专利名称：一种高对映体纯天然产物地棘蛙奎酰胺的全合成方法
技术领域：
本发明涉及一种高对映体纯天然产物，特别是涉及一种具有光学活性高对映体纯天然产物负旋光的地棘蛙奎酰胺(英文名称为(-)-epiquinamide)的全合成方法。
背景技术：
2003年Daly利用生物鉴定筛选(bioassay screen)技术从厄瓜多尔三色地棘蛙(Epipedorbates tricolor)的皮肤中分离得到一组化合物，它们能够与烟碱型乙酰胆碱受体发生作用。其中一种为已知的化合物地棘素(epibatidine)，同时存在另一种未知化合物。通过MS，IR和NMR分析确定了其结构以及相对立体化学。它是一种具有喹喏里西啶结构的全新化合物(1R*，9aR*)-epiquinamide(Fitch R W，Daly J W，Garraffo H M，Spande T F，YehH J C，Bioassay-Guided Isolation of Epiquinamide，a Novel Quinolizidine Alkaloid andNicotinic Agonist from an Ecuadoran Poison Frog，Epipedobates ticolor，J.Nat.Prod.，2003，66，1345-1350)，其结构式如下 (1R，9aR)-epiquinamide我们将其中文名命名为地棘蛙奎酰胺。但由于含量非常少，从183只Epipedorbares tricolor蛙皮肤中仅分离得到240μg，绝对构型未能确定。
地棘蛙奎酰胺(epiquinamide)具有类似于地棘素(epibatidine)的生理活性，它是一类新的烟碱型受体激动剂(nicotinic agonist)，对神经性受体(neuronal receptor)有潜在疗效，对于发展新的非阿片类无成瘾性镇痛药和促智药有重要的意义。但由于全球环境的恶化，自然界中蛙类濒临灭绝，而人工养殖的蛙类体内缺乏人们所需的生物碱，造成生物活性研究工作难以进行，因而发展有效的合成方法显得尤其重要。到目前为止，关于此生物碱的全合成报道仅为一篇(Wijdeven M A，Botman P N M，Wijtmans R，Schoemaker H E，Rutjes F P T，BlaauwR H，Total Synthesis of(+)-Epiquinamide，OL，2005，7，4005-4007)。他们以乙二醇缩醛保护的醛基赖氨酸衍生物为起始原料，通过烯烃复分解反应，建构喹喏里西啶双环结构，再经过数步反应得到正旋光的地棘蛙奎酰胺(英文名称为(+)-epiquinamide)。该合成路线存在一定的局限性1)光学纯的起始原料需要由赖氨酸通过生物催化的方法得到；2中间产物不稳定，操作不便；3)使用较为昂贵的Grubbs 2nd催化剂。有关合成路线如下 发明内容本发明的目的在于提供一种以廉价、易得的天然化合物L-谷氨酸为原料，快速、简便并且高立体选择性合成对映体纯的负旋光的地棘蛙奎酰胺。
本发明的具体合成路线如下
其中，特定的化合物是根据结构式的编号用阿拉伯数字表示，R或S表示化合物的绝对构型，TBS表示叔丁二甲基硅基，PMB表示对甲氧基苄基，Bn表示苄基，Ts表示对甲基苯磺酰基，Ms表示甲磺酰基，Ac表示乙酰基。
本发明所述的负旋光地棘蛙奎酰胺的全合成方法，其步骤为1)1，4-丁二醇与氢化钠和叔丁基二甲基氯硅烷反应，经萃取、浓缩、柱层析纯化，得到化合物1，按摩尔数比1，4-丁二醇∶氢化钠∶叔丁基二甲基氯硅烷＝1∶(1～1.5)∶1；2)化合物1与单质溴和三苯基磷在卤代烃中反应，然后在碱的作用下，经萃取、浓缩、柱层析纯化，生成化合物2，所述的卤代烃是二氯甲烷或三氯甲烷，碱为碳酸钾、碳酸钠、吡啶或三乙胺，按摩尔数比化合物1∶单质溴∶三苯基磷∶碱＝1∶(1～1.8)∶(1～1.5)∶2；3)化合物2在一种醚中与金属镁反应，制备成所需的格氏试剂3，所述的醚是C2～C4的脂肪醚或脂环醚，特别是四氢呋喃或乙醚，按摩尔数比化合物2∶镁＝1∶(1～1.5)；4)L-谷氨酸与稀硫酸(1mol/L)和亚硝酸钠(2mol/L)反应，得到化合物14，L-谷氨酸∶稀硫酸∶亚硝酸钠＝1∶(1～2)∶(1～2)；5)在25～70℃下，化合物14与一种酰卤反应，减压浓缩后于二氯甲烷中与一种伯胺在-78～25℃反应，经重结晶得到化合物15，所述的酰卤是氯化亚砜或乙酰氯，伯胺指的是脂肪胺或芳香胺，特别是甲胺、苄胺或对甲氧基苄胺，按摩尔数比化合物14∶酰卤∶伯胺＝1∶(1～5)∶(1～2)；
6)化合物15在一种醚中，在-78～0℃下，与一种碱反应，经减压浓缩和重结晶后得到化合物4，所述的醚为C2～C4的脂肪醚或脂环醚，特别是指乙醚和四氢呋喃，所述的碱是指有机锂试剂、金属氢化物、醇的钠盐或钾盐，特别是二异丙胺基锂、氢化钠、乙醇钠和叔丁醇钾，按摩尔数比化合物15∶碱＝1∶(0.4～1)；7)化合物4溶解在有机溶剂中，并在氧化银的作用下与卤化苄反应，经浓缩、柱层析纯化，得到化合物5，所述的有机溶剂是乙醚或乙酸乙酯，卤化苄是溴苄或氯苄，按摩尔数比化合物4∶氧化银∶卤化苄＝1∶(1～4)∶(1～4)；8)在-78～0℃下，化合物5与格氏试剂3在卤代烃或醚类中发生加成反应，经萃取、浓缩、柱层析纯化，得到化合物6，所述的卤代烃或醚类指的是二氯甲烷或四氢呋喃，按摩尔数比化合物5∶格氏试剂3＝1∶(1～5)；9)在-78℃～室温下，化合物6在路易斯酸作用下与三乙基硅烷反应，经萃取、浓缩、柱层析纯化，得到化合物7，所述的路易斯酸指的是含硼、钛或铝的化合物，特别指的是三氟化硼乙醚，按摩尔数比化合物6∶路易斯酸∶三乙基硅烷＝1∶(3～5)∶(10～17)；10)在-30℃～室温下，化合物7在碱的作用下与对甲苯磺酰氯反应，经萃取、浓缩、柱层析纯化，得到化合物8，所述的碱是胺类，特别是吡啶或三乙胺，按摩尔数比化合物7∶对甲苯磺酰氯∶碱＝1∶(1～2)∶(1～5)；11)化合物8经氧化剂作用去氮上对甲氧基苄基保护基，经萃取、浓缩、柱层析纯化，得到化合物9，所述的氧化剂指的是硝酸铈胺(CAN)或二氯二氰基苯醌(DDQ)，溶剂为乙腈和水的混合溶剂，按摩尔数比化合物8∶氧化剂＝1∶(3～5)；12)在-40～40℃下，化合物9在碱的作用下环合，经萃取、浓缩、柱层析纯化，得到化合物10，所述的碱是有机锂试剂、金属氢化物或醇的钠盐和钾盐，特别是氢化钠、二异丙胺锂、乙醇钠或叔丁醇钾，按摩尔数比化合物9∶碱＝1∶(1～3)；13)化合物10在一种醇中，在15～40℃下经钯催化剂催化，在氢气氛中搅拌，经过滤、浓缩和硅胶柱层析后得到化合物11，所述的钯催化剂指的是钯-碳或氢氧化钯-碳，醇指的是甲醇或乙醇，按质量比化合物10∶钯催化剂＝1∶1；14)在-30～0℃下，化合物11与甲磺酰氯在碱的作用下反应，经萃取、浓缩、柱层析纯化，得到化合物12，所述的碱是胺类，特别是吡啶或三乙胺，按摩尔数比化合物7∶甲磺酰氯∶碱＝1∶(1～2)∶(1～3)；15)在30～80℃下，化合物12在极性溶剂中与叠氮物作用下反应，经萃取、浓缩、柱层析纯化，得到化合物13，所述的极性溶剂指的是N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈，叠氮物指的是叠氮化钠或叠氮三甲基硅烷，按摩尔数比化合物12∶叠氮物＝1∶(3～13)；16)在-15～70℃下，化合物13与还原剂反应，然后在碱的作用下与乙酰化试剂反应，萃取、浓缩、柱层析纯化，得到负旋光地棘蛙奎酰胺，所述的还原剂是氢化锂铝，碱指胺类或氢氧化物，特别指的是三乙胺或氢氧化钠，乙酰化试剂指的是醋酸酐或乙酰氯，按摩尔数比化合物13∶还原剂∶碱∶乙酰化试剂＝1∶(4～10)∶(10～15)∶3。
在步骤1)中，1，4-丁二醇与氢化钠和叔丁基二甲基氯硅烷的反应时间最好为1～3h。
在步骤2)中，最好在0～30℃下，化合物1与单质溴和三苯基磷在卤代烃中反应。
在步骤4)中，在常温下，L-谷氨酸与稀硫酸(1mol/L)和亚硝酸钠(2mol/L)反应10～30h，得到化合物14。
在步骤5)中，在25～70℃下，化合物14与一种酰卤反应1～8h，减压浓缩后于二氯甲烷中与一种伯胺在-78～25℃反应2～6h，经重结晶得到化合物15，所述的酰卤选自甲胺、苄胺或对甲氧基苄胺。
在步骤6)中，化合物15在一种醚中，在-78～0℃下，与一种碱反应1～15h，经减压浓缩和重结晶后得到化合物4，所述的醚为乙醚和四氢呋喃，所述的碱是为二异丙胺基锂、氢化钠、乙醇钠或叔丁醇钾。
在步骤7)中，化合物4溶解在有机溶剂中，并在氧化银的作用下与卤化苄反应，搅拌3～10天，经浓缩、柱层析纯化，得到化合物5。
在步骤8)中，化合物5与格氏试剂3在卤代烃或醚类中发生加成反应的时间为1～6h。
在步骤9)中，化合物6在路易斯酸作用下与三乙基硅烷反应1～4天。
在步骤11)中，在0℃～室温下，化合物8经氧化剂作用去氮上对甲氧基苄基保护基，经萃取、浓缩、柱层析纯化，得到化合物9。
在步骤12)中，所述的碱选自氢化钠、二异丙胺锂、乙醇钠或叔丁醇钾。
在步骤13)中，化合物10在一种醇中，在15～40℃下经钯催化剂催化，于1～5个大气压的氢气氛中搅拌1～3天。
在步骤14)中，在-30～0℃下，化合物11与甲磺酰氯在碱的作用下反应8～24h，经萃取、浓缩、柱层析纯化，得到化合物12，所述的碱选自吡啶或三乙胺。
在步骤15)中，化合物12在极性溶剂中与叠氮物作用下反应3～6天。
在步骤16)中，化合物13与还原剂反应3～10h，然后在碱的作用下与乙酰化试剂反应6～24h，萃取、浓缩、柱层析纯化，得到负旋光地棘蛙奎酰胺，所述的还原剂选自三乙胺或氢氧化钠，乙酰化试剂指的是醋酸酐或乙酰氯。
本发明以廉价、易得的天然化合物L-谷氨酸为原料，快速、简便并且高立体选择性合成对映体纯的负旋光地棘蛙奎酰胺。本发明各步骤操作分离简单，各步反应产率较高，所用试剂均为常见试剂。
具体实施例方式
以下实施例将对本发明作进一步的说明。
实施例1负旋光地棘蛙奎酰胺的合成方法如下。
1)合成4-叔丁基二甲基硅氧基-1-丁醇1将1，4-丁二醇(5.4g，60mmol)在0℃下加入到溶解有氢化钠(2.4g，60mmol)的四氢呋喃溶液(150mL)，然后升至室温搅拌45min，有气体生成并产生大量的白色沉淀。在0℃下加入叔丁基二甲基氯硅烷(9.0g，60mmol)，剧烈搅拌45min。加入乙醚(100mL)，有机相分别用10％碳酸钾溶液、盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到油状物质。硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得到化合物1，无色油状，产率97％。
2)合成4-溴-1-叔丁基二甲基硅氧基-丁烷2在氮气保护下，单质溴(2.7mL，52.5mmol)于0℃滴加到含有三苯基磷(11.8g，45.0mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中，于室温搅拌30min。加入碳酸钾固体(4.2g，30mmol)和溶解有化合物1(6.8g，30mmol)、吡啶(4.9mL，60mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液。室温下搅拌45min。加饱和碳酸氢钠(40mL)，用石油醚(30mL×4)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8)，得到化合物2，无色油状，产率95％。
3)格氏试剂3的制备在氮气保护下，将溶解有化合物2(4.25g，15.0mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，缓慢滴加到装有镁屑(0.4g，17mmol)和四氢呋喃(5mL)的双颈瓶中，使其沸腾。滴加完毕后，加入四氢呋喃(5mL)将其稀释到1mol/L，制备成所需的格氏试剂3。
4)合成(S)-2，3，4，5-四氢代-5-氧代-2-呋喃甲酸14在35℃下，将1mol/L的硫酸(48mL，48mmol)和2mol/L的亚硝酸钠(24mL，48mmol)滴加到装有L-谷氨酸(5.3g，35.8mmol)和水(40mL)的三颈瓶中，室温下搅拌过夜。经浓缩、丙酮回流提取后，合并有机相，再浓缩，得到化合物14，为无色粘稠状液体。不经纯化，直接进行下一步反应。
5)合成(S)-N-(对甲氧基苄基)-2，3，4，5-四氢代-5-氧代-2-呋喃甲酰胺15在40℃下，二氯亚砜(5.3mL，75mmol)滴加到装有化合物14(3.1g，24mmol)的反应瓶中，反应8h后，减压蒸去多余的二氯亚砜。然后在氮气保护下，加入二氯甲烷(20mL)、三乙胺(5mL，36mmol)。在-30℃下，滴加溶解有对甲氧基苄胺(3.7mL，24mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液，反应6h。加水(10mL)，分出有机相，水相用二氯甲烷(15mL×4)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。再用乙酸乙酯重结晶，得到化合物15。产率70％。
6)在氮气保护下，化合物15(3.5g，14.3mmol)和叔丁醇钾(0.9g，8mmol)的混合物在-40℃下加入无水四氢呋喃(30mL)，在该温度下，搅拌3h。加入饱和氯化铵溶液(15mL)，用乙酸乙酯(10mL×4)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析纯化，得到化合物4，产率90％。
7)合成(S)-3-苄氧基-1-(对甲氧基苄基)-2，6-哌啶二酮5化合物4(3.5g，14mmol)溶解在乙醚(200mL)，加入氧化银(9.8g，42.2mmol)，苄溴(5.02mL，42mmol)，室温下搅拌3天，将氧化银过滤，浓缩，经柱层析纯化，得到化合物5，产率70％。
8)合成(S)-氮-对甲氧基苄基-4-苄氧基-9-叔丁基二甲基硅氧基-5-氧代壬酰胺6在-78℃下，将上述制备好的格氏试剂3(6.7mL，6.7mmol)滴加到溶解有(S)-5(0.76g，2.22mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液。在-78℃搅拌3h，加入饱和氯化铵(5mL)，分出有机相，水相用二氯甲烷(10mL×4)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)得到化合物6，无色粘稠液体，产率93％。
9)合成(5S，6R)-1-对甲氧基苄基-5-苄氧基-6-(4-羟基丁基)-哌啶酮7氮气保护下，于-78℃下，向溶解有化合物6(3.75g，7.1mmol)的二氯甲烷(70mL)溶液中加入三乙基硅烷(18.0mL，118mmol)和三氟化硼乙醚(4.2mL，35.5mmol)。反应于-78℃下搅拌6h，然后逐渐升至室温搅拌2天。加入饱和碳酸氢钠(20mL)，分出有机相，水相用二氯甲烷(15mL×4)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得到化合物7，无色油状，产率58％，本反应以(5S，6R)为主要立体异构体，立体选择性为96∶4。
10)合成(2R，3S)-4-(1-对甲氧基苄基-3-苄氧基-6-氧代-2-哌啶基)-对甲基苯磺酸丁酯8将对甲基苯磺酸氯(488mg，2.57mmol)于-30℃下一次性加入到溶剂有化合物7(851mg，2.14mmol)和吡啶(845mg，10.7mmol)的二氯甲烷(2mL)中。于同温下搅拌1h，而后升至-10℃搅拌过夜。加入0.1mol/L稀盐酸(10mL)，分出有机相，水相用二氯甲烷(15mL×4)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得到化合物8，无色油状，产率60％。
11)合成(2R，3S)-4-(3-苄氧基-6-氧代-2-哌啶基)-对甲基苯磺酸丁酯9硝酸铈铵(855mg，1.5mmol)于0℃加入到溶解有化合物8(172mg，0.32mmol)的乙腈和水(体积比3∶1)的混合溶剂(16mL)中。在0℃搅拌20min，然后升至室温搅拌45min。加入乙酸乙酯(10mL×5)萃取，合并有机相。用饱和碳酸氢钠洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)纯化，得到化合物9，无色粘稠状液体，产率70％。
12)合成(1S，9aR)-1-苄氧基-十氢-4-喹咛酮10在氮气保护下，将溶解有氢化钠(66mg，1.65mmol)的四氢呋喃(15mL)悬浮溶液于-40℃慢慢加入到含有化合物9(711mg，1.65mmol)的四氢呋喃(75mL)溶液中，同温下搅拌1h，然后升至40℃搅拌4h。加入饱和氯化铵(15mL)。分出有机相，水相用二氯甲烷(10mL×4)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)得到化合物10，无色油状，产率80％。
13)合成(1S，9aR)-1-羟基-十氢-4-喹咛酮11在氮气保护下，将溶解有化合物10(267mg，1.03mmol)的甲醇(10mL)溶液滴加到装有10％钯碳(270mg)的双颈瓶中，然后通入氢气，在室温下搅拌1天。用砂芯漏斗滤掉钯碳，并用甲醇溶液反复洗涤。浓缩有机相，残留物用柱层析纯化(乙酸乙酯)得到化合物11，无色蜡状，产率81％。
14)合成(1S，9aR)-4-氧代-十氢-1-喹咛磺酸酯12在氮气保护下，将化合物11(64mg，0.38mmol)和三乙胺(0.11mL，0.76mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)溶液中。于-30℃下滴加甲磺酰氯(0.041mL，0.57mmol)。反应温度升至-10℃，搅拌过夜。加入0.1mol/L盐酸，水相用二氯甲烷(5mL×4)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用柱层析(乙酸乙酯)纯化，得到化合物12，无色液体，产率100％。
15)合成(1S，9aR)-1-叠氮基-十氢-4-喹咛酮13在氮气保护下，将化合物12(37mg，0.1mmol)溶解于二甲基亚砜溶液中，并加入叠氮化钠(84mg，1.3mmol)，于60～65℃搅拌1天。反应溶液呈橙黄色。将反应冷却至0℃，加入水(3mL)，用乙醚(15mL×3)溶液萃取，饱和食盐水(1∶1)的混合液洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)纯化，得到化合物13，无色油状，产率53％。
16)合成(1R，9aR)-N-十氢-1-喹咛基-乙酰胺14在氮气保护下，将溶解有化合物13(26mg，0.134mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液，于0℃下，滴加到装有氢化锂铝(51mg，1.34mmol)和四氢呋喃(2mL)的双颈瓶中。滴加完毕后，将反应温度升至60℃搅拌3h，然后降至室温。加入湿的乙醚(20mL)，并加入带结晶水的硫酸钠固体，有大量气体产生。随后，用砂芯漏斗将固体滤掉，并用二氯甲烷溶液洗涤。浓缩有机相。将残留物直接溶解于1，4-二氧六环(2mL)中，并加入1mol/mL氢氧化钠(2mL)和醋酸干(150μL)，于室温下搅拌6h。加入饱和碳酸氢钠(5mL)，水相用二氯甲烷(5mL×4)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物通过柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)纯化，得到化合物14，无色固体，m.p.122-123℃，产率78％。
D25-25.0(c0.26，CHCl3).MS(ESI)197.1(M+H+，100).IR(film)3331，2931，2855，2806，2765，1657，1537，1122cm-1.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.42(s br，1H)，3.95(m，1H).2.81(t，J＝12Hz，2H)，2.02(s，3H)，2.00-1.84(m，4H)，1.73-1.23(m，10H).13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ169.61，64.40，56.67，56.60，47.96，29.55，28.88，25.39，23.93，23.36，20.42ppm.
实施例21)合成4-叔丁基二甲基硅氧基-1-丁醇1化合物1的操作过程同实施例1。将1，4-丁二醇(2.7g，30mmol)在0℃下加入到溶解有氢化钠(1.8g，45mmol)的四氢呋喃溶液(100mL)，然后升至室温搅拌45min，有气体生成并产生大量的白色沉淀。在0℃下加入叔丁基二甲基氯硅烷(4.5g，30mmol)，剧烈搅拌45min。加入乙醚(100mL)，有机相分别用10％碳酸钾溶液、盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到油状物质。硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得到化合物1，无色油状，产率90％。
2)合成4-溴-1-叔丁基二甲基硅氧基-丁烷2化合物2的制备同实施例1。在氮气保护下，单质溴(0.6mL，10mmol)于0℃滴加到含有三苯基磷(2.7g，10mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中，于室温搅拌30min。加入碳酸钾(1.4g，10mmol)和溶解有化合物1(2.3g，10mmol)、吡啶(1.7mL，20mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液。室温下搅拌45min。加饱和碳酸氢钠(40mL)，用石油醚(30mL×4)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8)，得到化合物2，无色油状，产率80％。
3)格氏试剂3的制备格氏试剂3的制备同实施例1。在氮气保护下，将溶解有化合物2((8.5g，30mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，缓慢滴加到装有镁屑(0.72g，30mmol)和四氢呋喃(10mL)的双颈瓶中，使其沸腾。滴加完毕后，加入四氢呋喃(10mL)将其稀释到1mol/L，制备成所需的格氏试剂3。
4)合成化合物14在35℃下，将1mol/L的硫酸(35.8mL，35.8mmol)和2mol/L的亚硝酸钠(17.9mL，35.8mmol)滴加到装有L-谷氨酸(5.3g，35.8mmol)和水(40mL)的三颈瓶中，室温下搅拌过夜。经浓缩、丙酮回流提取后，合并有机相，再浓缩，得到化合物14，为无色粘稠状液体。不经纯化，直接进行下一步反应。
5)合成(S)-N-(对甲氧基苄基)-2，3，4，5-四氢代-5-氧代-2-呋喃甲酰胺15在40℃下，二氯亚砜(1.7mL，24mmol)滴加到装有化合物14(3.1g，24mmol)的反应瓶中，反应8h后，减压蒸去多余的二氯亚砜。然后在氮气保护下，加入二氯甲烷(20mL)、三乙胺(5mL，36mmol)。在-30℃下，滴加溶解有对甲氧基苄胺(3.7mL，24mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液，反应6h。加水(10mL)，分出有机相，水相用二氯甲烷(15mL×4)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。再用乙酸乙酯重结晶，得到化合物15。产率30％。
6)在氮气保护下，化合物15(3.5g，14.3mmol)和叔丁醇钾(1.6g，14.3mmol)的混合物在-40℃下加入无水四氢呋喃(30mL)，在该温度下，搅拌3h。加入饱和氯化铵溶液(15mL)，用乙酸乙酯(10mL×4)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析纯化，得到化合物4，产率95％。
7)合成(S)-3-苄氧基-1-(对甲氧基苄基)-2，6-哌啶二酮5操作步骤按实施例1，化合物4(1.75g，7mmol)溶解在乙醚(150mL)，加入氧化银(16.3g，7mmol)，苄溴(0.84mL，7mmol)，室温下搅拌10天，将氧化银过滤，浓缩，经柱层析纯化，得到化合物5，产率40％。
8)合成(S)-氮-对甲氧基苄基-4-苄氧基-9-叔丁基二甲基硅氧基-5-氧代壬酰胺6在-20℃下，将上述制备好的格氏试剂3(10.6mL，10.6mmol)滴加到溶解有(S)-5(0.73g，2.14mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液。在-50℃搅拌2h。加入饱和氯化铵(5mL)，分出有机相，水相用二氯甲烷(10mL×4)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)得到化合物6，无色粘稠液体，产率81％。
9)合成(5S，6R)-1-对甲氧基苄基-5-苄氧基-6-(4-羟基丁基)-哌啶酮7氮气保护下，于-78℃下，向溶解有化合物6(918mg，1.74mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙基硅烷(2.8mL，17.4mmol)和三氟化硼乙醚(1.04mL，8.5mmol)。反应于-78℃下搅拌1h，然后逐渐升至室温搅拌1天。加入饱和碳酸氢钠(10mL)，分出有机相，水相用二氯甲烷(10mL×4)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得到化合物7，无色油状，产率40％，立体选择性同实施例1。
10)合成(2R，3S)-4-(1-对甲氧基苄基-3-苄氧基-6-氧代-2-哌啶基)-对甲基苯磺酸丁酯8在氮气保护下，将对甲基苯磺酸氯(155mg，0.84mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中在0℃下滴加入到含有化合物7(270mg，0.68mmol)和吡啶(107mg，0.109mmol)的二氯甲烷(4mL)中。于同温下搅拌1h，而后升至室温搅拌过夜。加入0.1mol/L稀盐酸(10mL)，分出有机相，水相用二氯甲烷(5mL×4)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得到化合物8，无色油状，产率92％。
11)合成(2R，3S)-4-(3-苄氧基-6-氧代-2-哌啶基)-对甲基苯磺酸丁酯9合成化合物9步骤按实施例1，硝酸铈铵(1.1mg，1.92mmol)于0℃加入到溶解有化合物8(344mg，0.64mmol)的乙腈和水(体积比3∶1)的混合溶剂(32mL)中。在0℃搅拌20min，然后升至室温搅拌45min。加入乙酸乙酯(10mL×5)萃取，合并有机相。用饱和碳酸氢钠洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)纯化，得到化合物9，无色粘稠状液体，产率50％。
12)合成(1S，9aR)-1-苄氧基-十氢-4-喹咛酮10合成化合物10步骤按实施例1。在氮气保护下，将溶解有氢化钠(22mg，0.55mmol)的四氢呋喃(5mL)悬浮溶液于-40℃慢慢加入到含有化合物9(121mg，0.28mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中，同温下搅拌1h，然后升至40℃搅拌4h。加入饱和氯化铵(10mL)。分出有机相，水相用二氯甲烷(5mL×4)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)得到化合物10，无色油状，产率100％。
13)合成(1S，9aR)-1-羟基-十氢-4-喹咛酮11在氮气保护下，将溶解有化合物10(80mg，0.3mmol)的乙醇(3mL)溶液滴加到装有10％钯碳(120mg)的双颈瓶中，然后通入氢气，在室温下搅拌3天。用砂芯漏斗滤掉钯碳，并用甲醇溶液反复洗涤。浓缩有机相，残留物用柱层析纯化(乙酸乙酯)得到化合物11，无色蜡状，产率98％。
14)合成(1S，9aR)-4-氧代-十氢-1-喹咛磺酸酯12操作步骤同实例1，在氮气保护下，将化合物11(32mg，0.19mmol)和三乙胺(0.14mL，0.19mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)溶液中。于-30℃下滴加甲磺酰氯(0.014mL，0.19mmol)。反应温度升至-10℃，搅拌过夜。加入0.1mol/L盐酸。水相用二氯甲烷(5mL×4)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用柱层析(乙酸乙酯)纯化，得到化合物12，无色液体，产率50％。
15)合成(1S，9aR)-1-叠氮基-十氢-4-喹咛酮13在氮气保护下，将化合物12(70mg，0.28mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并加入叠氮化钠(92mg，1.4mmol)，于65℃搅拌一天，将反应冷却至0℃，加入水(3mL)，用二氯甲烷(5mL×3)溶液萃取，有机相用水∶饱和食盐水(1∶1)的混合液洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)纯化，得到化合物13，无色油状，产率50％。
16)合成(1R，9aR)-N-十氢-1-喹咛基-乙酰胺14操作步骤同实例1。
实施例31)合成4-叔丁基二甲基硅氧基-1-丁醇1化合物1的制备同实施例1。化合物1的操作过程同实施例1。将1，4-丁二醇(5.4g，60mmol)在0℃下加入到溶解有氢化钠(2.9g，72mmol)的四氢呋喃溶液(150mL)，然后升至室温搅拌45min，有气体生成并产生大量的白色沉淀。在0℃下加入叔丁基二甲基氯硅烷(4.5g，30mmol)，剧烈搅拌1h。加入乙醚(100mL)，有机相分别用10％碳酸钾溶液、盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到油状物质。硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得到化合物1，无色油状，产率93％。
2)化合物1→化合物2化合物2的制备同实施例1。在氮气保护下，单质溴(10.8mL，18mmol)于0℃滴加到含有三苯基磷(4.05g，15mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中，于室温搅拌30min。加入碳酸钾(1.4g，10mmol)和溶解有化合物1(2.3g，10mmol)、吡啶(1.7mL，20mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液。室温下搅拌45min。加饱和碳酸氢钠(40mL)，用石油醚(30mL×4)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8)，得到化合物2，无色油状，产率90％。
3)化合物2→格氏试剂3格氏试剂3的制备操作同实施例1，用乙醚作溶剂。
4)合成化合物14在35℃下，将1mol/L的硫酸(36mL，36mmol)和2mol/L的亚硝酸钠(18mL，36mmol)滴加到装有L-谷氨酸(2.7g，18mmol)和水(20mL)的三颈瓶中，室温下搅拌过夜。经浓缩、丙酮回流提取后，合并有机相，再浓缩，得到化合物14，为无色粘稠状液体。不经纯化，直接进行下一步反应。
5)合成(S)-N-(对甲氧基苄基)-2，3，4，5-四氢代-5-氧代-2-呋喃甲酰胺15在40℃下，二氯亚砜(4.3mL，60mmol)滴加到装有化合物14(1.6g，12mmol)的反应瓶中，反应8h后，减压蒸去多余的二氯亚砜。然后在氮气保护下，加入二氯甲烷(20mL)、三乙胺(8.4mL，60mmol)。在-30℃下，滴加溶解有对甲氧基苄胺(3.7mL，24mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液，反应6h。加水(10mL)，分出有机相，水相用二氯甲烷(15mL×4)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。再用乙酸乙酯重结晶，得到化合物15。产率40％。
6)在氮气保护下，化合物15(3.5g，14.3mmol)和叔丁醇钾(0.96g，8.6mmol)的混合物在-40℃下加入无水四氢呋喃(15mL)，在该温度下，搅拌3h。加入饱和氯化铵溶液(15mL)，用乙酸乙酯(10mL×4)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析纯化，得到化合物4，产率95％。
7)合成(S)-3-苄氧基-1-(对甲氧基苄基)-2，6-哌啶二酮5化合物5按实施例1。
8)合成(S)-氮-对甲氧基苄基-4-苄氧基-9-叔丁基二甲基硅氧基-5-氧代壬酰胺6化合物6操作步骤按实施例1，化合物4(1.75g，7mmol)溶解在乙醚(150mL)，加入氧化银(65.2g，28mmol)，苄溴(3.36mL，28mmol)，室温下搅拌10天，将氧化银过滤，浓缩，经柱层析纯化，得到化合物5，产率90％。
9)合成(5S，6R)-1-对甲氧基苄基-5-苄氧基-6-(4-羟基丁基)-哌啶酮7化合物7按实施例1。
10)合成(2R，3S)-4-(1-对甲氧基苄基-3-苄氧基-6-氧代-2-哌啶基)-对甲基苯磺酸丁酯8在氮气保护下，将对甲基苯磺酸氯(367mg，1.93mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中在0℃下滴加入到含有化合物7(640mg，1.61mmol)和吡啶(636mg，8.1mmol)的二氯甲烷(0.4mL)中。而后升至室温搅拌过夜。加入0.1mol/L稀盐酸(10mL)，分出有机相，水相用二氯甲烷(5mL×4)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得到化合物8，无色油状，产率81％。
11)合成(2R，3S)-4-(3-苄氧基-6-氧代-2-哌啶基)-对甲基苯磺酸丁酯9合成化合物9步骤按实施例1。
12)合成(1S，9aR)-1-苄氧基-十氢-4-喹咛酮10合成化合物10步骤按实施例1。在氮气保护下，将溶解有氢化钠(34mg，0.84mmol)的四氢呋喃(5mL)悬浮溶液于-40℃慢慢加入到含有化合物9(121mg，0.28mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中，同温下搅拌1h，然后升至40℃搅拌4h。加入饱和氯化铵(10mL)。分出有机相，水相用二氯甲烷(5mL×4)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)得到化合物10，无色油状，产率100％。
13)合成(1S，9aR)-1-羟基-十氢-4-喹咛酮11合成化合物11步骤按实施例1。
14)合成(1S，9aR)-4-氧代-十氢-1-喹咛磺酸酯12操作步骤同实例1。操作步骤同实例1，在氮气保护下，将化合物11(32mg，0.19mmol)和三乙胺(0.42mL，0.54mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)溶液中。于-30℃下滴加甲磺酰氯(0.028mL，0.38mmol)。反应温度升至-10℃，搅拌过夜。加入0.1mol/L盐酸。水相用二氯甲烷(5mL×4)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用柱层析(乙酸乙酯)纯化，得到化合物12，无色液体，产率80％。
15)合成(1S，9aR)-1-叠氮基-十氢-4-喹咛酮13操作步骤同实例2。在氮气保护下，将化合物12(140mg，0.56mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5.6mL)溶液中，并加入叠氮化钠(295mg，4.48mmol)，于70℃搅拌2天，将反应冷却至0℃，加入水(3mL)，用二氯甲烷(5mL×3)溶液萃取，有机相用水∶饱和食盐水(1∶1)的混合液洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)纯化，得到化合物13，无色油状，产率30％。
16)合成(1R，9aR)-N-十氢-1-喹咛基-乙酰胺14操作步骤同实例1。
实施例41)～8)与实施例2的步骤1)～8)相同。
9)合成(2R，3S)-4-(3-苄氧基-6-氧代-2-哌啶基)-对甲基苯磺酸丁酯9硝酸铈铵(1.49g，2.72mmol)于0℃加入到溶解有化合物8(270mg，0.49mmol)的乙腈和水(体积比9∶1)的混合溶剂(25mL)中。室温搅拌1h。加入乙酸乙酯(10mL×5)萃取，合并有机相。用饱和碳酸氢钠洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)纯化，得到化合物9，无色粘稠状液体，产率50％。
10)～13)与实施例3的步骤10)～13)相同。
14)在氮气保护下，将溶解有化合物13(52mg，0.27mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液，于0℃下，滴加到装有氢化锂铝(41mg，1.08mmol)和四氢呋喃(2mL)的双颈瓶中。滴加完毕后，将反应温度升至60℃搅拌3h，然后降至室温。加入湿的乙醚(20mL)，并加入带结晶水的硫酸钠固体，有大量气体产生。随后，用砂芯漏斗将固体滤掉，并用二氯甲烷溶液洗涤。浓缩有机相。将残留物直接溶解于1，4-二氧六环(2mL)中，并加入1mol/mL氢氧化钠(2mL)和醋酸干(150μL)，于室温下搅拌6h。加入饱和碳酸氢钠(5mL)，水相用二氯甲烷(5mL×4)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物通过柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)纯化，得到化合物14，无色固体，m.p.122-123℃，产率50％。
实施例51)合成4-叔丁基二甲基硅氧基-1-丁醇1将1，4-丁二醇(0.9g，10mmol)在0℃下加入到溶解有氢化钠(0.44g，11mmol)的四氢呋喃溶液(100mL)，然后升至室温搅拌60min，有气体生成并产生大量的白色沉淀。在0℃下加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.5g，10mmol)，剧烈搅拌45min。加入乙醚(50mL)，有机相分别用10％碳酸钾溶液、盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到油状物质。硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得到化合物1，无色油状，产率100％。
2)合成4-溴-1-叔丁基二甲基硅氧基-丁烷2在氮气保护下，单质溴(0.28mL，5.3mmol)于0℃滴加到含有三苯基磷(865mg，3.3mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，于室温搅拌30min。加入碳酸钾固体(0.4.6g，3.3mmol)和溶解有化合物1(750mg，3.3mmol)、吡啶(0.55mL，6.6mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。室温下搅拌45min。加饱和碳酸氢钠(10mL)，用石油醚(10mL×4)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8)，得到化合物2，无色油状，产率85％。
3)格氏试剂3的制备操作同实施例1。
4)合成(S)-2，3，4，5-四氢代-5-氧代-2-呋喃甲酸14在35℃下，将1mol/L的硫酸(48mL，48mmol)和2mol/L的亚硝酸钠(24mL，48mmol)滴加到装有L-谷氨酸(4.13g，28.2mmol)和水(40mL)的三颈瓶中，室温下搅拌过夜。经浓缩、丙酮回流提取后，合并有机相，再浓缩，得到化合物14，为无色粘稠状液体。不经纯化，直接进行下一步反应。
5)合成(S)-N-(对甲氧基苄基)-2，3，4，5-四氢代-5-氧代-2-呋喃甲酰胺15在40℃下，二氯亚砜(6.8mL，96mmol)滴加到装有化合物14(3.1g，24mmol)的反应瓶中，反应6h后，减压蒸去多余的二氯亚砜。然后在氮气保护下，加入二氯甲烷(20mL)、三乙胺(5mL，36mmol)。在-30℃下，滴加溶解有对甲氧基苄胺(5.2mL，33.6mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液，反应6h。加水(10mL)，分出有机相，水相用二氯甲烷(15mL×4)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。再用乙酸乙酯重结晶，得到化合物15。产率40％。
6)在氮气保护下，化合物15(350mg，1.43mmol)和叔丁醇钾(11.3g，0.1mmol)的混合物在-40℃下加入无水四氢呋喃(10mL)，在该温度下，搅拌3h。加入饱和氯化铵溶液(15mL)，用乙酸乙酯(10mL×4)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析纯化，得到化合物4，产率30％。
7)合成(S)-3-苄氧基-1-(对甲氧基苄基)-2，6-哌啶二酮5操作同实施例1。
8)合成(S)-氮-对甲氧基苄基-4-苄氧基-9-叔丁基二甲基硅氧基-5-氧代壬酰胺6操作同实施例1。
9)合成(5S，6R)-1-对甲氧基苄基-5-苄氧基-6-(4-羟基丁基)-哌啶酮7操作同实施例1。
10)合成(2R，3S)-4-(1-对甲氧基苄基-3-苄氧基-6-氧代-2-哌啶基)-对甲基苯磺酸丁酯8将对甲基苯磺酸氯(570mg，3mmol)于-30℃下一次性加入到溶剂有化合物7(851mg，2.14mmol)和吡啶(456mg，5.8mmol)的二氯甲烷(2mL)中。于同温下搅拌1h，而后升至-10℃搅拌过夜。加入0.1mol/L稀盐酸(10mL)，分出有机相，水相用二氯甲烷(5mL×4)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得到化合物8，无色油状，产率40％。
11)成(2R，3S)-4-(3-苄氧基-6-氧代-2-哌啶基)-对甲基苯磺酸丁酯9硝酸铈铵(577mg，1.1mmol)于0℃加入到溶解有化合物8(172mg，0.32mmol)的乙腈和水(体积比3∶1)的混合溶剂(16mL)中。在0℃搅拌20min，然后升至室温搅拌45min。加入乙酸乙酯(10mL×5)萃取，合并有机相。用饱和碳酸氢钠洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)纯化，得到化合物9，无色粘稠状液体，产率70％。
12)合成(1S，9aR)-1-苄氧基-十氢-4-喹咛酮10在氮气保护下，将溶解有氢化钠(86mg，2.15mmol)的四氢呋喃(15mL)悬浮溶液于-40℃慢慢加入到含有化合物9(711mg，1.65mmol)的四氢呋喃(75mL)溶液中，同温下搅拌1h，然后升至40℃搅拌4h。加入饱和氯化铵(15mL)。分出有机相，水相用二氯甲烷(10mL×4)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)得到化合物10，无色油状，产率80％。
13)合成(1S，9aR)-1-羟基-十氢-4-喹咛酮11操作步骤同实施例1。
14)合成(1S，9aR)-4-氧代-十氢-1-喹咛磺酸酯12在氮气保护下，将化合物11(64mg，0.38mmol)和三乙胺(0.142mL，0.1mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)溶液中。于-30℃下滴加甲磺酰氯(0.035mL，0.46mmol)。反应温度升至-10℃，搅拌过夜。加入0.1mol/L盐酸，水相用二氯甲烷(5mL×4)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用柱层析(乙酸乙酯)纯化，得到化合物12，无色液体，产率100％。
15)合成(1S，9aR)-1-叠氮基-十氢-4-喹咛酮13在氮气保护下，将化合物12(37mg，0.1mmol)溶解于二甲基亚砜溶液中，并加入叠氮化钠(39mg，0.6mmol)，于60～65℃搅拌3天。反应溶液呈橙黄色。将反应冷却至0℃，加入水(3mL)，用乙醚(15mL×3)溶液萃取，饱和食盐水(1∶1)的混合液洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)纯化，得到化合物13，无色油状，产率35％。
16)合成(1R，9aR)-N-十氢-1-喹咛基-乙酰胺14操作同实施例1。
实施例61)合成(R)-2，3，4，5-四氢代-5-氧代-2-呋喃甲酸14操作同实施例5。
2)化合物15的合成加入乙酰氯后，在40℃下搅拌6h，其余步骤同实施例5，产率50％。
3)化合物16的合成在氮气保护下，将化合物15(700mg，2.8mmol)和氢化钠(100mg，60％)溶解于四氢呋喃(2mL)溶液，在0℃下搅拌15h。加饱和氯化铵(2mL)，水(5mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱层析纯化，得到化合物16，产率40％。
4)～16)操作步骤同实施例2。
权利要求
1.一种高对映体纯天然产物地棘蛙奎酰胺的全合成方法，其特征在于其合成路线为 其中，特定的化合物是根据结构式的编号用阿拉伯数字表示，R或S表示化合物的绝对构型，TBS表示叔丁二甲基硅基，PMB表示对甲氧基苄基，Bn表示苄基，Ts表示对甲基苯磺酰基，Ms表示甲磺酰基，Ac表示乙酰基。
2.如权利要求1所述的负旋光地棘蛙奎酰胺的全合成方法，其特征在于其步骤为1)1，4-丁二醇与氢化钠和叔丁基二甲基氯硅烷反应，经萃取、浓缩、柱层析纯化，得到化合物1，按摩尔数比1，4-丁二醇∶氢化钠∶叔丁基二甲基氯硅烷＝1∶1～1.5∶1；2)化合物1与单质溴和三苯基磷在卤代烃中反应，然后在碱的作用下，经萃取、浓缩、柱层析纯化，生成化合物2，所述的卤代烃选自二氯甲烷或三氯甲烷，碱选自碳酸钾、碳酸钠、吡啶或三乙胺，按摩尔数比 化合物1∶单质溴∶三苯基磷∶碱＝1∶1～1.8∶1～1.5∶2；3)化合物2在一种醚中与金属镁反应，制备成所需的格氏试剂3，所述的醚选自C2～C4的脂肪醚或脂环醚，按摩尔数比 化合物2∶镁＝1∶1～1.5；4)L-谷氨酸与稀硫酸和亚硝酸钠反应，得到化合物14，按摩尔数比L-谷氨酸∶稀硫酸∶亚硝酸钠＝1∶1～2∶1～2；5)在25～70℃下，化合物14与一种酰卤反应，减压浓缩后于二氯甲烷中与一种伯胺在-78～25℃反应，经重结晶得到化合物15，所述的酰卤选自氯化亚砜或乙酰氯，伯胺选自脂肪胺或芳香胺，按摩尔数比 化合物14∶酰卤∶伯胺＝1∶1～5∶1～2；6)化合物15在一种醚中，在-78～0℃下，与一种碱反应，经减压浓缩和重结晶后得到化合物4，所述的醚选自C2～C4的脂肪醚或脂环醚，所述的碱选自有机锂试剂、金属氢化物、醇的钠盐或醇的钾盐，按摩尔数比 化合物15∶碱＝1∶0.4～1；7)化合物4溶解在有机溶剂中，并在氧化银的作用下与卤化苄反应，经浓缩、柱层析纯化，得到化合物5，所述的有机溶剂选自乙醚或乙酸乙酯，卤化苄选自溴苄或氯苄，按摩尔数比 化合物4∶氧化银∶卤化苄＝1∶1～4∶1～4；8)在-78～0℃下，化合物5与格氏试剂3在卤代烃或醚类中发生加成反应，经萃取、浓缩、柱层析纯化，得到化合物6，所述的卤代烃或醚类选自二氯甲烷或四氢呋喃，按摩尔数比 化合物5∶格氏试剂3＝1∶1～5；9)在-78℃～室温下，化合物6在路易斯酸作用下与三乙基硅烷反应，经萃取、浓缩、柱层析纯化，得到化合物7，所述的路易斯酸选自含硼、钛或铝的化合物，按摩尔数比 化合物6∶路易斯酸∶三乙基硅烷＝1∶3～5∶10～17；10)在-30℃～室温下，化合物7在碱的作用下与对甲苯磺酰氯反应，经萃取、浓缩、柱层析纯化，得到化合物8，所述的碱选自胺类，按摩尔数比 化合物7∶对甲苯磺酰氯∶碱＝1∶1～2∶1～5；11)在0℃～室温下，化合物8经氧化剂作用去氮上对甲氧基苄基保护基，经萃取、浓缩、柱层析纯化，得到化合物9，所述的氧化剂选自硝酸铈胺或二氯二氰基苯醌，溶剂选自乙腈和水的混合溶剂，按摩尔数比 化合物8∶氧化剂＝1∶3～5；12)在-40～40℃下，化合物9在碱的作用下环合，经萃取、浓缩、柱层析纯化，得到化合物10，所述的碱选自有机锂试剂、金属氢化物、醇的钠盐或醇的钾盐，按摩尔数比 化合物9∶碱＝1∶1～3；13)化合物10在一种醇中，在15～40℃下经钯催化剂催化，在氢气氛中搅拌，经过滤、浓缩和硅胶柱层析后得到化合物11，所述的钯催化剂选自钯-碳或氢氧化钯-碳，醇选自甲醇或乙醇，按质量比 化合物10∶钯催化剂＝1∶1；14)在-30～0℃下，化合物11与甲磺酰氯在碱的作用下反应，经萃取、浓缩、柱层析纯化，得到化合物12，所述的碱选自胺类，按摩尔数比 化合物7∶甲磺酰氯∶碱＝1∶1～2∶1～3；15)在30～80℃下，化合物12在极性溶剂中与叠氮物作用下反应，经萃取、浓缩、柱层析纯化，得到化合物13，所述的极性溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈，叠氮物选自叠氮化钠或叠氮三甲基硅烷，按摩尔数比 化合物12∶叠氮物＝1∶3～13；16)在-15～70℃下，化合物13与还原剂反应，然后在碱的作用下与乙酰化试剂反应，萃取、浓缩、柱层析纯化，得到负旋光地棘蛙奎酰胺，所述的还原剂选自氢化锂铝，碱指胺类或氢氧化物，按摩尔数比 化合物13∶还原剂∶碱∶乙酰化试剂＝1∶4～10∶10～15∶3。
3.如权利要求1所述的负旋光地棘蛙奎酰胺的全合成方法，其特征在于在步骤2)中，化合物1与单质溴和三苯基磷在卤代烃中反应的温度为0～30℃。
4.如权利要求1所述的负旋光地棘蛙奎酰胺的全合成方法，其特征在于在步骤3)中，所述的醚选自四氢呋喃或乙醚。
5.如权利要求1所述的负旋光地棘蛙奎酰胺的全合成方法，其特征在于在步骤5)中，所述的伯胺选自甲胺、苄胺或对甲氧基苄胺。
6.如权利要求1所述的负旋光地棘蛙奎酰胺的全合成方法，其特征在于在步骤6)中，所述的醚选自乙醚和四氢呋喃，所述的碱选自二异丙胺基锂、氢化钠、乙醇钠或叔丁醇钾。
7.如权利要求1所述的负旋光地棘蛙奎酰胺的全合成方法，其特征在于在步骤9)中，所述的路易斯酸选自三氟化硼乙醚。
8.如权利要求1所述的负旋光地棘蛙奎酰胺的全合成方法，其特征在于在步骤10)和14)中，所述碱选自吡啶或三乙胺。
9.如权利要求1所述的负旋光地棘蛙奎酰胺的全合成方法，其特征在于在步骤12)中，所述的碱选自氢化钠、二异丙胺锂、乙醇钠或叔丁醇钾。
10.如权利要求1所述的负旋光地棘蛙奎酰胺的全合成方法，其特征在于在步骤16)中，所述的还原剂选自三乙胺或氢氧化钠，乙酰化试剂指的是醋酸酐或乙酰氯。
全文摘要
一种高对映体纯天然产物地棘蛙奎酰胺的全合成方法，涉及一种高对映体纯天然产物，特别是涉及一种具有光学活性高对映体纯天然产物负旋光地棘蛙奎酰胺全合成方法。提供一种以廉价、易得的天然化合物L－谷氨酸为原料，快速、简便并且高立体选择性合成对映体纯的负旋光地棘蛙奎酰胺。以廉价、易得的天然化合物L－谷氨酸为原料，以快速、简便并且高立体选择性的方法合成对映体纯的负旋光地棘蛙奎酰胺。各步反应产率较高，所用试剂均为常见试剂。
文档编号C07D471/00GK1793144SQ200610000178
公开日2006年6月28日 申请日期2006年1月6日 优先权日2006年1月6日
发明者黄培强, 郭正清, 阮源萍 申请人:厦门大学