69(方法C)，m/z467.2(]VT+1)127)2-{(48)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-:^-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.92(方法C),m/z432.1(M"+l)129)2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基卜N-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.7(方法C)，m/z427.2(Nf+1)134)2-[(45)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-1^甲基->1-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.18(方法C)，m/z404.1(M"+l)147)]^-(4-环丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-[(48)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.42(方法C)，m/z444.1(NT+1)148)N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.99(方法C)，m/z430.1(M"+l)149)2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基〉-N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR4.3(方法C)，m/z456.2(Nf+1)150)2-{(4$)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-1^-甲基-N-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.7(方法C),m/z414.20VT+1)153)2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基卜N-(3-异丙基-l，2，4-噻二唑-5-基)-N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR4.65(方法C)，m/z483.1(M"+l)155)N-(4-环丙基-l,3-噻唑-2-基)-2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR4.79(方法C)，m/z480.2(1Vf+l)156)2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸國l-基〉-N-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR4.18(方法C)，m/z1451.1(MM)157)N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-2-K4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR4.51(方法C)，m/z466.1(MM)162)N-(5-环丙基-l，3,4-噻二唑-2-基)-2-K4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.88(方法C)，m/z481.1(]VT+1)164)2-{(48)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基卜N-(3-异丙基-l，2,4-噻二唑-5-基)-N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR4.64(方法C)，m/z495.1(NT+1)166)2-{(45)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯垸陽1-基卜N-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR4.23(方法C)，m/z463.2(1VT+1)169)2-{(45)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(4-环丙基-l,3-噻唑-2-基)-N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR4.77(方法C)，m/z492.2(Nf+1)实施例10A(48)-4-(4-甲氧基-3-(3议)-四氢呋喃氧基苯基)-1-^(苯基氨基羰基甲基)1-2-吡咯烷酮向含有在5mL二氯甲垸中的(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯垸酮-1-乙酸(108mg;0.32mmol)的烧瓶中加入1-羟基苯并三唑(54mg;0.35mmol)。5分钟后，加入N，N-二异丙基乙基胺(61^L;0.35mmol)、苯胺(32nL;0.35mmol)和O-苯并三唑-l-基-N，N，N'，N'-四甲基六氟磷酸脲鑰(HBTU)(132mg;0.35mmol)。将反应物在室温下搅拌16小时，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水(25mL)、1MHC1(25mL)、饱和K2C03(25mL)和盐水(25mL)洗涤。用硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，得到132mg(100n/。)(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-l-[N-(苯基氨基羰基甲基)]-2-吡咯烷酮，为灰白色固体。'HNMR(CDCl3;300MHz)8.2(brs，1H);7.5(d,2H);7.3(t,2H);7,1(t，2H);6.9(s,2H);6.7(s,1H);4,9(brs，lH);3.8-4.2(m,7H);3.8(s，3H);3.6(m,2H),2.9(m，2H);2.5(m，1H);2.1(m,2H)ppm;MS[M+H]=411;[M+Na]=433。以类似步骤用不同的原料制备以下化合物(48)-1-[>[-(4,5-二甲基噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(310-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮(4S)-l-[N-(3-氯苯基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-l-[N-(3-甲氧羰基苯基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮(4S)-l-[N-(3-氟苯基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮(4SM-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-l-[N-(2-噻唑基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮(4S)-l-[N-(4-甲氧基苯基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮(4S)-1-[N-(2,6-二甲基苯基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮(4S)-l-[N-(4-异丙基苯基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-l-[N-(3，4-亚甲二氧基苯基)氨基羰基甲基]-2-吡咯垸酮(4S)-4-(4-甲氧基-3-(311)-四氢呋喃氧基苯基)-l-[N-(2-(4-三氟甲基)吡啶基)氨基羰基甲基]-2-吡咯垸酮(4S)-l-[N-(2-(5-氯苯并噁唑基)氨基羰基甲基)]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮(4S)-1-[1^(2-(苯并噻唑基)氨基羰基甲基)]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-2-妣咯垸酮(4S)-l-[N-(2-(6-氟苯并噻唑基)氨基羰基甲基)]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮(4S)-1-0^-(2-(苯并咪唑基)氨基羰基甲基)]-4-(4-甲氧基-3-(311)-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮(4S)-l-[N-(2,3-二氟苯基氨基羰基甲基)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮(4S)—4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-l-[N-(4-乙氧羰基苯基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮实施例10B(4S)-4-l4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基-l-[N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)氨基羰基甲基卜2-吡咯垸酮在二氯甲烷(35mL)中搅拌(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮-1-乙酸(700mg;2.09mmol)并一次加入HOBT(543mg;3.55mmol)，接着加入N，N-二异丙基乙基胺(0.62mL;3.55mmo1)、2-氨基-4-甲基苯并噻唑(583mg;3.55mmol)和EDCIHC1(680mg;3.55mmol)。在室温下将混合物搅拌48小时，其间形成沉淀。然后减压蒸发溶剂，并使残余物在乙酸乙酯(100mL)和1MHCl(50mL)之间分配。用碳酸氢钠水溶液(50mL)、盐水(25mL)洗涤有机层并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到360mg(36W)的(4S)-4-〖4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-l-[N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯垸酮，为白色固体。^NMR(CDCb:300MHz)S2,2(m，2H);2.6(s，3H);2.7(m,1H);3.0(m，lH);3.6(m,2H);3.8(s，3H);3.9-4.1(m，5H);4.3(s，2H);5.0(m，lH);6.8(s，1H);6.9(s,2H);7.3(m，3H);7.7(m,1H)。ES-MS[M+H]+=482.2C25H27N305S元素分析计算值％C62.35%H5.65%N8.73;实测值％C62.08%H5.89%N8.65。以相同步骤用不同的原料制备以下化合物(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-l-[N-(5-甲基噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-l-[N-(6-甲基苯并噻唑-2-萄氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-l-[N-(4-甲氧基苯并噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮(4S)-l-[N-(6-乙氧羰基苯并噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(311)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-l-[N-(6-三氟甲氧基苯并噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮(4S)-l-[N-(4-叔丁基噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯垸酮(4S)-l-[N-(4-异丙氧基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯塞]-2-吡咯垸酮(4S)-l-[N-(4-氟苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯垸酮(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-l-[2-(l,2,3,4-四氢异喹啉基)羰基甲基]-2-吡咯烷酮(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-l-[l-(l,2，3,4-四氢喹啉基)羰基甲基]-2-吡咯烷酮(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-l-[N-(4-三氟甲氧基苯基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-l-[N-(4-甲基噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮(4S)-l-[N-(4-叔丁基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮(4S)-l-[N-(6-氯苯并噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮(4S)-1-[1^(茚满-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(311)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯垸酮(4S)-l-[N-(5-氯噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-l-[N-(4-苯基噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯垸酮(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-l-[N-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮(4S)-l-[N-(5-环丙基-l,3,4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(310-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯垸酮(4S)-l-[N-(苯并噻唑-6-基)氨基羰基甲基H-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮(4S)-l-[N-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮(4S)-l-[N-(5-叔丁基-l,3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(311)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮(化)小[N-(2，4-二甲氧基苯基)氨基羰基甲基]-4-[^甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯垸酮(4S)-l-[N-(3,5-二甲氧基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-l-[N-(2,2,3，3-四氟苯并-1,4-二噁烷-6-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮(4S)-1-[N-(3,4-(:氟亚甲二氧基)苯基)-N-甲基氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮(4S)-l-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮(48)-1-[^(1，4-苯并二噁烷-6-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3仗)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯垸酮(4S)小[N-(2-氟苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮(4S)小[N-(3,4-二甲氧基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯垸酮(4S)-l-[N-(3,4-二氟苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯垸酮(4S)-l-[N-(4-甲磺酰氨基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮(48)-1-^-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(311)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮(4S)-1-[^(3-氟-4-甲基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯垸酮(4S)-l-[N-(4,6-二氟苯并噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯垸酮(4R)-l-[N-(3-氟苯基)氨基羰基甲基]斗[4-甲氧基-3-(3S)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮(4S)-l-[N-(4-叔丁氧羰基-3-氟苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(311)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮(4S)-l-[N-(4-乙磺酰氨基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮(4S)-l-[N-(4-苯磺酰氨基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯垸酮(4S)-l-[N-(4-(4-氟苯)磺酰氨基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(311)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮(4SH-[N-(2，3-二氟苄基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮(4S)-l-[N-(5-环丙基甲基-l，3,4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氫呋喃氧基苯基]-2-妣咯烷酮(4S)-l-[N-(6-乙基吡啶-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮(4S)-l-[N-(3-氟苄基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯垸酮(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-l-[N-(2-甲基苄基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮(4S)-l-[N-(4-甲磺酰基苄基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮(4S)-l-[N-(4-氨基磺酰基苄基)氨基羰基甲基H-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮(4S)小[N-(苯并噻唑-2-基)甲基氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯垸酮(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-l-[N-(3-甲基吡啶-2-基)甲基氨基羰基甲基]-2-妣咯烷酮(48)-4-[4-甲氧基-3-(3仗)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[^(5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑-2-基廣基羰基甲基]-2-吡咯垸酮(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-l-[N-(5-(4-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-l-[N-(4-(3-吡啶基)噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-l-[N-(4-(2-吡啶基)噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯垸酮(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-l-[N-(4-(4-吡啶基)噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯垸酮(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-l-[N-(5-(4-吡啶基)-l，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基〗-l-tN-(5-乙氧羰基-l,3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮(48)-4-[4-甲氧基-3-(311)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[1^(5-甲氧羰基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基〗-l-[N-(5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-l，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯垸酮(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-l-[N-(5-(2-噻吩基)-l，3，4-噻二唑-2-基嵐基羰基甲基]-2-吡咯烷酮(4S>4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-l-[N-(5-(2-噻吩基甲基)-l,3,4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮(45)-4-[4-甲氧基-3-(310-四氢呋喃氧基苯基]-1-[1^(5-(2-丙基)-1，3,4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯垸酮(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-l-[N-(5-(2-吡嗪基H，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲萄-2-吡咯烷酮(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-甲氧基甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮(4S)_4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(2-四氢呋喃萄-l，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮(4S)_4_[4_甲氧基_3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-l-[N-(5-氨基磺酰基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R>四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(4-甲氧基苯基)-l，3,4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-l-[N-(5-(4-甲氧基苯氧基甲基)"，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-l-[N-(5-(4-吗啉基羰基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-萄氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基〗-l-[N-(5-(l-哌啶基羰基甲基)-1,3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮(4S)斗[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-l-[N-(5-(l-吡咯烷基羰基甲基)-l,3,4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-l-[N-(5-(4-(N-叔丁氧羰基)哌啶基H,3,4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮(4S)-l-[N-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(311)-四氢呋喃氧基苯基:i-2-吡咯烷酮(4S)_l_[N-(4-叔丁氧羰基-3-氟苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(311)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮1)N-[5-(氨基磺酰基)-l,3,4-噻二唑-2-基]-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯垸-1-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR2.68(方法C)，m/z498.2(Nf+1)2)>^-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-((43)-4-{4-甲氧基-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，LC/MS(H)tR3.2(方法C)，m/z525.2(]VT+1)3)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-l-基)-N-l,3,4-噻二唑-2-基乙酰胺，LC/MS(EI)tR2.31(方法C)，m/z419.1(MM)4)N-[5-(2-呋喃基)-l，3，4-噻二唑-2-基]-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯垸-1-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.12(方法C)，m/z485.1(1VT+1)5)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-l-基)-N-[5-(2-氧代-2-哌啶-l-基乙基)-l，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺，LC/MS(EI)tR2.8(方法C)，m/z544.3(]VT+1)6)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)^-[5-(2-哌啶-1-基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺，LC/MS(EI)tR2.2(方法C)，m/z530.2(]VT+1)7)N-(5-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-l,3，4-噻二唑-2-基卜2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3仗)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯垸-1-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.35(方法C)，m/z555.2(W+l)8)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯垸-l-基)-N-[5-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基H,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺，LC/MS(EI)tR2.48(方法C)，m/z546.2(1VT+1)9)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯垸-1-基)->1-[5-(2-氧代-2-吡咯垸-1-基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺，LC/MS(EI)tR2.61(方法C)，m/z530.3(W+l)10)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯垸-1-基)-化(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.83(方法C)，m/z495.1(MM)11)2-((4S)-4-H-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-1-基)-1^-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.21(方法C)，m/z495.1(IVT+1)12)N-(3-异丙基-l,2,4-噻二唑-5-基)-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯垸-1-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.42(方法C)，m/z461.1(Nf+1)13)2-((S)-4-(4-甲氧基-3-[(RH四氢呋喃-3-基)氧基]苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-^(5-(1-叔丁氧羰基哌啶)-4-基-[1，3,4]噻二唑-2-基)乙酰胺，15)2-((S)-4-(4-甲氧基-3-[(R)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷小基》N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR2.89(方法C),m/z432.1(M"+l)16)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR2.91(方法C)，m/z416.217)N-异噁唑-3-基-2-((S)-4-(4-甲氧基-3-[(R)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR2.77(方法C),m/z402.10VT+1)18)2-((4S)-4-《4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基一2-氧代吡咯垸小基)-N-(3-甲基-lH-吡唑-5-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.05(方法C)，m/z415.2(M""+l)19)N-(4-苯磺酰基噻吩-3-基)-2-((S)-4-W-甲氧基-3-[(R)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.73(方法C)，m/z557.1(1VT+1)20)2-((S)-4-《4-甲氧基-3-[(R)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基)-2-氧代吡咯垸-1-基)-]^-(111-吡唑-3-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR2.3(方法X)，m/z401.0(]Vf+l)21)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-2-氧代吡咯烷腸l-基)-N-(5-甲基-l,3，4隱噻二唑-2-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR2.49(方法C)，m/z433.0(M>1)22)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基!-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(3-甲基-l，2，4-噻二唑-5-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR2.8(方法C)，m/z433.1(IVT+1)^3)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-1墨基)^-(3-甲氧基-1，2,4-噻二唑-5-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR2.96(方法C)，m/z449.1(MM)24)N-(3-乙基-l,2，4-噻二唑-5-基)-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯垸-1-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.09(方法C)，m/z447.2(MM)25)5-U((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基)乙酰基]氨基H-甲基异噁唑-4-甲酰胺，LC/MS(EI)tR2.57(方法C)，m/z459.0(MM)26)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基)-N-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR2.9(方法C)，m/z416.2(]Vf+l)27)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯垸小基)-N-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.24(方法C)，m/z492.2(1VT+1)28)N-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-l-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR2.7(方法C)，m/z430.0(JVT+1)29)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯垸國l-基)-N腸吡嗪國2-基乙酰胺，LC/MS(EI)tR2.7(方法B)，m/z413.1(MM)30)N-(2-乙基-211-吡唑-3-基)-2-((8)-4-{4-甲氧基-3-[(R)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基}-2-氧代吡咯垸-1-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR2.66(方法C)，m/z429.0(]VT+1)31)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯垸-l-基)-N-(3-苯基异噁唑-5-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.63(方法C)，m/z478.2(]VT+1)32)N-(3-苯胺基-l，2，4-噻二唑-5-基)-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.16(方法C)，m/z510.1(]VT+1)33)2-((4R)-4-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.8(方法C)，m/z452.0(M>1)34)2-((4S)-4-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.8(方法C)，m/z452.0(M"+l)35)N-(3-氰基-2-噻吩基)-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3,22(方法C),m/z442.2(]VT+1)36)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基)-N-[4-(2-噻吩基)-l，3-噻唑-2-基]乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.79(方法C)，m/z500.0(W+l)37)2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)腳四氢呋喃-3-基氧基]苯基〉-2-氧代吡咯烷-1-基)-^(4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.51(方法C)，m/z486.0(]Vf+l)38)2-[4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(3-氟苯基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.4(方法C)，m/z387.1(JVT+1X)39)2-[4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-甲基-lH-吡唑-5-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR2.45(方法C)，m/z373.2(]VT+1)42)2-[4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.17(方法C)，m/z374.0(IVT+l)43)2-[4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(4-甲基-l，3-噻唑-2-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.42(方法C),m/z390.0(Ivf+1)44)2-[4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR2.76(方法C)，m/z3卯.0(Nf+1)45)2-[4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.15(方法C)，m/z384.1(M""+1)46)2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基卜N-(4-甲基-l,3-噻唑-2-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.27(方法C)，m/z416.247)2-{4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基}-&(3-氟苯基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3,67(方法C)，m/z298.1(]V^+1)49)2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(5-甲基-lH-吡唑-3-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.15(方法C)，m/z399.2(MM)55)2-《4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(5-环丙基-l,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.12(方法C)，m/z443.1(]VT+1)56)2-{4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基}咎(6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.19(方法C)，m/z410.2(1Vf+l)57)2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.15(方法C)，m/z400.2(IVT+1)58)2-{4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸小基}善(3-异丙基-l,2，4-噻二唑-5-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.69(方法C)，m/z445.2(1^+1)59)2-{4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}咎(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR2.91(方法C)，m/z425.2(JVT+1)61)2-(4-[3-(环丁基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR4.5(方法C)，m/z427.2(M"+l)61)2-{4-[3-(环丁基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}4(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.9(方法C)，m/z414.2(]Vf+l)62)2-{4-[3-(环丁基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基}4(6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR4.0(方法C)，m/z424.2(M"+l)66)2-{4-[3-(环丁基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}4(4-甲基-l,3-噻唑-2-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR4.1(方法C)，m/z430.1(M"+l)基]-N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR2.21(方法C)，m/z415,2(]VT+1)121)2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.5(方法C)，m/z401.2(M++1)123)2-K4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基卜N-(3-异丙基-l,2,4-噻二唑-5-基)-N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR4.35(方法C),m/z419.1W+l)125)N-(5-环丙基-l，3，4-噻二唑-2-基)-2-"4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.69(方法C)，m/z467.2(]VT+1)127)2-{(48)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-:^-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.92(方法C),m/z432.1(M"+l)129)2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基卜N-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.7(方法C)，m/z427.2(Nf+1)134)2-[(45)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-1^甲基->1-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.18(方法C)，m/z404.1(M"+l)147)]^-(4-环丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-[(48)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.42(方法C)，m/z444.1(NT+1)148)N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.99(方法C)，m/z430.1(M"+l)149)2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基〉-N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR4.3(方法C)，m/z456.2(Nf+1)150)2-{(4$)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-1^-甲基-N-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.7(方法C),m/z414.20VT+1)153)2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基卜N-(3-异丙基-l，2，4-噻二唑-5-基)-N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR4.65(方法C)，m/z483.1(M"+l)155)N-(4-环丙基-l,3-噻唑-2-基)-2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR4.79(方法C)，m/z480.2(1Vf+l)156)2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸國l-基〉-N-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺，LC/MS(EI)tR4.18(方法C)，m/z107)N-(5-环丙基-1,3，4-噻二唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.19(方法C)，m/z417.2(]VT+1)108)N-(4-环丙基-l,3-噻唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.67(方法C)，m/z416.1(Nf+l)109)2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基卜N-(3-异丙基-l，2，4-噻二唑-5-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR5.94(方法A)，m/z445.2(]Vf+l)111)2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(5-吡啶-4-基-l，3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tRl.99(方法C)，m/z454.1112)2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(4-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR2.05(方法C)，m/z440.1(]Vf+l)114)2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基M-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基〉-N-(5-环丙基-l，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR5.2(方法A)，111/2443.2(1^+1)117)N-(5-环丙基-l，3，4-噻二唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]乙酰胺，LC/MS(EI)tR1.91(方法C)，m/z431.2(MM)119)2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR1.98(方法C)，m/z373.2(Nf+1)120)2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(3-异丙基-l，2,4-噻二唑-5-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR2.08(方法C)，m/z433.2(MM)122)2-K4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基LN-(3-异丙基-l,2，4-噻二唑-5-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR4.08(方法C)，m/z455.1(]Vf+l)124)N-(5-环丙基-l,3，4-噻Z^唑-2-基)-2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-^}乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.72(方法C)，m/z453.1(MM)126)2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(3-氟苯基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR4,03(方法C)，m/z423.2(1VT+1)128)N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基}乙酰胺，LC/MS(EI)tR4.07(方法C)，m/z452.2(JVf+l)130)2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基〉-N-(4-环丙基-l,3-噻唑-2-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.8(方法C)，m/z442.2(MM)131)2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-[4-(三氟甲基)-l,3-噻唑-2-基]乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.76(方法C)，m/z444.1(MM)132)2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.7(方法C)，m/z456.1(MM)133)2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(4-甲基_1,3-噻唑-2-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.26(方法C)，m/z390.1(]Vf+l)135)2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.13(方法C)，m/z374.2(IvT+l)136)(2S)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(3-异丙基-l，2，4-噻二唑-5-基)丙酰胺，LC/MS(EI)tR3.91(方法C)，m/z433.2(MM)137)(2R)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-异丙基-l，2，4-噻二唑-5-基)丙酰胺，LC/MS(EI)tR3.91(方法C)，m/z433.2(MM)138)(2S)-2-[(4R)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-异丙基-l，2，4-噻二唑-5-基)丙酰胺，LC/MS(EI)tR3.92(方法C)，m/z433.2(MM)139)(2R)-2-[(4R)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-异丙基-l,2,4-噻二唑-5-基)丙酰胺，LC/MS(EI)tR3.95(方法C)，m/z433.2(]VT+1)140)(2R)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-^(4-甲基-l,3-噻唑-2-基)丙酰胺，LC/MS(EI)tR3.48(方法C)，m/z404.1(M++1)141)(2S)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(4-甲基-l,3-噻唑-2-基)丙酰胺，LC/MS(EI)tR3.52(方法C)，m/z404.1(MM)142)2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基^N-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺，LC艇S(EI)tR3.4(方法C)，m/z410.2(MM)143)2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸陽l-基卜N-l,3-噻唑-2-基乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.4(方法C)，m/z402.1144)>1-(4-环丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-[(45)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.89(方法C)，m/z430.2(MM)145)N-(3-氟苯基)-2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.89(方法C)，m/z401.2(Nf+1)146)2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基〉-N-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.6(方法C)，m/z400.2(IVT+1)151)2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR4.35(方法C)，m/z437.1152)2-{(4SV4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基卜N-(3-异丙基-l，2,4-噻二唑-5-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR434(方法C)，m/z469.1(1VT+1)154)N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}乙酰胺，LC/MS(EI)tR4.38(方法C)，m/z466.1(MM)161)N-(5-环丙基-l,3,4-噻二唑-2-基)-2-"4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基}乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.76(方法C)，m/z467.1(]Vf+l)163)2-((4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯垸小基卜N-(5-环丙基-l,3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.75(方法C)，m/z479.1(^T+1)165)2-{(48)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基卜N-(3-异丙基-l，2,4-噻二唑-5-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR4.35(方法C)，m/z481.1(]Vr+l)167)2-{(48)~4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(4-环丙基-l,3-噻唑-2-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR4.4(方法C)，m/z478.1(W+l)168)2-U4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基卜N-(3-氟苯基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR4.36(方法C)，m/z449.2(M"+l)170)2-K4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基卜N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，LC/MS(EI)tR3.73(方法C)，m/z426,1(MM)通过使用旋光原料或者通过常规拆分技术如手性HPLC，可以得到以上列出的外消旋化合物的分离的对映体。以相^^步骤使用不同的原料，制备以下化合物-171)(2S)-2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基)-!SK3-氟苯基)丙酰胺，172)(2R)-2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基卜N-(3-氟苯基)丙酰胺，173)(2R)-2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基}-N-(3-异丙基-l，2，4-噻二唑-5-基)丙酰胺，174)(2S)-2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(3-异丙基-l,2,4-噻二唑-5-基)丙酰胺，175)2-{(45)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}->^(6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺，176)(2S)-2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)丙酰胺，和177)(2R)-2.{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基}-N-(6-甲基吡啶-2-基)丙酰胺。实施例11(4S)小N-(4-羧基苯基)氨基羰基甲基-4-4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基-2-吡咯烷酮向(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-l-[N-(4-乙氧羰基苯基)氨基羰基甲基]-2-吡咯垸酮(18mg;0.037mmol)在甲醇(lmL)和水(0.5mL)中的溶液中加入氢氧化钠溶液(0.5M;148^L)，并将所得混合物在室温下搅拌7天。然后除去溶剂，并使残余物在乙酸乙酯和1MHC1(每种10mL)之间分配。蒸发有机溶剂，得到14mg粗产物，将其重新溶于0.75mL60%乙腈/水(含0.1%甲酸)中，并在反相HPLC柱((218-5nm;30x100mm)上，使用20-80%乙腈/水(0.1%甲酸)梯度洗脱6分钟，进行纯化。收集3.4分钟的部分并浓縮，得到8.6mg(5"/。)的(4S)-l-[N-(4-羧基苯基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯垸酮，为白色固体。NMR(CDCb+微量DMSO-d6;300MHz)9.5(s,1H);7.9(d，2H);7.6(d,2H);6.8(s，2H);4.9(m,1H),3.9-4.2(q，2H);3.7-3.9(m,5H);3.7(s,3H);3.5(m，2H);2.8(m，lH);2.3-2.6(m，3H);2,2(m,2H);MS[M+H]=455;[M+Na〗=477。以类似步骤使用不同的原料，制备(4S)-l-[N-(3-羧基苯基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮。实施例12(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-l-N-(2-甲基苯基)磺酰氨基羰基甲基l-2-吡咯烷酮向在DMF(311^)中的(48)-4-[4-甲氧基-3-(310-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯垸酮-l-乙酸(50mg;0.15mmol)的混合物中加入邻甲苯磺酰胺(51mg;0.30mmol)。在室温下搅拌卯分钟后，用乙酸乙酯(60mL)稀释反应物并用1MHC1、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机溶剂并蒸发，得到92mg琥珀色油。该油通过HPLC，使用C18柱(5pm;30x100mm)和20-80%乙腈冰(0.1%甲酸)梯度洗脱6分钟进行纯化。收集并浓縮4分钟的部分，得到25mg(35。/。)的(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)小[N-(2-甲基苯基)磺酰氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，为白色固体。^NMR(CDC13;300MHz)9,6(brs，1H);8.2(d，lH);7.5(t,1H);7.2-7.4(m,2H);6.7-6.9(m,3H);5.0(brs,1H);3.8-4.1(m,9H);5.5-3.7(m,2H);2,9(m,2H);2.5-2.7(m，4H);2.2(m,2H)。MS[M+H]=489。以类似步骤使用不同的原料，制备(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基H-(N-苯磺酰氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮。实施例13(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-l-N-(3-苯基丙基)I-2-吡咯垸酮将(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮(100mg，0.36mmol)在2.6mLDMF中的溶液加入含有NaH(30mg,0.75mmol,在矿物油中的60%分散体)和1mLDMF的烧瓶中。将混合物在室温下搅拌3小时。然后加入l-溴-3-苯基丙垸(0.16mL，1.08mmol)在1mLDMF中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。然后将其倾入乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)的混合物中，用水(3xl5mL)和盐水(lxl5mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。通过HPLC进行纯化，得到101mg(71。/。)的(4S)-4-(4-甲氧基-3-(311)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[^3-苯基丙基]-2-吡咯烷酮，为澄清油。^國NMR(CDC13)S7.32-7.27(m，2H),7.22-7.18(m，3H),6.84(t,J=8.3Hz,1H),6.80(dd，J=1.9Hz,J-8.3Hz，1H),6.69(d，J=1.9Hz),4.48(m，1H),3.99-3.89(m,4H)，3.84(s，3H),3.69(dd，J=8Hz,J=9Hz，1H),3.43-3.28(m4H),2.78(dd,J=8.8Hz,J=16.8Hz，1H),2.66(m,2H),2.50(dd,J=8.0Hz，J=16.8Hz，IH)，2.20-2.13(m，2H)，1.88(m，2H)。使用类似步骤用不同的原料制备以下化合物(4S)_4_(4-甲氧基-3-(310-四氢呋喃氧基苯基)-l-[N-(2-苯氧基乙基)]画2-吡咯烷酮(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-l-[N-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-2-吡咯烷酮实施例14A(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-l-N-(2-羟基乙基)l-2-吡咯垸酮(中间体)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage169</formula>向在12mLTHF中的(48)-4-(4-甲氧基-3-(3R).四氢呋喃氧基苯基)-l-[N-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-2-吡咯垸酮中加入3.7mLTBAF(在THF中1.0M，3.7mmol，2.5当量)，并在室温下搅拌1小时。然后将混合物倾入50mL水中并用2x50mLCH2Cl2萃取，用硫酸钠干燥。除去溶剂，残余物通过柱色谱法进行纯化(用CH2Cl2至10%MeOH:CH2C12洗脱20分钟)，得到387mg(78n/。)的(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-l-[N-(2-羟基乙基)]-2-吡咯垸酮，为澄清油。'H-NMR(CDC13)S6.80(s，2H),6.72(s，1H)，4.96-4.91(m，1H)，4.02-3.81(m，5H),3.79(s，3H)，3.53-3.41(m,4H)，2.98-2.92(m，2H),2.78(dd，J=8.8Hz,J=16.8Hz，1H)，2.58(bs，1H)，2.49(dd,J=8,lHz，J=16.8Hz，1H),2.16(m，2H)。实施例14B(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-l-N-(2-苯硫基乙基)l-2-吡咯烷酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage169</formula>将甲磺酰氯(40pL，0.52mmol)和二异丙基乙基胺(O.UmL,0.65mmol)加入(4S)-4-(4.甲氧基-3-OR)-四氢呋喃氧基苯基)-l-[N-(2-羟基乙基)]-2-吡咯烷酮(83mg，0.26mmol)在3mLCH2C12中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时。然后用10mL水洗涤之，用硫酸钠干燥，过滤并除去溶剂。然后将粗品(4S)-(4-甲氧基-(3R)-四氢呋喃基苯基)-1-[N-(2-甲磺酰基乙醇)]-2-吡咯烷酮与108mg(0,78mmol)K2CO^B53苯硫酚一起溶于3mLDMF中，并加热至60。C,持续2小时。然后将混合物加入20mL饱和K2C03和20mL乙酸乙酯的混合物中。用水(2x20mL)和盐水(lx20mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并除去溶剂。通过柱色谱法，使用50%乙酸乙酯至100%乙酸乙酯梯度洗脱20分钟进行纯化，得到34.7mg(32%)的(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-l-[N-(2-苯硫基乙基)]-2-吡咯烷酮，为澄清油。'H-NMRS7.41-7.2(m,5H),6.73-6.86(m,3H),4.95(m,1H),3.87-4.05(m，4H)，3.84(s,3H),3.76(m,1H)，3.58(dt,J=2Hz,J=6.8,2H)，3.40(m，2H)，3.15(t，J6.6Hz，2H),2.75(dd，J=8.6Hz，J=17Hz,1H),2.47(dd，J=8.6，J=17Hz,1H),2.12(m，2H)。使用类似步骤用不同的原料制备(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-(4-甲氧基苯基)氧基乙基)]-2-吡咯垸酮。实施例14C(4S)-l-[2-(4-异丙基苯硫基)乙基-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基-2-吡咯烷酮向含有(48)-4-[4-甲氧基-3-(311)-四氢呋喃氧基苯基]-(2-氧代-吡咯烷-1-基)乙基甲磺酸酯(0.17mmol)的烧瓶中加入Cs2C03(111mg,0.34mmol)、4-异丙基苯硫酚(52nL，0.34mmol)和DMF(2mL)。将反应混合物加热至60'C过夜，然后冷却至室温。然后加入乙酸乙酯(20mL)，并用饱和&(:03(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用在己垸中的50%至100%乙酸乙酯梯度洗脱进行纯化，得到55mg的(4S)-l-[2-(4-异丙基苯硫基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮。^-NMR5(CDC13)7.3(d，2H)，7.2(d,2H),6.8(m,2H)，6.7(s,1H)，4.9(m，1H),4.0-3.8(M，8H),3.5(m，2H)，3.4(m，2H)，3.1(t,2H)，2.8(m，1H),2.7(dd,1H)，2,4(dd，1H)，2.2(m，2H),1.2(d:6H)。[M+l]=456.0。使用类似步骤用不同的原料制备以下化合物(4S)-l-[2-(4-异丙基苯氧基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮(4S)-l-[2-(4-异丙基苯硫基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮(4S)-1-[2-(3-氯苯硫基)乙基]4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮(4S)-l-[2-(2,3-二氟苯氧基)乙基]斗[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮(4S)-l-[2-(苯并噻唑-2-基)氧基乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮(4S)-l-[2-(6-氟苯并噻唑-2-基)硫基乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯垸酮(4S)-l-[N-(6-氟苯并噻唑-2-基)氨基乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮(4S)-l-[N-(苯并噻唑-2-基)氨基乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-l-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-2-吡咯烷酮(4S)-1-[2-(2-氟苯硫基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯垸酮(4S)-l-[2-(3-氟苯硫基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮(4S)斗[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-l-[2-(4-甲氧基苯硫基)乙基]-2-吡咯烷酮(s)-i-p-叠氮基乙基M-H-甲氧基-H(R)-(四氢呋喃；基)氧基]苯基〉吡咯垸-2-酮实施例15(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-l-N-(2-苯磺酰基乙基)-2-吡咯烷酮将(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-l-[N-(2-苯硫基乙基)]-2-吡咯垸酮(1当量)溶于CH2Cl2中并加入3当量m-CPBA。将反应物在室温下搅拌过夜，然后将其加入饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷的混合物中，并用CH2C12(2x10mL)萃取之。用水(lx10mL)和盐水(1x10mL)洗涤合并的有机相。通过柱色谱法，使用在己垸中的50°/。乙酸乙酯至100%乙酸乙酯梯度洗脱10分钟进行纯化，得到82mg(57。/。)的(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3仗)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[^(2-苯磺酰基乙基)]-2-吡咯烷酮，为澄清油。'H-NMRS7.94(d，J=7.5Hz,2H)，7.75-7.59(m，3H)，6.83(m,2H)，6.73(s，1H),4.97(m,1H),4,05-3.87(m,4H)，3.85(s，3H)，3.83-3.73(m，3H)，3.5-3.38(m,4H),2.72(dd，J=9Hz，J=17Hz,1H)，2.48(dd，J=9Hz，J=17Hz,1H)，2.21-2.15(m，2H)。实施例16(4S)-2，3-二氟-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基卜N-2-(2-氧代吡咯烷-l-基)乙基详甲酰胺在氩气氛中，向0'C的含有2,3-二氟苯甲酸(100mg，0.63mmol)、HOBt(85mg,0.63mmol)和THF(6.5mL)的烧瓶中加入DIC(0.10mL，0.63mmol)，并将混合物搅拌30分钟。然后在室温下将所得溶液加入含有在THF(3mL)中的(S)-l-(2-叠氮基乙基)-4-(4-甲氧基-3-[(R)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基}-吡咯烷-2-酮(55mg,0.16mmol)的烧瓶中，接着加入PBu3(0.12mL)。将反应物在室温下搅拌过夜，然后减压除去溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯(10mL)中。用10mLlNHCl、10mLK2CO3、10mL水和10mL盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓縮。通过硅胶柱色谱法，使用在二氯甲烷中的0%至10%甲醇梯度洗脱进行纯化，得到27mg的(4S)-2,3-二氟-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-N-[2-(2-氧代吡咯垸-l-基)乙基]苯甲酰胺。'H-NMRS(CDC13)7.7(t，1H)，7.3(m，1H),7.2(m,2H)，6.8(s，2H)，6.7(s，1H)，4.9(m,1H),4.0(m，3H)，3.8(m,5H),3.7(m,2H)，3.0(m,2H),2.3(m，2H)，2.7(dd，1H)，2.5(dd，1H)，2.1(m,2H)。M+l=461.0。使用类似步骤用不同的原料制备以下化合物(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-N-[2-(2-氧代吡咯垸-l誦基)乙基]苯甲酰胺(4S)-2，3-二氟-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-N-[2-(2-氧代吡咯烷-l-基)乙基]苯甲酰胺实施例17(4S)-l-N-(4-羧基噻唑-2-基)氨基羰基甲基l-4-4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基I-2-吡咯烷酮向在二噁垸(5mL)和水(lmL)中的(4S)-l-[N-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮(95mg，0.19mmol)的搅拌混合物中加入lMNaOH(0.46mL;0.46mmo1)。然后将反应物加热至10(TC，持续2小时。通过在C18柱(30x100mm)上的反相液相色谱法，使用6分钟内20-80%乙腈/水(含0.1%甲酸)梯度洗脱，流速为45mL/min，进行产物纯化。在277nm进行紫外检测，蒸发含有目标化合物的合并部分，得到18mg(20。/。)的(4S)-l-[N-(4-羧基噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯垸酮，为白色固体。NMR(CDC13:300MHz)S2.2(m，2H);2.6(m,1H);2.9(m，1H);3.5(m,2H);3.8(s,3H);3.9-4.1(m,5H);4.2-4.4(q,2H);5.0(m,1H);6.85(s，2H);6.9(s,1H);7.8(s，1H)。ES-MS[M+H]+=462.2。使用类似步骤用不同的原料制备以下化合物(48)-4-[4-甲氧基-3-(311)-四氢呋喃氧基苯基]-1^[2-(2-氧代吡咯垸-1-基)乙基]-4-甲氧基苯甲酰胺实施例18(4S)-l-[N-(4-羧基-3-氟苯基)氨基羰基甲基-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基l-2-吡咯垸酮向(4S)-l-[N-(4-叔丁氧羰基-3-氟苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基〗-2-吡咯烷酮(55mg;0.104mmol)在二氯甲垸(lmL)中的溶液中加入三氟乙酸(lmL)，并将所得溶液在室温下搅拌45分钟。然后减压蒸发溶剂，将残余物置于乙酸乙酯(50mL)中，并用水(2X10mL每次)和盐水(IOmL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层并蒸发，得到茶色固体。通过反相液相色谱法，使用C18柱(30X100mm)和6分钟内20-80%乙腈/水(加0.1%甲酸)梯度洗脱，流速为45mL/min，来纯化粗产物。在269nm进行紫外检测，将含有目标化合物的合并部分蒸发，得到3.6mg(7%)的(4S)-l-[N-(4-羧基-3-氟苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮，为白色泡沫。ES-MS[M+H]+=473.1。实施例194型磷酸二酯酶的体外测量酶制备从表达重组酶的杆状病毒感染的Sf9细胞获得人PDE4。将编码hPDE-4D6的cDNA亚克隆至杆状病毒载体。用所述杆状病毒感染昆虫细胞(Sf9)，并培养细胞直至表达出蛋白。将杆状病毒感染的细胞溶解，并将溶解产物用作hPDE-4D6酶源。使用DEAE离子交换色谱部分纯化所述酶。可以使用编码其它PDE-4酶的cDNA重复此步骤。测定法4型磷酸二酯酶将环腺苷一磷酸(cAMP)转化为5'-腺苷一磷酸(5'-AMP)。核苷酸酶将5'-AMP转化为腺苷。因此，PDE4和核苷酸酶的组合活性将cAMP转化为腺苷。通过中性氧化铝柱容易地分离cAMP和腺苷。磷酸二酯酶抑制剂阻断此测定法中cAMP至腺苷的转化，因而PDE4抑制剂导致腺苷减少。将表达hPDE-4D6的细胞溶解产物(40fil)与50pl测定混合物和10pl抑制剂合并，并在室温下温育12分钟。测定组分的最终浓度为0.4pg酶、10mMTris-HCl(pH7.5)、10mMMgCl2、3pMcAMP、0.002U5，國核苷酸酶和3x104cpm[3H]cAMP。通过加入100jil煮沸的5mNHC1终止反应。将75pil反应混合物的等分部分从每孔转移到氧化铝柱(Multiplate;Millipore)上。通过在2000rpm下旋转2分钟而将标记的腺苷洗脱到OptiPlate中；将150iil/孔的闪烁液体加入所述OptiPlate中。将平板密闭，振摇约30分钟，并使用PackardTopcoimt96计数器测定[311]腺苷的cpm。所有的测试化合物均溶于100c/。DMSO中，并稀释成测定样品，从而使DMSO的最终浓度为0.1%。在此浓度下DMSO不影响酶活性。实施例20大鼠的被动回避，关于学习和记忆的体内测试如以前所述(Zhang,H,T,，Crissman，A.M.，Dorairaj,N.R.，Chandler,L丄禾卩O，Domiell，J.M.,A^,"c，W蹈co/ogv，2000，"，198-204)进行该测试。仪器(ModelE10誦16SC,CoulbournInstruments,Allentown,PA)由双隔区室组成，其中照亮隔区通过闸门与黑暗隔区连接。黑暗隔区的地面由不锈钢杆组成，通过该杆可以从恒流电源传递足电击。所有的实验组在开始实验前的一天首先适应该仪器。在训练期间，将大鼠(雄性Spraque-Dawley(Harlan)，重250—350g)放置在与关闭的闸门相向面对的照亮隔区内1分钟，然后提升该闸门。记录进入黑暗隔区的等待时间。在大鼠进入黑暗隔区后，关闭闸门并施用3秒钟0.5mA电击。24小时后，向大鼠给药0.1mg/kg测试化合物或盐水，30分钟后注射盐水或测试化合物(剂量为0.1—2.5mg/kg，i.p.)，30分钟后保留测试开始。再次将大鼠放置在闸门开放的照亮隔区中。记录进入黑暗隔区的等待时间，最长记录180秒，此时终止试验。通过方差分析(ANOVA)分析所有数据，使用Kewman-Keuls检验进行个体比较。未试验过的大鼠平均需要少于30秒穿过照亮隔区进入黑暗隔区。实施例21大鼠的放射状臂迷宫任务，关于学习和记忆的体内测试如以前所述(Zh加g，H,T.，Crissman，A.M.，Dorairaj，N.R.，Chandler,L丄禾卩O，Donndl，J.M.，肠ra"c—/z画aco/ogv,2000,23,198-204)进行该测试。在最初笼养5天后，将大鼠(雄性Spraque-Dawley(Harlan)，重250—350g)放置在八臂放射状迷宫中(每臂高60x10x12cm;将迷宫升至地上方70cm)以驯化两天。然后将大鼠单独在迷宫中心放置5分钟，并将食物团放置在接近食物池的地方，随后在第二天放置在臂末端的池中；每天进行两次操作。然后，将随机选择的四个臂各装一食物团诱饵。将大鼠限制在中心平台(直径26cm)上，持续15秒，然后使其在整个迷宫内自由移动,直至它收集所有食物团或者10分钟过去，哪个首先发生则采用哪个。记录四个参数1)工作记忆错误，即进入在相同的试验期间已被访问过的放有诱饵的臂；2)参照记忆错误，即进入未放诱饵的臂；3)总臂进入；和4)测试持续时间(秒)，即收集迷宫中所有食物团所花费的时间。如果在5次连续试验中，工作记忆错误均为零，而平均参照记忆错误小于1，则大鼠开始药物测试。注射测试化合物或盐水，15分钟后注射赋形剂或测试药物，45分钟后开始测试。在光照室内进行实验，该室含有几种附加的迷宫可视提示。通过方差分析(ANOVA)分析所有的数据，使用Kewman-Keuls检验进行个体比较。腺苷浓度的降低表明对PDE活性的抑制。使用该步骤筛选本发明的化合物抑制PDE4的能力。pICso值如下测定筛选6—12个在0.1nM—10000nM范围内的化合物浓度，然后用药物浓度对3H-腺苷浓度做图。使用Prism估算pICso值。本发明的优选化合物的pICs。值小于100nM，特别是小于10nM。可以通过用本发明的一般或具体描述的反应物和/或操作条件代替前述实施例中所用的反应物和/或操作条件来重复前面的实施例并取得类似的成功。虽然已参考特定化合物和制备例示了本发明，但是显然可以在不背离本发明的构思或范围的情况下改变和修改本发明。权利要求1.式I的化合物及其药学可接受的盐或溶剂合物或其药学可接受的盐的溶剂合物其中R1是具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合取代一次或多次，杂环基，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基是未取代的或者被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，具有7-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部分被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，具有5-14个碳原子的部分不饱和碳环基，其是未取代的或者被卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次或多次，具有8-16个碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有上达5个碳原子，所述芳基烯基是未取代的或者优选在芳基部分被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，杂环-烷基基团，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环-烷基基团是未取代的或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代，或具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次；R2是具有1-4个碳原子的烷基，其是未取代的或者被卤素取代一次或多次；R3是-CHR7CONR6R5或-CHR7CONHR5；R5是具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，具有3-8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次，具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次，具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、卤代芳基磺酰氨基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部分被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，杂环基，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基是未取代的或者被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰胺、氨基磺酰基、任选被烷基或烷氧基取代的芳基、任选被烷基或烷氧基取代的芳基烷基、其中芳基部分任选被烷基或烷氧基取代的芳氧基烷基、芳基磺酰基、苯胺基、杂环、其中烷基部分任选被氧代取代的杂环-烷基或它们的组合，或杂环-烷基基团，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环-烷基基团是未取代的或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代；且R6是H，具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，具有3-8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次，具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次，具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部分被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，杂环基，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基是未取代的或者被卤素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧羰基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，或杂环-烷基基团，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环-烷基基团是未取代的或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代；R7是具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合取代一次或多次，或具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次。2.权利要求l的化合物，其中117是垸基，且RS是杂环基，所述杂环基是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基是未取代的或者被d.s烷基取代一次或多次。3.权利要求2的化合物，其中rs是cl8垸基或cm6环垸基垸基。4.式I的化合物及其药学可接受的盐或溶剂合物或其药学可接受的盐的溶剂合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(i)其中W是乙基、异丙基、环丙基甲基、环丁基甲基或苄基；仗2是具有l一4个碳原子的烷基，其是未取代的或者被卤素取代一次或多次；R3是-ch2conr6r5、-ch2conhr5、-chr7conr6r5或-(:11117(:0>^315;rS是具有1一12个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-ch-ch-或-oc-基团替代，具有1一12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-ch-ch-或-oc-基团替代，具有3—8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-ch-ch-或-c^c-基团替代，具有3—8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次，'具有4一16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次，具有6—14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、cf3、ocf3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基垸氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、垸硫基、烷基亚磺酰基、垸基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、卤代芳基磺酰氨基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，具有8—16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部分被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、垸氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二垸基氨基、羟基垸基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、垸氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，杂环基，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基是未取代的或者被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、垸氧基垸基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氧代、氨基、垸基氨基、二烷基氨基、酰胺、氨基磺酰基、任选被垸基或烷氧基取代的芳基、任选被烷基或烷氧基取代的芳基烷基、其中芳基部分任选被烷基或烷氧基取代的芳氧基烷基、芳基磺酰基、苯胺基、杂环、其中烷基部分任选被氧代取代的杂环-烷基或它们的组合，或杂环-烷基基团，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环-垸基基团是未取代的或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代；R6是H，具有1一12个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-OC-基团替代，具有1一12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-C三C-基团替代，具有3—8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CHr基团在每种情况下被-CH-CH-或-OC-基团替代，具有3—8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次，具有4一I6个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或者被卣素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次，具有6—14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卣素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，具有8—16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部分被卤素、CF3、OCF3、垸基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基垸基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、垸硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，杂环基，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基是未取代的或者被卤素、芳基、垸基、烷氧基、烷氧羰基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、垸基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，或杂环-烷基基团，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环-烷基基团是未取代的或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卣素、氧代、氰基或它们的组合取代；W是具有l一8个碳原子的垸基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-OC-基团替代，具有1一8个碳原子的烷基，其被卣素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-OC-基团替代，具有3—8个碳原子的环垸基，其是未取代的或者被卤素、氧代、具有1一4个碳原子的垸基或它们的组合取代一次或多次，或具有4一16个碳原子的环烷基垸基，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次。5.权利要求4的化合物，其中r3是-CH2CONR6r5或-CH2CONHR5。6.权利要求5的化合物，其中W是-CH2CONR6115，且rs是杂环基，所述杂环基是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、o或S原子，所述杂环基是未取代的或者被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、环烷基、环垸基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基、卤代烷基、卤代垸氧基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二垸基氨基、酰胺、氨基磺酰基、任选被垸基或烷氧基取代的芳基、任选被烷基或烷氧基取代的芳基烷基、其中芳基部分任选被烷基或烷氧基取代的芳氧基烷基、芳基磺酰基、苯胺基、杂环、其中垸基部分任选被氧代取代的杂环-烷基或它们的组合。7.权利要求6的化合物，其中W是H、烷基或环烷基烷基。8.权利要求6的化合物，其中rs是杂环基，所述杂环基是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是n、o或s原子，所述杂环基是未取代的或者被以下基团取代一次或多次卣素、Cl『院基、C3-r环烷基、<:4.16-环烷基烷基、Cw-烷氧基、<:2.8陽垸氧基垸基、氰基、C,-8-卤代烷基、Cw-卤代垸氧基、硝基、氧代、氨基、CN8-烷基氨基、二垸基氨基、酰胺、氨基磺酰基、任选被Cl8-院基或d.r烷氧基取代的C^4-芳基、任选被d.s-烷基或CL8-垸氧基取代的C6.w-芳基-d.8-烷基、其中芳基部分任选被C,.r烷基或c"8-烷氧基取代的(:6.14-芳氧基-CL8-烷基、<:6.14-芳基磺酰基、苯胺基、杂环、其中烷基部分任选被氧代取代的杂环-CL8-烷基或它们的组合。9.权利要求8的化合物，其中W是H、烷基或环烷基烷基。10.权利要求8的化合物，其中RS是杂环基，所述杂环基是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基被以下基团取代一次或多次酰胺、任选被Q.s-垸基或CL8-烷氧基取代的Cw4-芳基-CLr垸基、其中芳基部分任选被Cl8-院基或d.s-烷氧基取代的C6."-芳氧基-d.8-烷基、Cw4-芳基磺酰基或苯氨基。11.权利要求10的化合物，其中RS是H、烷基或环烷基垸基。12.权利要求6的化合物，其中115是1,2，4-噻二唑基、1,3，4-噻二唑基、异噁唑基、吡唑基、吡嗪基、异噻唑基或1，3-噻唑基，其是未取代的或者被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、环垸基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基、卤代垸基、卤代垸氧基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰胺、氨基磺酰基、任选被垸基或烷氧基取代的芳基、任选被垸基或烷氧基取代的芳基烷基、其中芳基部分任选被烷基或烷氧基取代的芳氧基烷基、芳基磺酰基、苯胺基、杂环、其中垸基部分任选被氧代取代的杂环-烷基或它们的组合。13.权利要求12的化合物，其中W是H、烷基或环垸基烷基。14.权利要求12的化合物，其中RS是l,2，4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、异噁唑基、吡唑基、吡嗪基、异噻唑基或1，3-噻唑基，其是未取代的或者被以下基团取代一次或多次卤素、Cl8-焼基、(:3.8-环垸基、(34.16-环烷基烷基、Cw-烷氧基、C2-8-垸氧基烷基、氰基、CM-卤代烷基、C"8-卤代烷氧基、硝基、氧代、氨基、CL8-烷基氨基、二烷基氨基、酰胺、氨基磺酰基、任选被Cl8-院基或d.s-烷氧基取代的<:6.14-芳基、任选被CL8-垸基或C，-8-烷氧基取代的Cw4-芳基-Cl8-院基、其中芳基部分任选被d.s-垸基或Cu8-烷氧基取代的C6.u-芳氧基-Q.r烷基、Cw芳基磺酰基、苯胺基、杂环、其中烷基部分任选被氧代取代的杂环-Cw-垸基或它们的组合。15.权利要求14的化合物，其中RS是H、垸基或环烷基烷基。16.权利要求4的化合物，其中R3是-CHR7CONR6R5或-CHR7CONHR5。17.权利要求1的化合物，其中RS是苯基、1,2,4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、异噁唑基、吡唑基、吡嗪基、异噻唑基、1,3-噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或1,3-苯并噻唑基，其在每种情况下是未取代的或取代的。18.权利要求17的化合物，其中115是1，2，4-噻二唑基、1，3,4-噻二唑基、异噁唑基、吡唑基、吡嗪基、异噻唑基、1,3-噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或1,3-苯并噻唑基，其在每种情况下是未取代的或取代的。19.权利要求17的化合物，其中RS是C^烷基或环丙基甲基，W是CL4烷基或卤代dV烷基，且R^是Cl4焼基、环丙基甲基、环丁基甲基、四氢呋喃基或苄基。20.权利要求17的化合物，其中W是CL4烷基或环丙基甲基，W是CM垸基或卤代CM烷基，且^是Ci4烷基、环丙基甲基、环丁基甲基、四氢呋喃基或节基。21.权利要求4的化合物，其中W是CH3或CHF2。22.权利要求4的化合物，其中W是乙基、异丙基、环丙基甲基、四氢呋喃基、CHF2或环丁基甲基；R2是CH3或CHF2;R3是-CH2CONR6115、-CH2CONHR5或-CHI^CONHRS;R5是3-异丙基-l,2,4-噻二唑-5-基、3-甲基-异噻唑_5-基、1，3-噻唑-2-基、4-环丙基-l，3-噻唑-2-基、4-甲基-l,3-苯并噻唑-2-基、3-甲基-lH-吡唑-5-基或5-甲基-异噁唑-3-基；RS是H或CH3;且R7是H或CH3。23.式I的化合物及其药学可接受的盐或溶剂合物或其药学可接受的盐的溶剂合物R'是具有l一8个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-CO基团替代，具有1一8个碳原子的垸基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-OC-基团替代，具有3—8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、具有l一4个碳原子的垸基或它们的组合取代一次或多次，杂环基，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基是未取代的或者被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卣代烷基、硝基、氧代、氨基、垸基氨基、二烷基氯基或它们的组合取代一次或多次，具有6—14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、垸基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，具有7—16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部分被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、垸基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基垸氧基、羧基、氰基、酰基、垸氧羰基、垸硫基、垸基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，具有5—14个碳原子的部分不饱和碳环基，其是未取代的或者被卤素、垸基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次或多次，具有8—16个碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有上达5个碳原子，所述芳基烯基是未取代的或者优选在芳基部分被卤素、烷基、羟基、垸氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、垸基氨基、二垸基氨基、羟基烷基、羟基垸氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，杂环-烷基基团，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环-烷基基团是未取代的或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二垸基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代，或具有4一16个碳原子的环烷基垸基，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次；W是具有l一4个碳原子的垸基，其是未取代的或者被卤素取代一次或多次；R3是-CH2CONR6R5、-CH2CONHR5、-CHR7CONR6R5或-0017(:0>^015;RS是异噁唑基、吡唑基或吡嗪基，其在每种情况下是未取代的或者被以下基团取代一次或多次卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氧代、氨基、垸基氨基、二垸基氨基、酰胺、氨基磺酰基、任选被烷基或烷氧基取代的芳基、任选被烷基或烷氧基取代的芳基烷基、其中芳基部分任选被垸基或烷氧基取代的芳氧基垸基、芳基磺酰基、苯胺基、杂环、其中烷基部分任选被氧代取代的杂环-烷基或它们的组合；R6是H，具有1一12个碳原子的垸基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CHK:H-或-C^C-基团替代，具有1—12个碳原子的垸基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-CsC-基团替代，具有3—8个碳原子的烷氧基垸基，其是未取代的或者被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-C^C-基团替代，具有3—8个碳原子的环垸基，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次，具有4一16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次，具有6—14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卣素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二垸基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、垸氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、垸基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，具有8—16个碳原子的芳基垸基，其是未取代的或者优选在芳基部分被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、垸基氨基、二垸基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、垸氧羰基、垸硫基、烷基亚磺酰基、垸基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，杂环基，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基是未取代的或者被卤素、芳基、垸基、烷氧基、垸氧羰基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，或杂环-烷基基团，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环-烷基基团是未取代的或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、垸氧基、氰基、卤代垸基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二垸基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代；W是具有l一8个碳原子的垸基，其中任选一个或多个-012012-基团在每种情况下被-CH-CH-或-OC、基团替代，具有1一8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-OC-基团替代，具有3—8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、具有1一4个碳原子的烷基或它们的组合取代一次或多次，或具有4一16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或者被卣素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次。24.权利要求23的化合物，其中W是CHF2、乙基、异丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、节基或四氢呋喃基。25.权利要求23的化合物，其中ie是CH3或CHF2。26.权利要求24的化合物，其中I^是CH3或CHF2。27.权利要求23的化合物，其中RS是-CH2CON^rS或-CH2CONHR5。28.权利要求23的化合物，其中R3是-CHR7CONR6R5或-CHR7CONHR5。29.式I的化合物及其药学可接受的盐或溶剂合物或其药学可接受的盐的溶剂合物其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>W是具有l一8个碳原子的垸基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-OC-基团替代，具有1一8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-OC-基团替代，具有3—8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、具有l一4个碳原子的垸基或它们的组合取代一次或多次，杂环基，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基是未取代的或者被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、垸基氨基、二垸基氨基或它们的组合取代一次或多次，具有6—14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、垸基、羟基、垸氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、垸基氨基、二烷基氨基、羟基垸基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，具有7—16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部分被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、垸硫基、垸基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，具有5—14个碳原子的部分不饱和碳环基，其是未取代的或者被卣素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次或多次，具有8—I6个碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有上达5个碳原子，所述芳基烯基是未取代的或者优选在芳基部分被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、垸基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、垸硫基、烷基亚磺酰基、垸基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，杂环-垸基基团，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环-烷基基团是未取代的或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代，或具有4_16个碳原子的环烷基垸基，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次；W是具有1一4个碳原子的烷基，其是未取代的或者被卤素取代一次或多次；R3是-CH2CONR6R5、-CH2CONHR5、-CHR7CONR6R5或-CHR7cONHR5;RS是3-异丙基-l,2，4-噻二唑-5-基、甲基异噻唑基、环丙基噻唑基、5-环丙基-l，3,4-噻二唑基、甲基苯并噻唑基或甲基异噁唑基；R6是H，具有1—12个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-CEC-基团替代，具有1一12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-C三C-基团替代，具有3—8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CHK:H-或-OC-基团替代，具有3—8个碳原子的环垸基，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次，具有4一16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一次或多次，具有6—14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、垸基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二垸基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、垸硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，具有8—16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部分被卤素、CF3、OCF3、垸基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、垸基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、垸氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，杂环基，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5—10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基是未取代的或者被卣素、芳基、烷基、垸氧基、烷氧羰基、氰基、卣代烷基、硝基、氧代、氨基、垸基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，或杂环-垸基基团，其是饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5_10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环-烷基基团是未取代的或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代；W是具有l一8个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH-CH-或-(^C-基团替代，具有1一8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-01=(:11-或-0:三(:-基团替代，具有3—8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、具有1一4个碳原子的垸基或它们的组合取代一次或多次，或具有4一16个碳原子的环烷基垸基，其是未取代的或者被卤素、氧代、垸基或它们的组合取代一次或多次。30.权利要求29的化合物，其中R1是CHF2、乙基、异丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、苄基或四氢呋喃基。31.权利要求29的化合物，其中I^是CH3或CHF2。32.权利要求30的化合物，其中ie是CH3或CHF2。33.权利要求29的化合物，其中rS是-CH2CONI^rS或-CH2CONHR5。34.权利要求29的化合物，其中R3是-CHR7CONR6R5或-CHR7CONHR5。35.化合物，其选自2-((4SM-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷小基)-N-l,3，4-噻二唑-2-基乙酰胺，N-[5-(2-呋喃基)-l,3,4-噻二唑-2-基]-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，2_((48)_4_{4_甲氧基_3_[(310-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯垸-1-基)-N-[5-(2-哌啶-l-基乙基)-l，3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺，2-((48)-4-{4-甲氧基-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)-^(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)乙酰胺，2-((43)-4-{4-甲氧基-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯垸-1-基)-^(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺，^(3-异丙基)-1,2,4-噻二唑-5-基]-2-((45)-4-{4-甲氧基-3-[(3尺)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，2-((8)-4-{4-甲氧基-3-[(11)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(5-G-叔丁氧羰基哌淀)-4-基-[l，3，4]噻二唑-2-基)乙酰胺，2_((8)-4-{4-甲氧基-3-[(10-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基}-2-氧代吡咯垸-1-基)-N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯垸小基》N-(5—甲基异噁唑_3_基)乙酰胺，N-异噁唑-3-基-2-((S)-4-(4-甲氧基-3-[(R)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基)乙酰胺，2-((48)-4-{4-甲氧基-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯垸-1-基)-N-(3-甲基-lH-吡唑-5-基)乙酰胺，N-(4-苯磺酰基噻吩-3-基)-2-((S)-4-(4-甲氧基-3-[(R)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-萄乙酰胺，2-((8)-4-{4-甲氧基-3-[(11)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(lH-吡唑-3-基)乙酰胺，2-((48)-4-{4-甲氧基-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(5-甲基-l,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基"-氧代吡咯烷-l-基)-N-(3-甲基-1,2，4-噻二唑-5-基)乙酰胺，2_((48)-4-{4-甲氧基-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯垸-1-基)-^(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)乙酰胺，N-(3-乙基-l，2,4-噻二唑-5-基)-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，5-{[((45)-4-{4-甲氧基-3-[(310-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰基]氨基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺，2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酰胺，2-((48)-4-{4-甲氧基-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯垸-1-萄-N-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)乙酰胺，N-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，2-((48)-4-{4-甲氧基-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯垸-1-基)-N-吡嗪-2-基乙酰胺，N-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-2-((S)-4-H-甲氧基-3-[(R)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(3-苯基异噁唑-5-基)乙酰胺，^(3-苯胺基-1，2,4-噻二唑-5-基)-2-((45)-4-{4-甲氧基-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯垸-1-基)乙酰胺，2-((4R)-4-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，2-((4S)-4-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基)-N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，N-(3-氰基-2-噻吩基)-2-((4S)-4-《4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基〗苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，2-((48)-4-{4-甲氧基-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯垸-1-基)_^[4_(2_噻吩基)_i，3-噻唑-2-基]乙酰胺，2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺，2-[4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-^(3-氟苯基)乙酰胺，2-[4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-1-基]-1^(3-甲基-111-吡唑-5-基)乙酰胺，2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-2-氧代吡咯烷小基)-N-甲基-1^-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，2-((48)-4-{4-甲氧基-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯垸-1-基)-N-甲基-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，2-[4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-1-基]-^(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，2-[4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]^-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，2-[4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-^(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，2-[4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺，2-{4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基}扎(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺，2-(4-[3-(环丙基甲氧基M-甲氧基苯基]-^氧代吡咯烷-l-基卜N-(3-氟苯基)乙酰胺，(4S)-4-[3—(环丙基甲氧基)-4-。氟甲氧萄苯基]吡咯烷-2-酮，2-{4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-^(5-甲基-111-吡唑-3-基)乙酰胺，(4R)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]吡咯垸-2-酮，(4S)-4-{4-(二氟甲氧基)-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}吡咯烷-2-酮，(4R)_4_{4_(二氟甲氧基)-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}吡咯垸-2-酮，(4S)-4-[3-(环丁基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]吡咯烷-2-酮，(4R)-4-[3-(环丁基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]吡咯烷-2-酮，2"4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基卜N-(5-环丙基-1,3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺，2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺，2-{4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基}-^(3-甲基异噁唑-5-基)乙酰胺，2-^-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(3-异丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)乙酰胺，2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，2-((48)-4-{4-甲氧基-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基〗苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺，2-{4-[3-(环丁基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸小基卜N-(3-氟苯基)乙酰胺，2-(H3-(环丁基甲氧基M-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基》-N-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，2-(4-[3-(环丁基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺，2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-l-基)-N-甲基-N-(5-吡啶斗基-l，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺，N-(5-环丙基-l,3,4-噻二唑-2-基)-2-((4S)-4-H-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-甲基乙酰胺，2-{4-[3-(环丁基甲氧萄-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-^(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺，>1-(1-苄基-3-甲基-111-吡唑-5-基)-2-((48)-4-{4-甲氧基-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-甲基乙酰胺，2-((4S)-4-[3-(环丁基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，2-"4S)-4-[3-(环丙基甲氧萄-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(3-氟苯基)乙酰胺，2-((4R)-4-[3-(环丁基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，2-((4R)-4-[3、(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基卜N-(3-氟苯基)乙酰胺，N-乙基-2-((4S)-4、4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷小基》N-(4—甲基_1,3-噻唑-2-基)乙酰胺，]^-(环丙基甲基)-2-((48)-4-{4-甲氧基-3-[(310-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(4-甲基-l，3-噻唑-2-基)乙酰胺，N-(环丙基甲基)-N-(3-异丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-((4S)-4-{4-甲氧基-3-[(3&)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，W(4R)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(4-甲基-l,3-噻唑-2-基)乙酰胺，2-((4S)-4-[3-(环丙基甲氧萄-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，2-((4R)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，2-((4S)-4-[H环丙基甲氧基M-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，2-((4S)-4-[3-(环丁基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺，N-(环丙基甲基)-N-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-((4S)-4-{4-甲氧基-3画[(3仗)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯垸-1-基)乙酰胺，2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基卜N-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1^-甲基乙酰胺，2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(环丙基甲基)-N-(5-环丙基-l,3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺，2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基)-N-(环丙基甲基)-N-(4—甲基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺，2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基rN-甲基-N-(4-甲基-l,3-噻唑-2-基)乙酰胺，2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(:Z氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-甲基-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-^甲基乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-氟苯基)乙酰胺，2-[(4R)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-氟苯基)乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-甲基-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-异丙基-l，2，4-噻二唑-5-基)-N-甲基乙酰胺，N-(5-环丙基-l，3，4-噻二唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-甲基乙酰胺，N-(环丙基甲基)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-(3-异丙基-l，2，4-噻二唑-5-基)乙酰胺，2-[(411)_4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-1^(3-异丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1^-甲基乙酰胺，N-(环丙基甲基)-N-(3-异丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-((4S)-4-{4-甲氧基-3-[(3尺)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯垸-1-基)乙酰胺，N-(环丙基甲基)-2-[(4R)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-(3-异丙基-l，2,4-噻二唑-5-基)乙酰胺，N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基〗苯基}-2.氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，2-{(4R)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-N-(S-环丙基-l，3，4-噻二唑-2-基)-^甲基乙酰胺，2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基〉-N-(5-环丙基-l，3,4-噻二唑-2-基)-N-甲基乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，2-[(4R)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，(4R)-4-[3-(节氧基)-4-(Zl氟甲氧基)苯基]吡咯烷-2-酮，(4S)-4-[3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基傳基]吡咯烷-2-酮，(4R)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]吡咯烷-2-酮，(2R)-2-"4S)-4-[3-(苄氧基)國4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(3-甲基异噻唑-5-基)丙酰胺，2-[(43)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-^(3-异丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)乙酰胺，N-(5-环丙基-l，3，4-噻二唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]乙酰胺，N-(4-环丙基-l,3-噻唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]乙酰胺，2-((4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(3-异丙基-l，2，4-噻二唑-5-基)乙酰胺，2-((4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(3-异丙基-1，2,4-噻二唑-5-基)->1-甲基乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(5-吡啶-4-基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(4-甲基-l,3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-1-基]-N-(3-异丙基-1,2，4-噻二唑-5-基)->^-甲基乙酰胺，2-((4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基卜N-(5-环丙基-l,3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺，2-((4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯萄-2-氧代吡咯垸小基)-N-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1^-甲基乙酰胺，N-(5-环丙基-l，3,4-噻二唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-甲基乙酰胺，N-(5-环丙基-l，3,4-噻二唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]乙酰胺，1^-(3-氟苯基)-2-[(48)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-1-基]->1-甲基乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(3-甲基-lH-吡唑-5-基)乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(3-异丙基-1，2,4-噻二唑-5-基)乙酰胺，厶[(4S)-4-(3-乙氧基斗甲氧基苯基)J-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺，2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(3-异丙基-1，2,4-噻二唑-5-基)乙酰胺，2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(3-异丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)->1-甲基乙酰胺，N-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基}乙酰胺，N-(5-环丙基-l，3，4-噻二唑-2-基)-2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基卜N-甲基乙酰胺，2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(3-氟苯基)乙酰胺，2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺，N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}乙酰胺，2-((4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺，2-K4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基pN-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-[4-(三氟甲基)-l，3-噻唑-2-基]乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]->1-(4-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(4-甲基-l,3-噻唑-2-基)乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-甲基-1^-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，(2S)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(3-异丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)丙酰胺，(2R)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(3-异丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)丙酰胺，(2S)-2-[(4R)-4-(3-乙氧基斗甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(3-异丙基-1,2，4-噻二唑-5-基两酰胺，(2R)-2-[(4R)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-异丙基-1，2,4-噻二唑-5-基)丙酰胺，(2R)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)丙酰胺，(28)-2-[(48)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-1-基]^-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)丙酰胺，2-((4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(6-甲基吡啶-2-萄乙酰胺，2-((4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基)-N-l，3-噻唑-2-基乙酰胺，N一(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]乙酰胺，N-(3-氟苯基)-2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基〗乙酰胺，2-((4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，N-(4-环丙基-l,3-噻唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-甲基乙酰胺，N画(4-环丙基-l,3-噻唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷小基]-N-甲基乙酰胺，2-((4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(4-环丙基-1,3-噻唑-2-基)-1^-甲基乙酰胺，2-((4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-甲基-]^-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，2"(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基卜N-(3-氟苯基)乙酰胺，2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基卜N-(3-异丙基-l，2，4-噻二唑-5-基)乙酰胺，2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基)-N-(3-异丙基-1,2,4-噻二唑-S-基)-N-甲基乙酰胺，仏(4-环丙基-1，3-噻唑-2-基)-2-{(48)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}乙酰胺，]^_(4-环丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-{(48)-4-[4-(二氟甲氧萄-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基—N-甲基乙酰胺，2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基LN-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺，N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-2-((化)-4书-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-甲基乙酰胺，(収)4-[^(二氟甲氧基"-甲氧基苯基]批咯烷々-酮，(4R)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]吡咯烷-2-酮，(4R)-4—[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基H-异丙基吡咯烷-2-酮，N-(5-环丙基-l,3,4-噻二唑-2-基)-2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}乙酰胺，N-(5-环丙基-l,3,4-噻二唑-2-基)-2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基i-N-甲基乙酰胺，2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基〉-N-(5-环丙基-l,3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺，2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基〉-N-(3-异丙基-l，2,4-噻二唑-5-基)-N-甲基乙酰胺，2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基卜N-(3-异丙基-l，2，4-噻二唑-5-基)乙酰胺，2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-^(3-氟苯基)-1^甲基乙酰胺，2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基)—N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)乙酰胺，2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基M-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺，2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷小基〉-N-(4-环丙基-l,3-噻唑-2-基)-N-甲基乙酰胺，和2-"4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基一N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，以及它们的药学可接受的盐、它们的溶剂合物和它们的药学可接受的盐的溶剂合物，其中如果所述化合物是手性的，则其可以是对映体混合物如外消旋物或非对映体混合物的形式，或者可以是单个对映体或单个非对映体的形式。36.权利要求35的化合物，其中所述化合物选自2-((48)-4-{4-甲氧基-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯垸-1-基)-N-l，3,4-噻二唑-2-基乙酰胺，N-[5-(2-呋喃基)-l，3,4-噻二唑-2-基]-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，2_((48)_4_{4_甲氧基_3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯垸-1-基)->1-[5-(2-哌啶-1-基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺，2-((4S)-4-H-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-l墨基)->1-(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)乙酰胺，2-((48)-4-{4-甲氧基-3-[(310-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(5-苯基-l，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺，^(3-异丙基)-1，2,4-噻二唑-5-基]-2-((45)-4-{4-甲氧基-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，2-((5)-4-{4-甲氧基-3-[(11)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，2-((4S)-4-H-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯垸-l-基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，N-异噁唑-3-基-2-((S)-4-(4-甲氧基-3-[(R)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基卜2-氧代吡咯垸-l-萄乙酰胺，2-((48)-4-{4-甲氧基-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(3-甲基-m-吡唑-5-基)乙酰胺，N-(4-苯磺酰基噻吩-3-基)-2-((S)-4^4-甲氧基-3-[(R)-(四氢呋喃-3-基)氧基〗苯基卜2-氧代吡咯烷小基)乙酰胺，2-((S)-4-H-甲氧基-3-[(RH四氢呋喃-3-基)氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(lH-吡唑-3-基)乙酰胺，2-((48)-4-{丄.甲氧基_3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(5-甲基-l，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺，2-((45)-4-{4-甲氧基-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)_^(3-甲基-1,2，4-噻二唑-5-基)乙酰胺，2隱((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基〉-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(3-甲氧基d，2,4-噻二唑-5-基)乙酰胺，N-(3-乙基-l,2，4-噻二唑-5-基)-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-l-基)乙酰胺，5-([((4S)-4-H-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基)乙酰基]氨基}-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺，2-((45)-4-{4-甲氧基-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷誦1-基)-N《3-甲基异噁唑-5-基)乙酰胺，2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)乙酰胺，N-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-((4S)-H4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-l-基)乙酰胺，2-((43)-4-{4-甲氧基-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯垸-1-基)-N-吡嗪-2-基乙酰胺，N-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-2-((S)-4-(4-甲氧基-3-[(R)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，2-((48)-4-{4-甲氧基-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯垸-1-基)-N-(3-苯基异噁唑-5-基)乙酰胺，N-(3-苯胺基-l，2，4-噻二唑-5-基)-2-((4S)-4"4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-l-基)乙酰胺，2-((4R)-4-[H苄氧基M-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基卜N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，2-((4S)-4-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，N-(3-氰基-2-噻吩基)-2-((4S)-4"4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷小基)-N-[4-(2-噻吩基)-l，3-噻唑-2-基]乙酰胺，2-((48)-4-{4-甲氧基-3-[(310-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲基)-l，3-噻唑-2-基)乙酰胺，2-[4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(3-氟苯基)乙酰胺，2-[4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-^(3-甲基-111-吡唑-5-基)乙酰胺，2-((4S)-H4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-l-基)-N-甲基-N-Q-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，2-((48)-4-{4-甲氧基-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-甲基-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，2-[4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，2-[4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-^[-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，2-[4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，2-[4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺，2-{4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-1^-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺，2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺，(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]吡咯烷-2-酮，2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(5-甲基-lH-吡唑-3-基)乙酰胺，(4R)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]吡咯垸-2-酮，(4S)-4-(4-(二氟甲氧基)-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基〗苯基》吡咯烷-2-酮，(4R)-4-(4-(二氟甲氧基)-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)吡咯烷-2-酮，(4S)-4-[3-(环丁基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]吡咯烷-2-酮，(4R)-4-[3-(环丁基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]吡咯烷-2-酮，2书-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(5-环丙基-1，3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基〉-N-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺，2书-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酰胺，2-{4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}->1-(3-异丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)乙酰胺，2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，2_((48)-4-{4-甲氧基-3-[(3仗)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-1-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺，2-(4-[3-(环丁基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸小基卜N-(3-氟苯基)乙酰胺，2^4-[3-(环丁基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，2-(4-[3-(环丁基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺，2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷小基)-N-甲基-N-(5-吡啶-4-基-l，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺，^(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-((48)-4-{4-甲氧基-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-l-基)-N-甲基乙酰胺，2-{4-[3-(环丁基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}->1-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基〉-N-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺，1^-(1-苄基-3-甲基-111-吡唑-5-基)-2-((43)-4-{4-甲氧基-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-l-基)-N-甲基乙酰胺，N-乙基-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基P2-氧代吡咯烷_i-基)-^(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，1^-(环丙基甲基)-2-((48)-4-{4-甲氧基-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(4-甲基-l，3-噻唑-2-基)乙酰胺，和N-(环丙基甲基)-N-(3-异丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-((4S)-4-{4-甲氧基-3-[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯垸-1-基)乙酰胺，以及它们的药学可接受的盐、它们的溶剂合物和它们的药学可接受的盐的溶剂合物，其中如果所述化合物是手性的，则其可以是对映体混合物如外消旋物或非对映体混合物的形式，或者可以是单个对映体或单个非对映体的形式。37.权利要求35的化合物，其中所述化合物选自N-(环丙基甲基)-N-(5-环丙基-1,3，4-噻二唑-2-基)-2-((4S)-4-{4-甲氧基-3_[(311)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯垸-1-基)乙酰胺，2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1^-甲基乙酰胺，2、4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基pN-(环丙基甲基)-N-(5-环丙基-l，3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基》-N-(环丙基甲基)_]^(4_甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，2-{4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-^甲基-仏(4-甲基-l,3-噻唑-2-萄乙酰胺，2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基傳基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-甲基-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，2-{4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}->1-(5-环丙基-1，3,4-噻二唑-2-基)-N-甲基乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-氟苯基)乙酰胺，2-[(4R)—4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-氟苯基)乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-1^-甲基-N-(4.甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，2一[(45)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-^(3-异丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)-N-甲基乙酰胺，N-(5-环丙基-l,3,4-噻二唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-甲基乙酰胺，N-(环丙基甲基)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-(3-异丙基-1,2，4-噻二唑-5-基)乙酰胺，2-[(411)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷小基]^-(3-异丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)-N-甲基乙酰胺，N-(环丙基甲基)-N-(3-异丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-((4S)-4-{4-甲氧基-3-[(3^-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，N-(环丙基甲基)-2-[(4R)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-1-基]-N-(3-异丙基-l，2,4-噻二唑-5-基)乙酰胺，N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-2-((4S)-4-H-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，2-{(4R)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基〉-N-(5-环丙基-l，3,4-噻二唑-2-基)-N-甲基乙酰胺，2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-l誦基^N-(5-环丙基-l,3,4-噻二唑-2-基)-N-甲基乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，2-[(4R)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，(4R)-4-[3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]吡咯烷-2-酮，(4S)-4-[3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]吡咯烷-2-酮，(4R)斗[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]吡咯垸-2-酮，(2R)-2-K4S)-4-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(3-甲基异噻唑-5-基)丙酰胺，2-[(45)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-1^(3-异丙基-1，2,4-噻二唑-5-基)乙酰胺，N-(5-环丙基-l，3，4-噻二唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]乙酰胺，N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]乙酰胺，2-((4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基)-N-(3-异丙基-l，2，4-噻二唑-5-基)乙酰胺，2-((4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(3-异丙基-1,2，4-噻二唑-5-基)-N-甲基乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(5-吡啶-4-基-1,3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(4-甲基-l，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-异丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)->1-甲基乙酰胺，2-((4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(5-环丙基-l，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺，2-((4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-忖-甲基乙酰胺，N-(5-环丙基-l,3，4-噻二唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-甲基乙酰胺，N-(5-环丙基-l，3，4-噻二唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]乙酰胺，N-(3-氟苯基)-2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-甲基乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-甲基-lH-吡唑-5-萄乙酰胺，2-〖(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-异丙基-1，2,4-噻二唑-5-基)乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺，2-"4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(3-异丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)乙酰胺，2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(3-异丙基-1,2，4-噻二唑-5-基)-1^-甲基乙酰胺，N-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}乙酰胺，N-(5-环丙基-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-N-甲基乙酰胺，2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基卜N-(3-氟苯基)乙酰胺，2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基〉-N-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺，N-(4-环丙基-l,3-噻唑-2-基)-2-K4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基}乙酰胺，2-((4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺，2_{(43)-4-[3-(环丙基甲氧萄-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}咎(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-[4-(三氟甲基)-l，3-噻唑-2-基]乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷--基]-N-(4-甲氧基-,3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(4-甲基-l,3-噻唑-2-基)乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-甲基-N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，(2S)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-异丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)丙酰胺，(2R)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸小基]-N-(3-异丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)丙酰胺，(2S)-2-[(4R)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-异丙基-1，2,4-噻二唑-5-基)丙酰胺，(2R)-2-[(4R)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-异丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)丙酰胺，(2R)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-1-基]-N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)丙酰胺，(28)-2-[(48)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-1-基]-1^(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)丙酰胺，2-((4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基卜N-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺，2-((4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-，3-噻唑-2-基乙酰胺，N-(4-环丙基-l,3-噻唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]乙酰胺，N-(3-氟苯基)-2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基〗乙酰胺，2-((4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(5-甲基异噁唑_3-基)乙酰胺，N-(4-环丙基-l,3-噻唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-甲基乙酰胺，N-(4-环丙基-l,3-噻唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-甲基乙酰胺，2-((4SM-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯萄-2-氧代吡咯垸-l-基卜N-(4-环丙基_i,3-噻唑-2-基)-1^-甲基乙酰胺，2-((4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基〉-N-甲基-1^(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺，2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯焼-l-基卜N-(3-异丙基-l,2，4-噻二唑-5-基)乙酰胺，2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(3-异丙基-1，2,4-噻二唑-5-基)-N-甲基乙酰胺，>1-(4-环丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-{(45)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基〗-2-氧代吡咯烷-1-基}乙酰胺，^(4-环丙基-1，3-噻唑-2-基)-2-{(48)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基〗-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-甲基乙酰胺，2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺，N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-甲基乙酰胺，(4R)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]吡咯烷-2-酮，(4R)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]吡咯垸-2-酮，(4R)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-l-异丙基吡咯烷-2-酮，N-(5-环丙基、l,3,4-噻二唑-2-基)-2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}乙酰胺，N-(5-环丙基-l,3，4-噻二唑-2-基)-2-K4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基)-N-甲基乙酰胺，2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基卜N-(5-环丙基-l,3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺，2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基〉-N-(3—异丙基l，2，4-噻二唑-5-基)-N-甲基乙酰胺，2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯垸陽l-基卜N-(3-异丙基-l,2,4-噻二唑-5-基)乙酰胺，2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-^(3-氟苯基)-1^甲基乙酰胺，2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基^N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)乙酰胺，2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基卜N-(3-氟苯基)乙酰胺，2國{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-N-甲基乙酰胺，和2-((4S)-4-[4-(Zl氟甲氧基)-3-乙氧基苯萄-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，以及它们的药学可接受的盐、它们的溶剂合物和它们的药学可接受的盐的溶剂合物，其中如果所述化合物是手性的，则其可以是对映体混合物如外消旋物或非对映体混合物的形式，或者可以是单个对映体或单个非对映体的形式。38.权利要求35的化合物，其中所述化合物选自N-(环丙基甲基)-N-(S-环丙基-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-((4S)-4-{4-甲氧基-3-[(3仗)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1^-甲基乙酰胺，2-{4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基}扎(环丙基甲基)-N-(5-环丙基—i,3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺，2-{4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基}吞(环丙基甲基)-N-(4—甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，2-{4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-^甲基-^(4-甲基-l，3-噻唑-2-基)乙酰胺，2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基卜N-甲基-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，2-(4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基^N-(5-环丙基-1，3,4-噻二唑-2-基)-1^-甲基乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-氟苯基)乙酰胺，2-[(4R)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷小基]-N-(3-氟苯基)乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-甲基-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(3-异丙基-l，2，4-噻二唑-5-基)-N-甲基乙酰胺，N-(5-环丙基-l，3，4-噻二唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-甲基乙酰胺，N-(环丙基甲基)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-1-基]-N-(3-异丙基-l,2,4-噻二唑-5-基)乙酰胺，2-〖(4R)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-异丙基-l,2,4-噻二唑-5-基)-N-甲基乙酰胺，N-(环丙基甲基)-N-(3-异丙基-1，2,4-噻二唑-5-基)-2-((4S)-4-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜2-氧代吡咯垸-l-基)乙酰胺，N-(环丙基甲基)-2-[(4R)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-(3-异丙基-l,2,4-噻二唑-5-基)乙酰胺，N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-2-((4S)-4-(4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-乙氧基4甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，(4R)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]B比咯烷-2-酮，(2R)-2-((4S)-4-[3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基〗-2-氧代吡咯垸-l-基)-N-(3-甲基异噻唑-5-基)丙酰胺，2-[(48)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-]^-(3-异丙基-1，2,4-噻二唑-5-基)乙酰胺，N-(5-环丙基-l,3，4-噻二唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]乙酰胺，N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]乙酰胺，2-((4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基卜N-(3-异丙基-l，2,4-噻二唑-5-基)乙酰胺，2-((4S)-4-[3.(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基VN-(3-异丙基-1，2,4-噻二唑-5-基)^-甲基乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(5-吡啶-4-基-1,3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(4-甲基-l，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺，2_[(4S>4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-(3-异丙基-1，2，4-噻二唑-5-基H^甲基乙酰胺，2-((4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(5-环丙基-1，3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，2-((4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(5-环丙基-1，3,4-噻二唑-2-基)-N-甲基乙酰胺，N-(5-环丙基-l,3，4-噻二唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-甲基乙酰胺，N-(5-环丙基-l,3,4-噻二唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]乙酰胺，1^-(3-氟苯基)-2-[(48)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-1-基]-1^甲基乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-甲基-lH-吡唑-5-基)乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(3-异丙基-1，2,4-噻二唑-5-基)乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺，2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(3-异丙基-1，2,4-噻二唑-5-基)乙酰胺，2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(3-异丙基-1，2,4-噻二唑-5-基)-N-甲基乙酰胺，N-(5-环丙基-1,3，4-噻二唑-2-基)-2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}乙酰胺，N-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-{(4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}-N-甲基乙酰胺，2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺，W(4S)—4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺，N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-2-K4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基}乙酰胺，2-K4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]J-氧代吡咯烷-l-基卜N-(^氟苯基)-N-甲基乙酰胺，2-((4S)-4-[3-(环丙基甲氧萄-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(4-环丙基_1，3_噻唑_2_基)乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-[4-(三氟甲基)-l，3-噻唑-2-基]乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-(4-甲氧基-l,3-苯并噻唑-2-萄乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(4-甲基-l,3-噻唑-2-基)乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-甲基-N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，2-[(4S)-4-(3-乙氧基4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，(2S)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-异丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)丙酰胺，(2R)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-异丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)丙酰胺，(2S)-2-[(4R)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-异丙基-1，2,4-噻二唑-5-基)丙酰胺，(2R)-2-[(4R)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-(3-异丙基-1，2,4-噻二唑-5-基)丙酰胺，(2R)-2-[(4S)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-1-基]-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)丙酰胺，(25)-2-[(48)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-1-基]-1^(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)丙酰胺，2-((4S)-4-[3-(环丙基甲氧萄-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-卜基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺，2"(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基卜N-l,3-噻唑-2-基乙酰胺，N-(4-环丙基-l,3-噻唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]乙酰胺，N-(3-氟苯基)-2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]乙酰胺，2-((4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基卜N-(5-甲基异噁唑_3-基)乙酰胺，N-(4-环丙基-l,3-噻唑-2-基)-2-[(4S)-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-l-基]-N-甲基乙酰胺，N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-2-[(4SM-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯垸-l-基]-N-甲基乙酰胺，2-K4S)斗[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(4-环丙基-1，3-噻唑-2-基)-1^-甲基乙酰胺，2-((4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-甲基-N-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺，2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(3-氟苯基)乙酰胺，2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基)-N-(3-异丙基-l，2，4-噻二唑-5-基)乙酰胺，2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基)-N-(3-异丙基-1,2，4-噻二唑-5-基)-N-甲基乙酰胺，1^(4-环丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-{(48)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基〗-2-氧代吡咯烷-1-基}乙酰胺，]^-(4_环丙基_1,3_噻唑_2-基)_2_{(45)_4_[4_(二氟甲氧基)_3_异丙氧基苯基]國2-氧代吡咯烷小基卜N-甲基乙酰胺，2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-l-基卜N-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺，N-(4-环丙基-l，3-噻唑-2-基)-2-^S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基卜N-甲基乙酰胺，(4R)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]吡咯垸-2-酮，(4R》4-[4-f氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]吡咯垸-2-酮，(4R)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-l-异丙基吡咯烷-2-酮，N-(5-环丙基-l，3,4-噻二唑-2-基)-2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基}乙酰胺，N-(5-环丙基-l，3,4-噻二唑-2-基)-2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基}-N-甲基乙酰胺，2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(5-环丙基-l，3，4-噻二唑-2-基)乙酰胺，2_{(4S)_4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基〉-N-(3-异丙基-1，2,4-噻二唑-5-基)-N-甲基乙酰胺，2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基卜N-(3-异丙基-l,2,4-噻二唑-5-基)乙酰胺，2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基}-1^-(3-氟苯基)-]^甲基乙酰胺，2-{(4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基}_^(4_环丙基_1,3-噻唑-2-基)乙酰胺，2一((4S)-4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯烷-1-基卜N-(3-氟苯基)乙酰胺，2-{(4S)4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代吡咯垸-1-基〉-N-(4-环丙基-l,3-噻唑-2-基)-1^-甲基乙酰胺，和2-((4S)-4-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基]-2-氧代吡咯垸-l-基卜N-(3-甲基异噻唑-5-基)乙酰胺，以及它们的药学可接受的盐、它们的溶剂合物和它们的药学可接受的盐的溶剂合物，其中如果所述化合物是手性的，则其可以是对映体混合物如外消旋物或非对映体混合物的形式，或者可以是单个对映体或单个非对映体的形式。39.药物组合物，其包含权利要求1一38之任一项的化合物与药学可接受的载体。40.权利要求39的组合物，其中所述化合物以0.1—50mg的单位剂量提供。41.用于在患者中实现PDE4酶抑制、提高认知和/或治疗精神病的方法，其包括向所述患者给药有效量的权利要求l一38之任一项的化合物。42.权利要求41的方法，其中所述化合物的给药量为0.01—100mg/kg体重/天。43.权利要求41的方法，其中所述患者为人。44.权利要求41的方法，其中所述患者患有认知障碍或下降。45.权利要求41的方法，其中所述患者患有记忆障碍。46.权利要求45的方法，其中所述患者患有由阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、HIV、心血管病、头部创伤或与年龄有关的认知下降引起的记忆障碍。47.权利要求45的方法，其中所述患者患有由痴呆引起的记忆障碍。48.权利要求45的方法，其中所述患者患有记忆障碍阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、抑郁、衰老、头部创伤、中风、CNS缺氧、大脑衰老、多发性脑梗死性痴呆、急性神经元疾病、HIV或心血管病。49.权利要求41的方法，其中所述患者患有精神病。50.权利要求49的方法，其中所述精神病为精神分裂症、双相抑郁或躁狂抑郁、重症抑郁、药物成瘾或吗啡依赖。51.用于治疗患有与cAMP水平下降有关的疾病的患者的方法，其包括向所述患者给药有效量的权利要求1一38之任一项的化合物。52.权利要求41的方法，其中治疗所述患者从而实现PDE4酶抑制。53.治疗患有变应性或炎症性疾病的患者的方法，其包括向所述患者给药有效量的权利要求1一38之任一项的化合物。54.权利要求53的方法，其中所述患者患有慢性阻塞性肺病。55.治疗患有由疾病或损伤导致的神经变性的患者的方法，其包括向所述患者给药有效量的权利要求1一38之任一项的化合物。56.权利要求55的方法，其中所述疾病或损伤是中风、脊髓损伤、神经发生、阿尔茨海默病、多发性硬化、肌萎縮侧索硬化(ALS)或多系统性萎缩(MSA)。全文摘要用新化合物如4-(取代苯基)-2-吡咯烷酮化合物实现选择性PDE4抑制。本发明的化合物是式(I)的化合物，其中R¹、R²和R³如本文中定义。本公开还涉及这些化合物的制备方法、含有这些化合物的组合物以及用于治疗认知障碍记忆障碍、精神病、精神分裂症、抑郁症、变应性或炎症性疾病、慢性阻塞性肺病、神经变性、中风、阿尔茨海默病、多发性硬化的用途。文档编号C07D417/14GK101166737SQ200580043856公开日2008年4月23日申请日期2005年10月20日优先权日2004年10月20日发明者A·T·霍珀,A·泰西姆,E·M·屈斯特,R·D·孔蒂切洛,R·F·邓恩,刘瑞平申请人:记忆药物公司