维生素b的制作方法

专利名称：维生素b的制作方法
技术领域：
本发明涉及吡哆胺、吡哆醇及其密切相关的3-羟基-吡啶衍生物及其酸式盐的制备工艺。吡哆胺和吡哆醇属于维生素B6族。吡哆胺在大量的生物化学过程中具有重要作用，并且是吡哆醇的有用前驱体(通常，吡哆醇本身或者尤其是其盐酸盐，被称作“维生素B6”)。
几乎所有的维生素B6工业合成均始于便宜、易得的丙氨酸，丙氨酸经历数个化学步骤被转化为5-乙氧基-4-甲基-噁唑(EMO)，其为此化学生产工艺中最昂贵的中间体。EMO被用作二烯，与被保护的2-丁烯-1，4-二醇进行Diels-Alder反应。随后的Diels-Alder加合物的酸催化重排以及在含水盐酸中的水解可得到盐酸吡哆醇，即商业形式的维生素B6。这可由以下反应方案1示意性地表示，其中Et表示乙基，R表示2-丁烯-1，4-二醇的保护基的组成部分 反应方案1Diels-Alder反应和酸性重排——已知的维生素B6工业合成中的关键生产步骤关于这条从EMO和被保护的2-丁烯-1，4-二醇到维生素B6最终产品的路线的文献包括美国专利3,250,778、3,296,275和3,822,274以及印度专利175,617。实践中已表明Diels-Alder反应不利地得到混合产品。
由于从噁唑EMO开始的合成需要数个化学步骤并产生大量废料流产物，因此避免这些缺点以及上面提及的效率低的Diels-Alder反应的合成路线一直是很多化学研究的目标。现已令人惊讶地发现，可以通过一种新的多步骤工艺来制备吡哆胺(盐酸化物)或其它密切相关的3-羟基-吡啶衍生物，所述工艺同样始于便宜易得的丙氨酸或其它氨基酸(根据需要)，但同时避免了EMO或相关的4-取代的5-烷氧基-噁唑和Diels-Alder反应的参与。此外，与前面讨论的路线相比，对于从丙氨酸或其它氨基酸到吡哆胺、吡哆醇或其盐或相关的3-羟基-吡啶衍生物，这种新的多步骤工艺包括更少的化学步骤。
这种新的多步骤工艺可由以下反应方案2示意性地表示，所述方案是始于丙氨酸(1)的最简化方案，并包括Michael受体5的酰基(即，酰化γ-羟基巴豆腈NC-CH＝CHCH2OAc)，最简单的这种基团是乙酰基(Ac)
反应方案2本发明的最终制备吡哆醇或其密切相关衍生物的路线的实例在反应方案2中，4-甲基-5(4H)-噁唑酮4在括号中给出，表示此化合物在其由N-甲酰基丙氨酸3生成之后不需要被分离，而是，反应后的混合物与添加的Michael受体5可以直接反应，这是经由下两个加括号的化合物6和7，得到在此路线中形成的三个3-羟基吡啶衍生物中的第一个，即化合物8，其中所述化合物6和7是假想形成的，无需被分离(如果确实形成并可被分离)。
本发明的工艺主要体现在4-取代的5(4H)-噁唑酮(例如反应方案2中的4-甲基-5(4H)-噁唑酮4)与酰化γ-羟基巴豆腈(例如反应方案2中的γ-乙酰氧基-巴豆腈5)的反应中，该反应生成合适的2-取代的3-羟基-4-氰基-5-酰氧甲基-吡啶盐(例如反应方案2中的具有2-取代的甲基和5-取代的乙酰氧甲基的吡啶衍生物8)。本工艺可以可选地包括在前步骤将N-甲酰基取代的α-氨基酸(例如反应方案2中的N-甲酰基-丙氨酸3)转化为4-取代的5(4H)-噁唑酮，特别是当所述噁唑酮在与酰化γ-羟基-巴豆腈反应之前并未从上述反应后的混合物中分离的情况下。而且，本发明的工艺可以可选地还包括后续的还原和水解步骤，需要该步骤将前述2-取代的3-羟基-4-氰基-5-酰氧甲基-吡啶盐(吡哆胺或其密切相关衍生物的盐，例如反应方案2中的2-甲基化合物，即吡哆胺本身，作为其二盐酸盐9示出)，本发明的工艺还可可选地包括通过重氮化和水解将前面最后提到的化合物转化为相应的2-取代的3-羟基-4，5-二(羟甲基)-吡啶盐(吡哆醇或其密切相关衍生物的盐，例如反应方案2中的2-甲基化合物，即吡哆醇本身，作为其二盐酸盐10示出)的最终步骤。
因此，本发明的主要方面提供了制备通式I的2-取代的3-羟基-4-氰基-5-酰氧甲基-吡啶的工艺， 式中，R1表示甲基、异丙基、异丁基、2-丁基或苯甲基，或根据具体情况为被羟基保护或氢硫基保护的羟甲基、1-羟乙基、氢硫基甲基或对羟苯甲基，或甲基硫代乙基；R2表示酰基，
其特征在于，使通式II的4-取代的5(4H)-噁唑酮 式中，R1定义如上，与通式III的酰化γ-羟基-巴豆腈反应， 式中，R2表示酰基。
本发明的另一方面提供了制备上述通式I的2-取代的3-羟基-4-氰基-5-酰氧甲基-吡啶的工艺，其中通式II的4-取代的5(4H)-噁唑酮通过以下方法制备可选地在碱的存在下，用脱水活化剂对通式IV的N-甲酰基-α-氨基酸进行脱水和环化， 式中，R1定义如上。
本发明的工艺还包括其它步骤首先制备通式V的2-取代的3-羟基-4-氨甲基-5-羟甲基-吡啶盐，
式中，R1定义如上，HX为成盐的酸，其中，将按照上述制备工艺制备的通式I的2-取代的3-羟基-4-氰基-5-酰氧甲基-吡啶催化氢化并用含水矿物酸水解；最终制备出通式VI的2取代的3-羟基-4，5-二(羟甲基)-吡啶盐， 式中，R1定义如上，HX为成盐的酸，其中，将按照上述制备工艺制备的通式V的2-取代的3-羟基-4-氨甲基-5-羟甲基-吡啶盐重氮化并水解。
在以上关于式IV的N-甲酰基-α-氨基酸中的和式II、V和VI的每个化合物中的取代基R1的定义中，R1是所涉及的这些α-氨基酸的α取代基，即丙氨酸(R1＝甲基)、缬氨酸(R1＝异丙基)、亮氨酸(R1＝异丁基)、异亮氨酸(R1＝2-丁基)、苯基丙氨酸(R1＝苯甲基)、丝氨酸(R1＝羟甲基)、苏氨酸(R1＝1-羟乙基)、半胱氨酸(R1＝氢硫基甲基)、酪氨酸(R1＝对羟基苯甲基)或蛋氨酸(R1＝甲基硫代乙基)，其中在丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸和酪氨酸的情况下，各个α取代基的羟基或氢硫基被保护。合适的保护基可以是低级烷基(C1-6烷基是合适的，优选甲基或乙基)或苯甲基。这些具有3个或更多个碳原子的烷基可以是直链或支链的。因此，由丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸和酪氨酸衍生的适当的被保护R1基分别为烷氧甲基或苯甲氧基甲基、1-烷氧乙基或1苯甲氧乙基、烷基硫代甲基或苯甲基硫代甲基以及对烷氧苯甲基或对苯甲氧基苯甲基。优选地，R1为甲基。
式III的酰化γ-羟基-巴豆腈中的、并且同样存在于在本发明的“核心”工艺中形成的式I的2-取代的3-羟基-4-氰基-5-酰氧甲基-吡啶中的由R2表示的酰基适宜地为直链或支链C2-9烷酰基(羰基的C原子也算作2-9个碳原子中的一个，因此烷基部分为C1-8)；芳基-C2-9-烷酰基，其中连接羰基与芳基的C1-8亚烷基部分来自C2直链或支链；或芳酰基。芳基-C2-9-烷酰基和芳酰基的芳基可具体为未取代或取代的苯基，其中取代基适宜地选自-种或更多种低级烷基(特别是C1-6烷基)、卤原子(特别是氟、氯和溴)、硝基以及苯基和其它芳基的其它常规取代基。优选地，酰基是乙酰基、苯甲酰基或苯乙酰基，最优选乙酰基。
通式V和VI中的、并且由催化氢化和水解步骤I-＞V中所用的成盐的酸或矿物酸HX衍生的阴离子X-适宜地为卤离子(氟离子、氯离子、溴离子或碘离子)、硫酸氢根离子(HSO4-)、磷酸氢根离子(H2PO4-)或亚磷酸氢根离子(H2PO3-)，优选氯离子。
包括式II和III的化合物的Michael加成(“核心”工艺步骤)的本发明的工艺可以在基本无水的、非极性或极性非质子有机溶剂和碱的存在下方便地进行，并且在相对较低温度下进行。作为这种有机溶剂，优选低级卤代脂族烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷或1，1，2，2-四氯乙烷；低级脂族醚或环醚，例如二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚或二乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)，或适宜地，四氢呋喃或二噁烷；低级脂族酯，例如乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯；低级脂族烃，例如丁烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷或轻石油；脂环族烃，例如环丁烷、环戊烷、环己烷或环辛烷；芳族烃，例如苯、甲苯或二甲苯；或一种或更多种这些类型的具体溶剂的混合物。作为碱，通常可以使用叔胺型碱，例如三烷基胺，如三乙胺；吡啶或4-二烷基氨基吡啶，例如4-二甲基氨基吡啶；或二氮双环烷烯，例如1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯或1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯。
适于进行本工艺(Michael加成)的较低温度为约-100至约+60℃，优选约-80至约+20℃，最优选约-40至约0℃。
此外，相关反应混合物中的式III的酰化γ-羟基-巴豆腈与式II的4-取代的5(4H)-噁唑酮的摩尔比适合为约5∶1-约1∶1，优选约2∶1-约1∶1。
反应混合物中存在的碱的相对于4-取代的5(4H)-噁唑酮的相对量适宜地为大约化学等当量至约两倍过量；所述噁唑酮被活化(去质子化)成亲核溶剂，使其参与到与酰化γ-羟基-巴豆腈的Michael加成中。因此，对于每当量的噁唑酮，碱的量适宜为约1-2当量，优选约1-1.1当量。
形成期望的式I的2-取代的3-羟基-4-氰基-5-酰氧甲基-吡啶的反应通常在约30-60分钟内完成。
为了对产品进行分离，可以使用常规方法，例如柱式色谱(优选使用二氧化硅或离子交换树脂作为固定相)或重结晶(优选从乙醇中)。
如上所述，本发明的另一方面包括制备式II的4-取代的5(4H)-噁唑酮(在此原料与式III的酰化γ-羟基-巴豆腈进行Michael加成反应(“核心”工艺步骤)之前)的工艺。该工艺包括可选地在碱的存在下用脱水活化剂将上文给出并定义的通式IV的N-甲酰基-α-氨基酸脱水和环化。
脱水和环化反应可根据本身已知的方法进行，例如Roczniki Chemii35，979-984(1961)、Macromolecules19，1547-1551(1986)中的方法以及单独作为Tetrahedron52(13)，4719-4734(1996)的实验部分的一个实例的方法。在这些已知方法中，使用N，N′-二环己基碳二酰亚胺(DCC)作为脱水活化剂，但是脱水和环化反应所形成的N，N′-二环己基脲难以与反应后的混合物分离，从而使DCC的应用存在特定的困难。可替代的脱水活化剂是光气、亚硫酰氯；甲酸衍生物，例如氯甲酸乙酯；酸酐，例如乙酸酐；和其它碳二酰亚胺。
根据使用的脱水活化剂种类，在制备4-取代的5(4H)-噁唑酮的反应混合物中还可能需要碱。当使用光气或亚硫酰氯时即需要碱，在这样的情况下，碱适宜为脂族叔胺，特别是三烷基胺，例如三乙胺；吡啶；二甲基氨基吡啶；或哌啶。
如果使用碱，则其用量相对于式1的N-甲酰基-α-氨基酸的量的摩尔比可达约5∶1。此摩尔比优选为约2∶1。
用于将N-甲酰基-α-氨基酸环化和脱水成4-取代的5(4H)-噁唑酮的合适溶剂是极性或非极性的非质子有机溶剂，优选极性溶剂，包括低级卤代脂族烃，例如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；芳族烃，例如甲苯；脂族醚，例如二乙醚和二甘醇二甲醚；和环醚，例如四氢呋喃，和两种或更多种这样的溶剂的混合物，例如低级卤代脂族烃与脂族醚的混合物。
环化和脱水反应通常在相对较低温度下进行，所述较低温度适宜为约-78℃至约+25℃，优选约-20℃至约0℃。
为了避免反应体系中的易于与脱水活化剂反应或促进其它不期望的副反应的大气水分，反应适宜在惰性气体(例如氮或氩)气氛下进行。
一种使用光气作为脱水活化剂的制备式II的4-取代的5(4H)-噁唑的具体方法如下进行在约0℃-约25℃的温度下将式IV的N-甲酰基-α-氨基酸悬浮于二氯甲烷中，用约2-约3.2当量的优选碱三乙胺处理该悬浮液，在将混合物冷却至约-15℃后，添加光气在甲苯中的溶液。然后，通过过滤去除沉淀的盐酸盐，并在减压下浓缩滤液，得到期望的粗制产品。所得的式II的4-取代的5(4H)-噁唑可直接(即不进行中间纯化)用于与式III的酰化γ-羟基-巴豆腈的反应中。以类似的方式，可以使用亚硫酰氯作为脱水活化剂，在此情况下也可将粗制产品直接用于下一反应。
原料式IV的N-甲酰基-α-氨基酸可通过相应的氨基酸的N-甲酰化和进行保护(如果需要的话，例如当氨基酸是丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸和酪氨酸时)来制备，该方法是本身已知并在文献中有充分记载的，例如，关于N-甲酰化可参见J.M.Aizpurua和C.Palomo，Synth.Comm.13(9)，745-752(1983)，关于用合适的羟基和氢硫基保护基保护上述具体α-氨基酸可参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rdEdn.1999，John Wiley & Sons，Inc。
通过催化氢化同时用含水矿物酸进行水解，可以实现式V的2-取代的3-羟基-4-氨甲基-5-羟甲基-吡啶盐的制备，即制备通式I的2-取代的3-羟基-4-氰基-5-酰氧甲基-吡啶之后的下一工艺步骤，该步骤可基于相关文献的教导，例如S.Shimada和M.Oki在Chem.Pharm.Bull.32(1)，39-43(1984)中描述的利用更早参考文献T.Matsukaura和K.Shirakawa，TakugakuZasshi71，1498(1951)的方法。英国专利(UKP)1,062,843提供了关于将密切相关的2-甲基-3-羟基-4-氰基-5-羟甲基-吡啶转化为吡哆胺或其盐的催化氢化条件的相应细节。已发现，所述氢化可以使用担载型钯催化剂(例如5％的钯炭)在酸化含水醇(甲醇)介质(例如约0.5％vol/vol-约20％vol/vol的10-30％盐酸醇溶液，优选约1％vol/vol-约5％vol/vol的约30％盐酸甲醇溶液)中方便地进行。压力并不重要，并且催化氢化可以在大气压下有效地进行。高温也不是必须的，在室温下进行工艺步骤可得到良好的结果。
可以通过文献中已知的方法分离和纯化式V的产品，例如包括从诸如甲醇或乙醇之类的醇中重结晶。
在完成上述催化氢化同时水解成式V的2-取代的3-羟基-4-氨甲基-5-羟甲基-吡啶盐的工艺步骤之后，可在进一步的可选的工艺步骤中对其进行重氮化和水解，形成相应的式VI的2取代的3-羟基-4，5-二(羟甲基)-吡啶盐(盐酸吡哆醇是此最终产品的重要例子)。此工艺步骤也可以按照本领域已知的方法进行，例如前面提到的S.Shimada等的文献中描述的方法(通过两个关于与式V的吡啶盐类似但不相同的4-氨甲基-吡啶衍生物的转化实例)，或上述UKP 1,062,843(具体在其实施例3)中描述的方法。
当酰基R2为乙酰基时，上述“核心”工艺步骤中所用的式III的酰化γ-羟基-巴豆腈是已知的化合物。因此，此酰化化合物(γ-乙酰基-巴豆腈)及其由已知原料的制备方法公开在A.Nudelman和E.Keinan，Synthesis(Communications)August 1982，687-689以及前面提到的S.Shimada等的文献中，上述文献示例了不同的制备工艺。
其它式III的γ-酰化的γ-羟基-巴豆腈(即，R2为非乙酰基的酰基)可以由适宜的已知原料类似地制备。
通过以下实施例描述本发明的工艺。
实施例1制备N-甲酰基丙氨酸向179.3g(2.01mol)的D，L-丙氨酸在900ml的二甲基甲酰胺中的悬浮液中仔细地添加155ml的甲酸，并在回流温度下加热该混合物，直到丙氨酸全部溶解(5小时)。然后蒸发掉溶剂，并在高真空下干燥残余物，得到271.1g米色固体状粗制N-甲酰基-丙氨酸，其主要由期望的N-甲酰基丙氨酸组成(85面积％，气相色谱(GC))。杂质包括丙氨酸、丙氨酸酐和二甲基甲酰胺。
实施例2
由N-甲酰基丙氨酸制备4-甲基-5(4H)-噁唑酮向预冷却至0℃并在氩气氛下的含有90g(76.9mmol)的N-甲酰基丙氨酸在150ml的二氯甲烷中的悬浮液的烧瓶中，分份添加15.9g(76.9mmol)的N，N′-二环己基碳二酰亚胺。在0℃下搅拌1小时后，通过过滤经烧结漏斗去除生成的N，N′-二环己基脲，然后在20℃和200mbar(20kPa)下通过旋转蒸发去除二氯甲烷。在室温下，在高真空(0.3mbar/30Pa)下小心地对粗制产品进行瓶瓶蒸馏。在-78℃下，将纯化的4-甲基-5(4H)-噁唑酮收集在接收瓶中。然后用氩净化接收瓶，并添加10ml的干燥二氯甲烷。测定噁唑酮的浓度为0.87M(分离收率为11％)。将此溶液的一部分用于实施例3所示的后续步骤中。
实施例3制备2-甲基-3-羟基-4-氰基-5-乙酰氧甲基-吡啶在室温下，向含有408mg(3.26mmol；1.01当量)的γ-乙酰氧基-巴豆腈(在实施例中制备)在15ml二氯甲烷中的溶液的氩气氛下的烧瓶中，加入454μl(3.26mmol，1.01当量)的三乙胺，然后在室温下逐滴添加3.7ml的实施例2中得到的包含4-甲基-5(4H)-噁唑酮的二氯甲烷溶液。发生放热反应。搅拌反应混合物1小时之后，在减压下将其浓缩。使用以硅胶为固定相、甲醇与二氯甲烷(1∶9 v/v)的混合物为洗脱液的柱式色谱，分离出353mg期望的2-甲基-3-羟基-4-氰基-5-乙酰氧甲基-吡啶(基于原料噁唑酮的收率为53％)。可容易地从乙醇中结晶出产品，得到熔点为205-207℃(伴随着分解)的橙黄色固体。
实施例4制备γ-乙酰氧基-巴豆腈在室温下，向已用氩除气30分钟的含有375ml纯四氢呋喃的反应瓶中，搅拌添加3.94g(15.0mmol)三苯基膦，然后添加842mg(3.75mmol)乙酸钯(II)。添加完成之后，将所得的澄清橙色溶液再搅拌30分钟。然后，向瓶中的混合物中一次性添加18.8g(18.6ml，150mmol)2-乙酰氧基-3-丁烯腈，并在室温下搅拌反应混合物，直到用薄层色谱和GC不能再检测到原料，这发生在添加腈反应物约4小时之后。将所得的暗棕色溶液在减压下浓缩，并蒸馏剩余的浓缩液，得到13.69g(109.4mmol；收率73％)的浅黄色液体状期望的γ-乙酰氧基-巴豆腈。将由E-和Z-异构体组成的产品用作实施例3所述方法中的Michael受体。制备的γ-乙酰氧基-巴豆腈的E/Z-异构体混合物的分析数据(C6H7NO2；分子量125.13)沸点100-102℃/12mbar(1.2kPa)；Rf(硅胶；乙烷∶乙酸乙酯2∶1 v/v)0.3(KMnO4着色剂)；1H-NMR(300 MHz，CDCI3)δ＝2.10(s，3H)，2.11(s，3H)，4.71(m，2H)，4.86(m，2H)，5.52(d，J＝11.4Hz，1H)，5.59(d，J＝16.4Hz，1H)，6.51(dt，J＝5.7，5.7Hz，1H)，6.72(d，J＝16.4Hz，1H)；13C-NMR(75 MHz，CDCI3)δ＝20.48，20.51，61.9，62.3，101.1，101.6，114.7，116.4，147.3，147.7，169.9，107.3；质谱125[M]+，110，105，83，66，55，43，39m/z。
实施例5从N-甲酰基丙氧酸经由4-甲基-5(4H)-噁唑酮(不分离该噁唑酮)制备2-甲基-3-羟基-4-氰基-5-乙酰氧甲基-吡啶以下示例的方法避免了由蒸馏分离中间体4-甲基-5(4H)-噁唑酮所引起的困难，该方法包括两个反应步骤。
在室温(约25℃)下，在氩气氛下，向3.2g(27.3mmol)N-甲酰基丙氨酸在100ml氯仿中的悬浮液中，添加8.8g(12.2ml，87.45mmol，3.2当量)三乙胺，并将所得的不透明溶液冷却至-15℃。向N-甲酰基丙氨酸悬浮液中，逐滴添加15ml的20％(v/v)的光气在甲苯(1.05当量COCl2)中的溶液，滴加的速度应使内部温度不超过-10℃，并且通过GC监测N-甲酰基丙氨酸的转化。完全转化发生在滴加开始之后约45分钟。
在0℃下，向所得的橙棕色溶液中，用滴液漏斗逐滴添加3.42g(27.33mmol，1当量)γ-乙酰氧基-巴豆腈，并用16小时将得到的混合物加热至室温。在向所述混合物添加50ml甲苯之后，得到的沉淀被过滤出来并用25ml甲苯洗涤两次。然后，在60℃/100mbar(10kPa)下缓慢蒸发溶剂，在室温下，在0.01mbar(1Pa)的减压下蒸馏残余物，用-78℃的干冰阱回收783mg(6.26mmol，0.23当量)未转化的γ-乙酰氧基-巴豆腈，如果需要可将其循环利用。在50℃下将剩余的固体残余物溶解在乙醇中，并在4℃下重结晶，得到780mg的主要产品2-甲基-3-羟基-4-氰基-5-乙酰氧甲基-吡啶3.78mmol，基于原料N-甲酰基丙氨酸的收率为14％。然而，另外的该产品保留在母液中，并且是可分离的。
也可以通过柱式色谱将该产品分离，而不是如上所述通过N-甲酰基丙氨酸的脱水和环化得到上述橙棕色溶液并通过结晶最终分离2-甲基-3-羟基-4-氰基-5-乙酰氧甲基-吡啶。
在此可替代方法中，在0℃下用滴液漏斗向橙棕色溶液中逐滴添加3.42g(27.3mmol，1当量)γ-乙酰氧基-巴豆腈，并用2小时将所得混合物缓慢加热至6℃。然后在60℃/100mbar(10 kPa)下缓慢蒸发溶剂。用柱式色谱通过硅胶将粗制产品(残余物)纯化，得到1.43g(6.9mmol)2-甲基-3-羟基-4-氰基-5-乙酰氧甲基-吡啶，此产品量意味着基于原料N-甲酰基丙氨酸的收率为25％。产品的纯度为63％(面积％，GC)，而且回收的未转化γ-乙酰氧基-巴豆腈可达2.29g(18.35mmol，按需循环)。制备的2-甲基-3-羟基-4-氰基-5-乙酰氧甲基-吡啶(C10H10N2O3，分子量206.2)的分析数据熔点205-207℃(伴随分解)；Rf(硅胶，二氯甲烷∶甲醇9∶1v/v)0.2(紫外荧光，330nm)；1H-NMR(300 MHz，DMSO-D6)δ＝2.07(s，3H)，2.45(s，3H)，5.12(s，2H)，8.09(s，1H)；13C-NMR(75 MHz，DMSO-D6)δ＝19.6，20.3，61.4，106.5，113.7，130.9，138.2，149.4，153.6，169.9；IR(KBr)ν＝2933，2579，2217，1751，1533，1467，1376，1234，1046 cm-1；质谱(电喷雾，负离子模式)205.0[M-H]-；质谱保留时间(RT)＝12.96min.，206[M]+，164，147，136，119，10，43
m/z；三甲基硅烷衍生RT＝14.37 min.，278[M]+，236，221，205，118，73m/z；液相色谱/MSRT＝10.52min.[M+H]+；UV光谱230(max)，255，360nm；元素分析计算值C 58.25，H 4.89，N 13.59，O 23.38％；测量值C 58.10，H4.97，N 13.56 O 23.47％。
实施例6制备2-甲基-3-羟基-4-氨甲基-5-羟甲基-吡啶(吡哆胺)二盐酸化物在室温下，将214mg(1.04mmol)2-甲基-3-羟基-4-氰基-5-乙酰氧甲基-吡啶溶解在含有300μl 30％的盐酸的12mol的甲醇中。向溶液中添加40mg的5w/w％的钯炭催化剂，然后在室温和大气压下对混合物进行氢化。然后，通过过滤去除催化剂，并在减压下去除滤出液的溶剂。将残余物在乙醇中重结晶，得到208mg(0.86mmol)米色固体状二盐酸吡哆胺，该量表示收率为83％。通过将此产品得到的分析数据(1H和13CNMR，LC，LC/MS和UV)与可通过商业途径获得的二盐酸吡哆胺的数据进行对比，结果表明本产品是期望的。
实施例7制备2-甲基-3-羟基-4，5-二(羟甲基)-吡啶(吡哆醇)盐酸化物在室温下，向208mg(0.863mmol)二盐酸吡哆胺在8.6ml水中的溶液中，添加125μl(2.3mmol)16M的浓硫酸。将混合物加热至90℃，并在搅拌下逐滴添加119mg(1.726mmol，2当量)亚硝酸钠在3.9ml水中的溶液。将反应混合物搅拌另外2小时。然后，向热溶液中添加56.2mg(2.3mmol)二水合氯化钡在3.9ml水中的溶液，并将反应后的混合物冷却至室温。过滤去除固体，并用5ml的水洗涤两次。在减压下蒸发合并的水溶液，并用沸腾乙醇将残余物磨碎，得到44mg(86w/w％，HPLC)盐酸吡哆醇，其收率为25％。
权利要求
1.制备通式I的2-取代的3-羟基-4-氰基-5-酰氧甲基-吡啶的工艺， 式中，R1表示甲基、异丙基、异丁基、2-丁基或苯甲基，或根据具体情况为被羟基保护或氢硫基保护的羟甲基、1-羟乙基、氢硫基甲基或对羟苯甲基，或甲基硫代乙基；R2表示酰基，其特征在于，使通式II的4-取代的5(4H)-噁唑酮 式中，R1定义如上，与通式III的酰化γ-羟基-巴豆腈反应， 式中，R2表示酰基。
2.如权利要求1的工艺，其中式I和II中的R1为甲基。
3.如权利要求1或2的工艺，其中式III中的R2为乙酰基、苯甲酰基或苯基乙酰基，优选乙酰基。
4.如权利要求1-3中任何一项的工艺，其中所述反应在基本不含水的非极性或极性有机溶剂与碱的存在下进行。
5.如权利要求4的工艺，其中所述溶剂为低级卤代脂族烃、低级脂族醚或环醚、低级脂族酯、低级脂族烃、脂环族烃、芳族烃，或者一种或更多种这类溶剂的混合物。
6.如权利要求4或5的工艺，其中所述碱为叔胺型碱、吡啶或4-二烷基氨基吡啶，或二氮双环烷烯。
7.如权利要求1-6中任何一项的工艺，其中所述反应在约-100℃至约+60℃、优选约-80℃至约+20℃、最优选约40℃至约0℃的温度下进行。
8.如权利要求1-7中任何一项的工艺，其中所述反应混合物中的式III的γ-羟基-巴豆腈与式II的4-取代的5(4H)-噁唑酮的摩尔比为约5∶1-约1∶1，优选约2∶1-约1∶1。
9.如权利要求1-8中任何一项的工艺，其中所述碱与式II的4-取代的5(4H)-噁唑酮的当量比范围为从1-2∶1至1-1.1∶1。
10.如权利要求1-9中任何一项的制备通式I的2-取代的3-羟基-4-氰基-5-酰氧甲基-吡啶的工艺，其中通式II的4-取代的5(4H)-噁唑酮通过对通式IV的N-甲酰基-α-氨基酸进行脱水和环化来制备， 式中，R1定义如权利要求1。
11.制备通式V的2-取代的3-羟基-4-氨甲基-5-羟甲基-吡啶盐的工艺，其特征在于，对按照权利要求1-10中任何一项的工艺制备的通式I的2-取代的3-羟基-4-氰基-5-酰氧甲基-吡啶进行催化氢化并用含水矿物酸进行水解， 式中，R1定义如权利要求1，HX为成盐的酸。
12.制备通式VI的2取代的3-羟基-4，5-二(羟甲基)-吡啶盐的工艺，其特征在于，对按照权利要求11的工艺制备的通式V的2-取代的3-羟基-4-氨甲基-5-羟甲基-吡啶盐进行重氮化和水解， 式中，R1定义如权利要求1，HX为成盐的酸。
全文摘要
本发明涉及吡哆胺、吡哆醇及其密切相关的3－羟基－吡啶衍生物及其酸式盐的制备工艺。吡哆胺和吡哆醇属于维生素B
文档编号C07D213/67GK101084192SQ200580043754
公开日2007年12月5日 申请日期2005年12月16日 优先权日2004年12月20日
发明者安德鲁·乔治·谷姆 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司