肽的不对称合成的制作方法

专利名称：肽的不对称合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的通过向肽链的活性c端增长氨基酸的肽合成方法。
背景技术：
肽合成是许多药物和药剂制造的核心。从抗生素到抗癌剂，肽或其衍生物常被用于治疗许多病症。因此，改进肽合成和由化学合成制造出的肽的产量成 了近年来许多研究的焦点。蛋白质或肽的化学合成一直是技术的焦点。蛋白质或肽的化学合成能够制 造具有特定的氨基酸序列的精制肽。它也能够制造切断的氨基酸序列，并能引入非天然的氨基酸的衍生物。天然的蛋白质是由在核蛋白体上的氨基酸单体逐步縮合制成的。蛋白质合成开始于N端残基并且朝着C端增长。传统的肽合成方法集中在延长增长的 肽的N端。这种方法形成传统固相肽合成的基础。肽合成仅仅从N端增长是 有局限的，实际上它仅能提供肽的线性合成，而非会聚的。这将严格地增长合 成总链长，增加操作时间并由于可能损失立体化学的保持度而减少总产量。为了克服由于肽的N端增长引起的问题，可以设想提供一种从C端增长的 肽的替代合成方法。然而，由于羧基端氨基酸残基的差向异构化，从N到C 方向的肽合成尝试普遍都不成功，这是由于活化的羧基端的酰氨酸和肽有形成 恶唑酮的趋势。如下所述，形成的恶唑酮可以迅速地产生酰氨酸或肽的端基氨 基酸残基的a位外消旋化。<formula>formula see original document page 13</formula>这一外消旋化阻碍了通过c端增长的肽的立体化学同一性(在现有技术中，特别需要生产异构体纯的化合物，任何导致生成异构体混 合物的方法都需要花费时间和昂贵的分离步骤来分离异构体。人类或动物服用 的手性化合物通常都需要对映体纯的形式。非需要的异构体的存在即使是很低 的浓度也会降低化合物的药效，并导致在某些情况下甚至是灾难性的副作用。 在肽链中引入一种非需要的对映体(例如在L氨基酸构成的肽链中引入D氨基酸)能够断裂肽的折叠结构和/或3D形状，从而产生具有不可预测的结合性和/或生物活性。因此，生产对映体纯的肽具有极端的重要性。已经进行了各种尝试来克服这一问题。Iorga， B和Campagen, J-M (2004， Synlett 10， 1826-1828)试图减少差向异构化的程度，其通过提高肽键形成的 速率，超过恶唑酮的形成速率，使得形成肽键成为主导反应。但是，该方法并 不能完全避免形成恶唑酮，因此活性羧基端的氨基酸残基还是发生差向异构 化。一种天然化学络合被用于克服羧基端增长的问题，但是其仅限于与氨基端 为辅助的半胱氨酸的结合，并不能用于一般的肽的自动固相合成。将这种天然 化学络合物用于其他氨基端氨基酸仅取得极有限的成功。本发明提供一种新的通过从酰氨酸残基的活性羧基端增长生产肽的方法， 这种新方法克服了在结合步骤中氨基酸残基端基的差向异构化的问题。本发明 因此能够通过会聚的方法生产肽，并提供一种新的具有生物药效的重要化合物的方法，以代替当前所使用的线性复制的氨基酸增长方法。本发明的第一方面提供一种方法，包括用亲核试剂对包含基团-XC(O)-的 受体分子进行取代，其中X为O、 S或NR8，其中R8为d—6烷基、Q-u芳基 或氢，其中受体分子环化使得-XC(O)-的亲核取代不发生外消旋化。受体分子 优选环化的氨基酸或其衍生物，特别地，受体分子为式(II)化合物发明内容其中X为O、 S或NR8，其中RS如上述定义；W独立地选自Cw。支链或直链烷基，Cw2杂芳基或C^2芳基，任选地被OR13、 SR"、 N(R")2、 C02R"、 CON(RlJ)2、 S02R 吲哚基、羟基苯基或NR"C^NR")N(R 取代； 113如112的定义或为氢，或如下基团<formula>formula see original document page 15</formula>
S03R12、苯基、咪唑基、OR*或基团一[Y-C一R1 ')-C(0)]m-; 或基团一C(R。(R9)-N(R10)(1111》 或基团一C(二R。-N(R^)(RH);其中W'是独立地选自d.H)支链或直链烷基，C5—12杂芳基或(36-12芳基，任选地被OR13、 SR13、 N(R13)2、 C02R13、 CON(R13)2、 S02R12、 S03R12、苯基、 咪唑基、B引哚基、羟基苯基或NR"C—NR力N(R力2取代；其中Y是NR8， R8和R"能共同形成4 7元环，任选地被C02R13、 OR13、 SR13、 N(R13)2、 C02R13、 CON(R13)2、 Cw。烷基或C6.12芳基取代，其中所述的 环为完全饱和的、部分饱和的或不饱和的，其中该环可含有一个或多个选自O、 S或N的杂原子；Ru为氢、C"烷基、Q-u芳基或N(R13)2，其中各出现的仗13独立地为氢、Gi_6院基、方基，且R"'为羧基保护基或氢；W和111()独立地为氢或如R"定义的基团；或119和R1Q能共同形成4 7元环，任选地被C02R13、 OR13、 SR13、N(R13)2、 C02R13、 CON(R13)2、 Cw。烷基或Cw2芳基取代，其中所述的环可为完全饱和、 部分饱和或不饱和，其中该环可含有一个或多个选自O、 S或N的杂原子；R11为氢或氨基保护基，优选苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、2-(4-二苯基)-异丙氧基羰基、芴基甲氧基羰基、三苯甲基和/或2-硝基苯磺酰基 (nitrophenylsulphenyl);Y为O、 S或NR8，其中118如上述定义；R5为C6.12芳基、C5.12杂芳基或d.8支链或直链垸基，任选地被OR13、 SR13、 N(R13)2、 C02R13、 CON(R13)2、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或 NR13C(=NR13)N(R13)2或连接式(II )与树脂的连接基；n为0、 1、 2或3， m的值选自I一IOO。受体分子的亲核取代优选不发生差向异构化。优选地，该方法是受体分子，例如氨基酸或肽的羧基端的增长。因此本发明提供一种通过向受体分子加成亲核试剂例如式(n)化合物从而增长羧基端 的合成肽或肽类似物的方法。还进一步提供一种生产式(i)化合物的方法，包括将式(ii)(ii)与式(in)反应，HY-R (Ill)其中X为O、 S或NR8，其中R8如上述定义； Y为O、 S或NH;W独立地选自Cw。支链或直链烷基、Cw2杂芳基或Cw2芳基，任选地被OR13、 SR13、 N(R13)2、 C02R13、 CON(R13)2、 S02R12、 S03R12、苯基、咪唑基、 吲哚基、羟基苯基或NI^C—NR")N(R。)2取代；113如112的定义或为氢，或如下基团
<formula>formula see original document page 17</formula>
或基团一[Y-C一R。-C(0)k-; 或基团一C(R。(R9)-N(R,(R"); 或基团一 C—R1 ')-N(RW)(R1 、； 其中R"为氢或如下述R1的定义； Y如上述定义，W如下述R"的定义；R"为氢、Cl6院基、Cw2芳基或N(R13)2，其中各出现的R"独立地为氢、 d—6烷基或CVu芳基，W和R^独立地为氢或如R"定义的基团；或尺9和Rg能共同形成4 7元环，任选地被C02R13、 OR13、 SR13、 N(R13)2、 C02R13、 CON(R13)2、 Cwo烷基或CVu芳基取代，其中所述的环可为完全饱和、 部分饱和或不饱和，其中该环可含有一个或多个选自O、 S或N的杂原子；R"为氢或为优选自苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、2-(4-二苯基)-异丙氧基羰 基、新基甲氧基羰基、三苯甲基和/或2-硝基苯磺酰基的氨基保护基团；W为(35.12芳基、&.12杂芳基或d-8支链或直链垸基，任选地被OR13、SR13、 N(R13)2、 C02R13、 CON(R13)2、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或 NRt一NR力N(R1、或连接式(II )与树脂的连接基；W为氢或<formula>formula see original document page 17</formula>其中RS和X如上述定义； W为基团0或独立地选自Cu支链或直链垸基或C6.12芳基，任选地被OR13、SR13、N(R13)2、 C02R13、 CON(R13)2、 S02R12、 S03R12、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或 NR13C(=NR13)N(R13)2取代；或其中R7和Y共同形成4 7元环，任选地被OR13 、 SR13 、N(R13)2、 C02R13 、 CON(R13)2、 S02R13、 S03R13、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或 NR^C^NR力N(R力2取代，其中所述的环可为完全饱和、部分饱和或不饱和， 其中该环可含有一个或多个除Y之外，选自O、 S或N的杂原子；其中W独立地选自d.H)支链或直链垸基、C5.,2杂芳基或Cw2芳基，任选地被ORI3、 SR13、 N(R13)2、 C02R13、 CON(R13)2、 S02R12、 S03R12、苯基、咪 唑基、吲哚基、羟基苯基或NRBC^NR,N(R力2取代；且R"为羧基保护基或氢；n为0、 1、 2或3， m的值选自I一IOO。且当11=0时，R6为H。本发明人惊奇地发现氨基酸或肽通过环化的化合物例如式(II)进行活化 后可以防止形成恶唑酮，因此可以进行式(III)的縮合而无差向异构化。因此 本发明提供一种通过C端增长的制得的肽，所述的肽以对映体和立体化学纯 的形式存在。使用活性的环化N酰基氨基酸、肽或其衍生物消除了恶唑酮的形成以及 相关的差向异构化。使用本发明的环化活性中间体可以提供一种通过羧基端增 长的改进的肽合成方法。因此，不同于现有技术中尝试的仅仅减少差向异构化的可能性，本发明的 方法不会出现差向异构化因此保证了以准确的立体化学生产肽，因为活性羧基 端在环形模板中，使得相邻的酰胺不能形成恶唑酮。为与通常的做法相一致，*代表立体中心(非对称中心)，当化合物中含有 立体中心时(无论在本申请中是否用*标出)，非对称中心的立体化学可以为R 或S构型。本申请的化合物可以提供对映体纯的形式或异构体混合物(包括外消旋体混合物)，优选地，本发明的化合物提供对映体纯的形式。本发明能够 在整个合成路线中保持所需要的立体化学。其中Y为NH，待链接的氨基酸可以视需要，为L或D构型。优选地，W和ie独立地选自d—4支链或直链烷基，任选地被OR13、 SR13、 N(R13)2、 C02R13、 CON(R13)2、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或 NR"C(-NR力N(I^3)2取代，优选地，任选地被OH、 SH、 NH2、 C02H、 CONH2、 苯基、咪唑基、喷哚基、羟基苯基或NHC(-NH)NH2取代；更优选地，1^和112独立地选自Ci烷基，任选地被OH、 SH、 NH2、 C02H、 CONH2、苯基、咪唑基、吲哚基或羟基苯基取代；C2垸基，任选地被OH、 C02H、 CONH2或SCH3取代；<:3烷基NHC(=NH)NH2，或(34烷基，任选地被 NH2取代。整数m优选l一50，更优选1一30，最优选l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19或20。整数n优选0或l。当X为NR8时，RS优选d-4垸基，更优选甲垸基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基或叔丁基、苯基、萘基、蒽基或苯并蒽基，更优选苯基或氢。W还可以为取代的哌可酸或其衍生物、a-烷氧基-a-氨基酸、o;a-二氨基酸、 /3-取代的脱氢氨基酸、刀豆氨酸、半胱氨酸磺胺、高半胱氨酸磺胺、7，S-不饱 和氨基酸、取代的4-羟基脯氨酸、4-羟基鸟氨酸(4-hydroxtyornithines)、亚氨 基糖、Fmoc-TPG-OH和Fmoc-CAA-OH、 Fmoc-BPC-OH或(5)-3,5-二羟基苯基 甘氨酸；本领域技术人员领会到氨基酸、羟基酸及其衍生物含有需要保护的官能 团。特别是现有技术已知的保护氨基酸或肽的氨基端、羧基端和/或侧链(如其 中R1或f为CH2C02H或CH2CH2OH)。这样的保护的例子在现有技术中是公 知的。特别是，氨基酸的氨基端被一个或多个苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、2-(4-二苯基)-异丙氧基羰基、芴基甲氧基羰基、三苯甲基和/或2-硝基苯磺酰基的基 团保护。羧基被一个或多个酯基团尤其是甲基、乙基、苯甲基、叔丁基或苯基 酯保护。这样的R"优选甲基、乙基、苯甲基、叔丁基或苯基。上面所讨论的脱保护基的条件是现有技术中公知的。保护基可以在各耦合 反应结束后(例如羧基保护)或在合成结束时(例如，侧链保护和/或N端基)去除。在第一方面，本发明提供一种生产式(Ia)的方法，包括将式(IIa)R3R5 ,HO X' (la)Y—R70\ 7R3R5、 ^N、 R2o与式(iii)反应，(IIa)HY-R7 (HI)定义<其中基团Y、 x、 r2、 r3、 115和r7如上述化合物(i)、 (n)和(in)所 第一方面的另一个特征，本发明提供了一种制造式(lb)化合物的方法，0\ 乂印包括将式(lib)与X Y-R7则0\ /R3Rs、 /N、 * z彈 X-、式(iii)化合物反应，<formula>formula see original document page 21</formula>其中基团Y、 X、 R2、 R3、 115和R7如上述化合物(1)、 (II)和(III)所定义。式(1)、 (la)或(Ib)的N和端基酯可以用现有技术已知的方法脱去，如 当R^苯基且R、叔丁基时有醇存在下的液氨钠。本发明的第一方面的受体分子的亲核取代可以使用现有技术中已知的反 应条件。有些情况下，例如亲核试剂和/或受体分子存在位阻，就有必要采用 例如高压，如19-20巴，和/或更长的反应时间，如12-72小时，优选24-48小 时。可供选择的是，反应可以在如试剂AlMe3存在下进行。当取代是在固相上 进行时，可以使用过量的亲核试剂来促进反应。本发明进一步涉及一种制造式(II)化合物的方法，<formula>formula see original document page 21</formula>其中Z为能够形成肽键的任意取代基，优选羟化物、卤化物或叠氮化物， R2、 R3、 R5、 X和n如上述定义。当113为保护肽时，采用肽合成方法将现有N端的延长，这在现有技术中包括将式(IV)<formula>formula see original document page 21</formula>与式(V)反应，<formula>formula see original document page 21</formula>是已知的，如脱保护和进一步的肽键形成。本发明的方法能特别的用于制作环化合物，如环肽。当W为C(R")(R,-N(R,(RU)时，式(II)化合物能与一个或多个式(V)化合 物逐步反应。本发明因此包括式(VII)化合物；<formula>formula see original document page 22</formula>(vn)其中m为l一50的整数，优选1一30，更优选l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19或20。 R1，、 R2、 R5、 R9、 R10、 R11， X和n如上述定义。式(VII)化合物能用于形成式(I)化合物的方法中(如以下(Ic)所示)；<formula>formula see original document page 22</formula>当R"为—[C(0)-C(R9)(R。-N(R^)-]m-(R")和Rr、 R2、 R6、 R7、 R9、 R10、 R11、 m、 X和Y如上述，式(VII)化合物与式(III)化合物反应如上述。通过如下 述将基团RS脱除，式(I)化合物可以转变成式(VI)化合物。由此获得式(VII)化 合物和式(I)或(VI)化合物，取代基Ri'和W能被基团^R。取代，其中R"如上 述。当m为3或大于3时，R"和R11为氢，式(VII)化合物的X-C(O)-功能基 发生縮合，形成环状式(VIII)化合物；<formula>formula see original document page 23</formula>(VIII)其中R1，、 R2、 R5、 R9、 X、 m和n如上述定义。本发明由此提供一种式(VIII)化合物。此外，本发明提供一种制造含有式 (VII)化合物的环的式(VIII)化合物，其中m为3或大于3。式(vm)化合物在还原条件(例如存在锂和液氨)下反应会导致式(ix)化合物的形成；<formula>formula see original document page 23</formula>(IX)其中R: R2、 R9、 X和m如上述定义。本发明由此提供一种式(IX)的化合物，以及提供一种包括还原式(VIII)化合 物来制造式(IX)化合物的方法。本发明的方法能够在溶液中实现。另一方面，式n的化合物可以通过基团 RS连接树脂，肽合成通过固相肽合成实现。当RS为连接基时，其为基团OR13、 N(R13)2、 C02RU或SR13、或具有l一4个碳的烷基基团或Cw2芳基基团，所述 烷基和芳基基团可以任意由OR13、 N(R13)2、 C02R^或SR"取代。另一方面， 部分合成在固相中进行，部分在溶液中进行。将式II化合物连接到树脂和从树脂中脱除式II化合物的方法在现有技术 中是已知的。可以通过将羧基端连接到任何现有技术已知的树脂上来实现本发明的固相肽合成。例如适宜的树脂含有王氏树脂(Wang)、 Merrifield树脂、聚酰胺、 2-氯三苯甲基、Rink树脂、Knorr树脂、DCHD、 PAL和其他现有技术已知的。 固相偶合物如BOP、 PyBOP和DCC可被使用，同样，现有技术已知的其他适 配的偶合物也可使用。第一方面的另一个特征，提供了一种制造式(VI)化合物的方法，从式 (I)中采用现有技术中任何已知的方法脱除R6，其中X、 Y、 R2、 R3、 W和 R7如上述所定义。当W为氢时，式(I)化合物对应于式(VI)化合物。特别地，脱除W可以在还原条件下进行，如Birch反应条件(也就是与锂 和液氨反应)。对于本领域技术人员来讲，通过第一个方面的方法生产的肽可以采用现有 技术已知的任何合适的方法修饰。本发明的第二方面涉及式(II)化合物，其中X为O、 S或NR8，其中R8为CL6烷基、CVu芳基或氢， W独立地选自Q.k)支链或直链的烷基，C^杂芳基或Q^芳基，任选地被OR13、 SR13、 N(R13)2、 C02R13、 CON(R13)2、 S02R12、 S03R12、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或nr"c(-nr^)n(r力2所取代； r 如ie所定义或为氢，或基团或基团-[Y-C—R。-C(0)k; 或基团—C(R。(R9)-N(R")(R"); 或基团一CeR。-N(R,(R1、其中R"为独立地选自Cwo支链或直链的烷基、Cw2杂芳基或C6.i2芳基，任选地被OR13、 SR13、 N(R13)2、 C02R13、 CON(R13)2、 S02R12、 S03R12、苯基、 咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NRBC—NR力N(R力2所取代；其中当Y为NR8时，R8和R"可以共同形成4到7元环，任选地被C02R13、 OR13、 SR13、 N(R13)2、 C02R13、 CON(R13)2、 Cw。烷基或C6—12芳基所取代，其 中所述环可以是完全地、部分地或不饱和，其中该环可含有一个或多个选自O、 S或N的杂原子；R^为氢、d-6烷基、Cw2芳基或N(R13)2、其中各出现的RU独立地为氢、Cl6院基或Cw2芳基，W和R^独立地为氢或如上述Ri'所定义的基团；或r9和rW可以共同形成4到7元坏，任选地被C02R13、 or13、 sr13、 N(R13)2、 C02R13、 CON(R13)2、 Cw。垸基或C6.12芳基所取代，其中所述环可以 是完全饱和、部分饱和或不饱和的，其中该环可含有一个或多个选自O、 S或 N的杂原子；R"为氢或氨基保护基，优选地选自苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、2-(4-二 苯基)-异丙氧基羰基、芴基甲氧基羰基、三苯甲基和/或2-硝基苯磺酰基；W独立地选自Cwo支链或直链的垸基，任选地被OR13、 SR13、 N(R13)2、 C02R13、 CON(R13)2、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NR"C一NR力N(R13)2，^为羧基保护基或氢，且n为0、 1、 2或3， m为l一100; 115为将(11)连接到
树脂的连接基或Cw2芳基、Cs-u杂芳基或Q-8支链或直链的垸基，任选地被
OR13、 SR13、 N(R13)2、 C02R13、 CON(R13)2、苯基、咪唑基、。引哚基、羟基苯 基或NR13C(=NR13)N(R13)2取代；
其中当XO且RS为苯基时，n不是0或l。
优选地R"和W独立地选自cl4支链或直链的垸基，任选地被0R13、 SR13、 N(R13)2、 C02R13、 CON(R13)2、苯基、咪唑基、喷哚基、羟基苯基或 NI^C(,R")N(R力2取代，更优选地R"和W独立地选自d烷基，任选地被 0R13、 SR13、 C02R13、 CON(R13)2、苯基、咪唑基、吲哚基或羟基苯基取代； C2烷基，任选地被0R13、 C02R13、 CON(R13)2或SCH3取代；C3烷基 NR13C(=NR13)N(R13)2，或c4烷基，任选地被N(R")2取代。
如上所述，W为羧基保护基，如酯基，特别地R"优选地为甲基、乙基、 苄基、叔丁基或苯基。当R5为连接基时，它可以为OR13、 N(R13)2、 C02R13 或SR^或具有l一4个碳原子的烷基或<:6.12芳基、其中该烷基和/或芳基可以 被一个或多个OR13、 N(R13)2、 C02R"或SR"取代。
整数m优选地为l一50，更优选1一30，最优选l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19或20。整数n优选为0或l。
当x为nrs时，rs优选地为c"烷基，更优选为甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基或叔丁基，苯基、萘基(napthyl)、蒽基或苯并蒽基，更优选 地为苯基或氢。
R"优选地为氢或Cm院基、更优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁 基或叔丁基。
基于本发明的目的，所涉及的烷基为1一10个碳原子的直连和支链烷基， 优选为1一8个碳原子，且最优选1一4个碳原子，包括但不限于甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚 基、正辛基。因此，涉及具有l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10个碳原子的 烷基。术语烷基还包括3 — 12个碳原子的环垸基，优选4一8个碳原子，最优 选5 — 6个碳原子，包括但不限于环丙基、环丁基、CH2-环丙基、CH2-环丁基、 环戊基或环己基。环烷基可任选地被取代或与一个或多个碳环或杂环基稠合。烷基所涉及的卤代烷基优选具有1一8个碳原子，优选1一4个碳原子，被一个
或多个卤原子取代，例如CH2CH2Br、 CF3或CCl3。烷基可以被一个或多个O、 S或NH基隔断，优选一个或多个0原子形成烷氧基。垸基可以被一个或多个 双键或叁键隔断形成一基团，该基团包括但不限于乙烯基、正丙烯-l-基、正 丙烯-2-基、异丙烯基、乙炔基、2-甲基乙炔基等。
"芳基"意思是指6—12元烃环，包括一个环或与一个或多个包括但不限于 苯基、萘基(napthyl)、蒽基或苯并蒽基的饱和或不饱和环稠合。"杂芳基"意 思是指具有一个或多个选自N、 0或S的杂原子的5 — 12元芳基，且其包括一 个环或与一个或多个饱和或不饱和环稠合，包括但不限于呋喃、咪唑、喷哚、 恶唑、嘌呤、吡喃、吡啶、嘧啶、吡咯、四氢呋喃、噻吩和三唑。芳基和杂芳
基可以为完全饱和、部分饱和或不饱和的。 卤素是指F、 Cl、 Br或I，优选F。
本发明的第三方面涉及本发明不对称合成的第一和/或第二方面所定义的
式(II)化合物的用途。
本发明的各个方面的优选的特征应用于其他方面时可以对细节进行必要 的调整。
具体实施例方式
下文将用一个或多个非限制性实施例来阐述本发明。
实施例
制造环肽的方法的例子
<formula>formula see original document page 27</formula>式(II)化合物的N端增长方法的例子。
<formula>formula see original document page 28</formula>式(n)化合物用于固相合成中的方法的例子。<formula>formula see original document page 28</formula>
生产式(II)的硫代吗啉酮的方法的例子<formula>formula see original document page 29</formula>肽合成实施例
(5R)-3-甲基-5-苯基-5,6-二氢-2H-l,4-恶嗪-2-酮
<formula>formula see original document page 29</formula>(R)-2-苯基甘氨醇(甘氨酸)G.00g， 21.9mmol' 1.0当量)和丙酮酸乙酯 (2.67rnL， 24.1mmol, 1.1当量)在三氟乙醇(50mL)中回流通过4、分子筛 (8.00g) 24小时，用Celite⑧短板过滤并在真空中从滤液中除去溶剂，得到的 粗产物用硅胶闪蒸塔色谱纯化，用汽油和乙醚(7: 3)淋洗得到白色固体的标 题化合物(1.70g， 41 % ); mp 71.0-72.0 °C (lit 71.0-72.0 °C); v(丽)(證)3001 (C-H)、 1734 (C=0)、 1642(C:N)cm"; SH (250 MHz、 CDC13) 7.42-7.32 (5H, m, Ph)、 4.89-4.80 (1H, m, PhCH)、 4.56 (1H， dd， J4.49 Hz乂、 11.55 Hz， 6/3:H)、 4.25 (1H, dd/ 10.97 Hz, /、 11.51 Hz, 6&)、 2.40 (3H， s, CH3); Sc (62.5 MHz, CDC13) 160.7、 155.9、 137.2、 129.4、 128.7、 127.5、 71.9、 60.1、 22.2; ，(C丄，NH3)、 189(M+，25%)、 159(12%)、 130(24%)、 104(100%)、 90(21%) 和78 (6%); CuH"N02的HRMS应为189.0787，测得189.0782， [a]D20 -256.0 (c 1.11 CHC13) (lit. [a]D20-237.1 (c 1.11 CHC13))。
(3S,5R)-3-甲基-5-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-l,4-恶嗪-2-酮<formula>formula see original document page 30</formula>
在氮气氛中，向(5R)-3-甲基-5-苯基-5,6-二氢-2H-l，4-恶嗪-2-酮(1.70g， 9.0mmo1， 1.0当量)溶于无水二氯甲垸(60mL)形成的溶液中加入Pt02( 170mg， 0.1当量)，然后混合物脱气并用氢气清洗三遍，在氢气氛下搅拌5小时，用 Celite⑧短板过滤并在真空中从滤液中除去溶剂，得到的粗产物用二氯甲烷二 乙基二乙基醚和己烷重结晶，得到白色针状的标题化合物(1.37g, 80%); m.p. 82.0-83.0 °C (lit. m.p. 81.0-82.0 °C); p(max) (KBr) 3314 (N-H)、 2981 (C-H)、 1739 (C=0)， cm"; SH (250 MHz, CDC13) 7.44-7.33 (5H， m, Ph); 4.42-4.23 (3H, m， CHCH2)、 3.88 (1H, q，/6.76 Hz, CgCH3)、 1.86 (1H, br, NH)、 1.50 (3H， d， 《/6.76 Hz, CH3); 5C (62.5 MHz， CDC13) 170.7、 138.0、 129.3、 127.5、 127.2、 75.4、 58.2、 55.4、 19.0; "7Z(CU"NH3)、 191 (M+， 7%)、 147(20%)、 131(65%)、 104 (100%)、 91 (20%)和77 (12%); d!HnN02的H画S应为191,0943，测得 191.0940. [a]D2° -92.9 (c 1.02 CHC13) (lit对映体问020+92.3 (c 0.84 CHC13))。
(3S,5R)-4-N-乙酰基-3-甲基-5-苯基-3,4,5,6-四氢-2H-l,4-恶嗪-2-酮<formula>formula see original document page 30</formula>向(3S,5R)-3-甲基-5-苯基-3，4,5,6-四氢-2H-1,4-恶嗪-2-酮(300mg ， 1.56mmol)， Na2C03 (500mg， 4.68mmol， 3.0当量)溶于无水二氯甲烷(30mL) 形成的剧烈搅拌混合物中，超过l分钟逐滴加入乙酰氯(0.17mL， 2.34mmol， 1.5当量)，在氮气氛中搅拌得到的溶液15分钟，加入饱和Na2C03 (20mL) 结束反应，用二乙基二乙基醚(3xl0mL)萃取液相，合并萃取物并用MgS04 干燥，真空除去溶剂，得到的粗产物用硅胶闪蒸塔色谱纯化，用乙醚和二氯甲 烷(9: 1)淋洗得到精制的无色针状的标题化合物(270mg，74^);m.p. 82-85 °C;
(KBr) 2943 (C-H)、 1733 (C=0，内酯)、1647 (C=0，氨基化物)cm"; SH (250 MHz, DMSO-力7.42-7.36 (5H, m， Ph)、 5.49 (0.4H， PhQi x 0.4) 5.33 (0.6H，PhCgx0.6)、 5.08-5.05 (1H, m， CH3Qi)、 4.65 (2H， d, J6.10 Hz， CH2); 2.13 (1H， s， Cg3CON x 1)、 1.86 (2H, s， CH3CON x 2)、 1.39 (3H, d, J 12.40 Hz CS3CH);. Sc (62.5 MHz, DMSO-J) 170.5、 169.8、 137.8、 129.4、 128.4、 127.1、 68.6、 55.5、 50.7、 49.7、 22.7、 19.0; (C丄，NH3)、 234 (MH+, 8%)、 233 (M, 13%)、 220 (4%) 和219 (100%); C13H16N03的HRMS应为234.1126，测得234.1130; [a〗D2Q -29.8 (c 1.16CHC13)。
N-Fmoc-L-丙氨酸氯化物
向N-Fmoc-L-丙氨酸(2.00g，6.4mmo1， 1.0当量)溶于无水二氯甲烷(40mL) 形成的溶液中加入亚硫酰二氯(4.70mL， 64mmol, 10当量)，得到的混合物 在氮气氛中回流2小时，真空除去溶剂和过量的亚硫酰氯，粗产物N-Fmoc-L-丙氨酸氯化物通过重结晶部分地从二氯甲烷和己烷中纯化(1.74g， 86%); mp88賓C (lit. m.p. 112-114°C); p(證)(KBr) 3328 (N-H)、 3040 (C-H)、 1778 (C=0,氯化物)、1694 (OO,氨基甲酸酯)，cm"; SH (250 MHz, CDC13) 7.79-7.29 (8H, m, Fmoc)、 5.22 (1H, d, Hz, NH)、 4.67-4.38 (3H， m， CH3CH x 1， CHCH2 x 2)、 4.23 (1H, t， >/6.52 Hz, CHCH2); 1.55 (3H， d， J7.28 Hz， Qi3CH); Sc(62.5MHz,CDCl3) 176.8、 158.2、 143.9、 141.7、 128.2、 127.5、 125.3、 120.5、 67.7、 59.1、 47.5、 17.7; '"4(C.I" NH3)、 330 (MH+, 48%)、 258 (20%)、 197 (65%)、 154 (100%)、 95 (20%)和72 (12%); C18H17C1N03的HRMS应为330.1595, 测得330.1592. [Q!]d20 + 8.50 (c 1.30 CHC13) (lit. [o;]D24 +4.03 (c 1.00 CH2C12))。
(38，511)^-[]^^100(8)丙氨酰]-3-甲基-5-苯基-3，4,5,6-四氢-21^1,4-恶嗪-2-
酮<formula>formula see original document page 32</formula>超过5分钟逐滴地向(3&5i )-3-甲基-5-苯基-3，4,5，6-四氢-2/f-l，4-恶嗪-2-酮 (600 mg, 3.14腿ol)、 Na2C03 (1.70 g, 15.70 mmol, 5.0当量)溶于1:1的二氯甲 垸和水(40 mL)形成的剧烈搅拌的混合物中加入iV-Fmoc-L-丙氨酸氯化物(1.26 g, 3.84 mmol, 1.2当量)溶于二氯甲垸(10 mL)的溶液。得到的溶液搅拌2小时， 水相用二氯甲烷(3xl5mL)萃取，合并萃取物并用饱和Na2CO3(50mL)、水(2 x30mL)、盐水(50 mL)洗涤并用MgS04.干燥，真空除去溶剂并以石油和二乙 基醚(1:4)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到无色针状的标题化合物(1.21 g, 80%); m.p. 89-90 °C; p(max) (KBr) 3321 (N-H)、 2983 (C-H)、 1741 (CO，内 酯)、1718 (C=0，氨基甲酸酯)、1654 (C=0，氨基化物)cm"; SH (250 MHz, DMSO-力7.91-7.27 (13H, m， Fmoc x 8, Ph x 5)、 5.50 (1H, br, NH)、 5.07 (1H, m, PhCH)、 4.90 (IH， m, NQJCH3); 4.77 (1H, d， /7.OHg,c^PhCHCH2)、 4.57 (2H, m， CHCH3NH x 1, |3—-PhCHCHa x 1)、 4.26 (1H, m, OCH2Qi)、 4.19 (2H, m, OQi2CH)、 1.28讽d, /4.0Hz、.NCHQi3)、 1.10讽d, /頓;,CHCH);. Sc (62.5 MHz, DMSO陽J) 172.0、 170.0、 156.1、 144.2、 141.1、 136.2、 128.9、 128.3、 127.9、 127.4、 126.7、 125.7、 120.4、 66.0、 65.3、 53.0、 50.7、 47.8、 46.9、 18.6、 17.8;附"C丄，NH3)、508 (顧a+, 6%)、502 (MNH4+， 45%)、487 (4%)和485 (MH+, 100%); C29H29N205的HRMS应为485.2069，测得485.2060; [a]D2()—13.1 (c 1.06 CHC13)。
(5。-3-甲基-5-苯基-5,6-二氢-2仏1,4-恶嗪-2-酮<formula>formula see original document page 32</formula>(。-2-苯基甘氨酸(3.00 g, 21.9 mmol， 1.0当量)和丙酮酸乙酯(2.67 mL, 24.1 mmol, 1.1当量)在三氟乙醇(50 mL)中用4人分子筛(8.00 g)回流24小时，用Celite 短板过滤并真空除去溶剂，得到的粗产物用汽油和二乙基醚(7:3)作淋 洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到白色固体的标题化合物(1.83g，44。/。)； m.p. 70.0-71.0 °C (lit 71.0-72.0 °C); p(max) (KBr) 3007 (C-H)、 1735 (C=0)、 1640 (C=N) cm"; SH (250 MHz, CDC13) 7.45-7.32 (5H, m， Ph)、 4.88-4.81 (1H, m, PhCg)、 4.56 (1H, dd, /4.49 Hz, /、 9.48 Hz, 6/3:H)、 4.25 (1H, dd / 13.01 Hz， 14.99 Hz, 6;H)、 2.41 (3H， s， CH3); Sc (62.5 MHz， CDC13) 160.7、 155.9、 137.2、 129.4、 128.7、 127.5、 71.9、 60.1、 22.2; 7Z(C.L,NH3)、 189(M+,25%)、 159(12%)、 130 (24%)、 104 (100%)、 90 (21%)和78 (6%); C^HuNC^的H謹S应为 189.0787，测得189.0782. [a]D20 +253.0 (c 0.98 CHC13)(对映体lit. [a]D20-237.1 (c 1.11 CHC13》。
(3凡56>3-甲基-5-苯基-3,4,5,6-四氢-2仏1,4-恶嗪-2-酮
<formula>formula see original document page 33</formula>
在氮气氛下向(55)-3-甲基-5-苯基-5,6-二氢-2//-1,4-恶嗪-2-酮(1.70 g， 9.0 mmol， 1.0当量)溶于无水二氯甲垸(60 mL)形成的溶液中加入Pt02 (170 mg, 0.1 当量)，然后连续地除去气体并用氢气清洗三次然后在氢气氛下搅拌5小时， 用Celite 短板过滤并真空从滤液中除去溶剂，得到的产品用二氯甲垸、二乙 基二乙基醚和己烷重结晶纯化得到精细白色针状的标题化合物(1.26 g, 74%); m.p. 81.0-82.0 °C (lit. m.p. 81.0-82.0 C); p(max) (KBr) 3314 (N-H)、 2981 (C-H)、 1736 (C=0), cm"; SH (250 MHz, CDC13) 7.43-7.26 (5H， m， Ph); 4.42-4.23 (3H, m， CHCH2)、 3.88 (1H， q, J 6.76 Hz， CHCH3)、 1.80 (1H， br， NH)、 1.50 (3H， d, / 6.76 Hz, CH3); Sc (62.5 MHz, CDC13) 170.7、 138.1、 129.3、 129.1、 127.5、 75.4、 58.2、 55.4、 19.0; ,Z(CL,NH3)、 192 (MH+, 30%)、 147 (68%)、 132 (64%)、 104 (100%)和91 (10%); CuHuN02的HRMS应为192.1025，测得192.1019. [a]D20 +88.8 (c 0.96 CHC13) (lit. [a]D20+92.3 (c 0.84 CHC13))。
(3i ,55)-AqA^-Fmoc-(5)丙氨酰基]-3-甲基-5-苯基-3,4,5，6,-四氢-2/M,4-恶嗪 -2-酮<formula>formula see original document page 34</formula>
超过5分钟逐滴地向(3凡5Q-3-甲基-5-苯基-3,4,5,6-四氢-2H-l，4-恶嗪-2-酮
(500 mg， 2.62匪ol)、 Na2C03 (1.40 g, 13.3 mmol, 5.0当量)溶于1:1的二氯甲烷
和水(40 mL)形成的剧烈搅拌的混合物中加入iV-Fmoc-L-丙氨酸氯化物(1.04 g，
3.14 mmol, 1.2当量)溶于二氯甲烷(10 mL)形成的溶液，得到的溶液搅拌2小
时，水相用二氯甲垸(3xl5mL)萃取，合并萃取物并用饱和Na2CO3(50mL)、
水(2x30mL)、盐水(50mL)洗涤然后用MgSO4干燥，真空除去溶剂，得到
的粗产物以汽油和二乙基醚(1:4)作淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到精细无
色针状的标题化合物(1.02 g, 80%); m.p. 87-88°C; p(腿)(KBr) 3323 (N-H)、
2982 (C-H)、 1761 (C=0、内酉旨)、1717 (C=0，氨基甲酸酯)、1656(00，氨基
化物)cm.1; SH (400 MHz, DMSO-d， 110 °C) 7.84-7.29 (BH， m, Fmoc x 8, Ph x
5)、 7.08 (IH, br, NH)、 5.54 (1H, t， /5.,z, PhCg)、 4.96 (1H, q, /7.1JHz，
NCHCH3); 4.68-4.60 (2H， m, PhCHC|i2)、 4.41-4.32 (3H， m， CHC關H x 1，
OCS2CH x 2)、 4.22 (1H, t, /6.72Hz OCH2CED、 1.45 (3H, d, /7.15地,NCHQ|3)、
1.08 (3H, d， /6.7.1HgCHC,H);. <5C (62.5 MHz, DMSO-力174.0、 172.8、 170.4、
169.6、 156.3、 144.1、 141.1、 137.7、 129.4、 128.7、 128.0、 127.4、 127.3、 127.1、
125.6、 120.5、 68.8、 66.0、 55.5、 55.3、 52.2、 51.4、 50.0、 47.2、 20.5、 18.6、
17.7、 17.1; 7Z(CI"NH3)、 485 (MH+, 12%)、 431(8%)、 381(7%)、 281(15%)
和149 (100%); C29H29N205的HRMS应为485.2069，测得485.2076; [a]D20
+22.2 (c0.94 CHC13)。
(5i )-3-异丙基-5-苯基-5，6-二氢-2/M,4-恶嗪-2-酮<formula>formula see original document page 34</formula>(W)-2-苯基甘氨酸(4) (2.00 g, 14.6 mmol， 1.0当量)和3-甲基-2-氧杂丁酸乙 酯(2.20 mL， 14.6 mmol， 1.0当量)在三氟乙醇(30 mL)中用活性4人分子筛(7.0 g)回流24小时，通过Celite 短板过滤，真空过滤除去溶剂，得到的粗产物以 汽油和二乙基醚(4:1)作淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化获得无色油状的标题化 合物(1.13 g， 36%); p(應)(薄层)2965 (C-H)、 1740 (C=0)、 1638 (C=N) cm"; 5H (250 MHz, CDC13) 7.45-7.32 (5H, m, Ph)、 4.90-4.83 (1H， m， PhCg)、 4.55 (1H, dd, 74.4 Hz, /、 11.5 Hz， 6/ :H)、4.13 (1H, dd/10.9 Hz, /、 11.4 Hz， 6a:H)、3.32 (1H， m QJ(CH3)2)、 1.25 (3H, d, Hz， CH(C|f3)2 x 3)、 1.22 (3H， d， /5.0 Hz， CH(C潟2 x3); Sc (62.5 MHz, CDC13) 167.7、 155.7、 137.5、 129.3、 128.6、 127.4、 71.7、 59.7、 32.7、 20.7、 19.9; m/z(C.I" NH3), 220 (100%)、 218 (MH+， 17%)、 217 (27%) 和216 (25%); C13H16N02的HRMS应为218.1177，测得218.1181. |>〗D2()—207.5 (c 1.17CHC13)。
(3&5i )-3-异丙基-5-苯基-3,4,5,6-四氢-2仏l,4-恶嗪-2-酮(39)
H H H
、cr 、o
在氮气氛下向(5"-3-异丙基-5-苯基-5，6-二氢-2//-1，4-恶嗪-2-酮(38) (1.03 g, 4.74 mmol， 1.0当量)溶于无水二氯甲烷(50 mL)形成的溶液中加入Pt02 (103 mg， 0.1当量)，持续地除去混合物中的气体并用氢气清洗三次，通过Celite 短板过滤，并真空从滤液中除去溶剂，得到的粗产物以汽油和二乙基醚(4:1) 为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到蜡状固体的标题产物(662 mg, 64%); m.p. 61.5-62.5 °C; p(max) (KBr) 3326 (N-H)、 2960 (C-H)、 1733 (C=0)， cm"; 5H (250 MHz, CDC13) 7.47-7.35 (5H， m, Ph); 4.33-4.18 (3H, m, PhQiCS2)、 3.81 (1H, m, , NHCg)、 2.49, (1H, m， CH(CH3)2)、 1.68(1H，br,卿、1.09(3H，dd，J 6.75 Hz, CH(CH3)2x 3)、 1.05 (3H, dd, / 6.75， CH(CH3)2X 3); Sc (62.5 MHz,CDC13) 170.3、 138.5、 129.3、 129.1、 127.6、 74.9、 64.2、 57.3、 32.0、 19.4、 17.4; m/z (C.I. , NH3)、 237 (MNH4+, 5%)、 220 (100%, MH+)、 219 (22%)和 216(6%); C13H18N02的HRMS应为220.1333，测得220.1338. [o:]D20 —92.1 (c 1.45 CHC13)。
(3&5i )-A47V-Fmoc-0S)丙氨酰基]-3-异丙基-5-苯基-3，4,5，6，-四氢-2i7-l,4-恶 嗪-2-酮
向(3&5i )-3-异丙基-5-苯基-3,4,5,6-四氢-2/M，4-恶嗪-2-酮(150 mg, 0.6S mmol)溶于无水二氯甲烷(10 mL)形成的溶液中加入,Fmoc-L-丙氨氯化物 (276 mg， 0.82 mmol, 1.2当量)溶于无水二氯甲烷(5 mL)的溶液，得到的溶液搅 拌24小时，真空除去溶剂，得到的粗产物以汽油和二乙基醚(2:3)为淋洗剂用 硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到无色精细针状的标题产物(95 mg， 27 %);
向(3&5i )-3-异丙基-5-苯基-3，4，5，6-四氢-2iZ-l,4-恶嗪-2-酮(200 mg， 0.91 mmol)和Na2C03 (415 mg, 2.73 mmol, 3.0当量)溶于无水二氯甲烷(15 mL)中形 成的剧烈搅拌的溶液中加入W-Fmoc-L-丙氨氯化物(428 mg, 1.36 mmol, 1.5当 量)溶于无水二氯甲烷(lOmL)中形成的溶液，获得的混合物在氮气氛中搅拌1 小时，通过Celite⑧短板过滤，真空从滤液中除去溶剂，得到的粗产物以汽油 和二乙基醚(3:7)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到无色精细针状的标题产 物(380mg, 82%); m.p. 72-75 。C; (KBr) 3402 (N-H)、 2969 (C-H)、 1760
(C=0，内酯)、1718 (C=0，氨基甲酸酯)、1654 (00，氨基化物)cm"; SH (250 MHz, CDC13) 7.65-7.15 (13H, m, Fmoc x 8， Ph x 5)、 5.46 (IH， br, NH)， 5.03-4.98 (1H, m, PhCH)、 4.75 (1H, d， / 10.0 Hz CgCH(CH3)2) 、 4.32-4.13 (3H, m, PhCHQL and OCH2CH)、 4.07-4.02 (1H, m， CHCH3) 、 3.89-3.79 (2H, m,
方法1:
方法2:OCH2CH )、 2.18-2.00 (1H， m, C,H3)2)、 1.21 (3H， d， J5.5 Hz， CH(CH3)2 x 3)、 1.19 (3H, d, / 5.0 Hz， CHCH3)、 1.02 (3H， d, / 6.5 Hz, CH(CH3)2 x 3); Sc (62.5 MHz, CDC13) 174.1、 167.1、 153.7、 142.8、 140.2、 134.9、 128.8、 128.2、 127.2、 124.9、 124.1、 118.9、 66.3、 65.7、 55.2、 52.5、 47.5、 45.0、 31.6 20.1、 18.2、 17.8; '"4(CI" NH3)、 535 (MNa十，73%)、 513 (MH+, 100%)、 334 (11%)、 333 (53%)、 328 (23%)和311(19%); C31H33N205的(C丄)H固S应为513.2381， 测得513.2378. [a]D2() -22.1 (c 1.05 CHC13)。 A^-Fmoc-L-缬氨酸氯化物
向,Fmoc-L-丙氨酸(3.00 g， 8.7 mmol， 1,0当量)溶于无水二氯甲烷(40 mL)形成的溶液中加入亚硫酰氯(6.5mL, 87 mmol， 10.0当量)，得到的混合物在 氮气氛中回流2小时，真空中除去溶剂和过量的亚硫酰氯，粗产物W-Fmoc-L-丙氨氯化物从二氯甲烷和己烷中重结晶、部分纯化(2.50 g， 80%); m.p. 75-79°C (lit. m.p. 111-112 C); Vax) (KBr) 3317 (N—H)、 2969 (C-H)、 1788 (C=0，酸氯 化物)、1696 (C二0,氨基甲酸酯)，cm"; SH (250 MHz, CDC13) 7.78-7.29 (8H, m, Fmoc)、 5.20 (1H, d,J9.5 Hz,NH)、 4.55-4.33 (3H， m， CH3Cg x 1， CHQL x 2)、 4.23 (1H, t， Hz, QiCH2); 2.40 (IH， m, Cg(CH3)2)、 1.05 (3H, d， 《/7.0 Hz, CH(CH3)2 x 3)、 0.95 (3H, d, /7.0 Hz, CH(Cg3)2 x 3);. Sc (62.5 MHz, CDC13) 175.4、 157.1、 143.9、 141.8、 128.2、 127.5、 125.3、 120.5、 68.2、 67.7、 47.5、 30.3、 19.7、 17.4; [a]D20 +13.2 (c 1.05 CHC13) (lit. [a]D24 +5.5 (c 1.00 CH2C12))。
(3&5"-1|^^1110。(5)缬氨酰基]-3-异丙基-5-苯基-3,4，5,6,-四氢-2//-1,4-恶 嗪-2-酮V \〇
方法1:
向(3&5i0-3-异丙基-5-苯基-3,4,5,6-四氢-2/f-l，4-恶嗪-2-酮(200 mg, 0.91 mmol)溶于无水二氯甲烷(20 mL)形成的溶液中加入TV-Fmoc-L-缬氨酸氯化物 (391 mg, 1.10 mmol, 1.2当量)溶于无水二氯甲垸(5 mL)的溶液，得到的溶液搅 拌24小时，真空除去溶剂，并以汽油和二乙基醚(2:3)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔 色谱纯化粗产物，得到无色精细针状的标题产物(80mg， 16%);
方法2:
向(3&5i )-3-异丙基-5-苯基-3,4,5,6-四氢-2/f-l,4-恶嗪-2-酮(200 mg， 0.91 mmol)和Na2C03 (415 mg, 2.73 mmol, 3.0当量)溶于无水二氯甲垸(15 mL)形成 的剧烈搅拌的溶液中加入W-Fmoc-L-缬氨酸氯化物(533 mg, 1.36 mmol， 1.5当 量)溶于无水二氯甲烷(10mL)的溶液，在氮气氛中搅拌得到的混合物6小时， 通过Celite⑧短板过滤并从滤液中除去溶剂，得到的粗产物以汽油和二乙基醚 (l:l)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，获得无色精细的针状标题产物(260 mg, 52%); m.p. 75-78 。C; p(max) (KBr) 3421 (N國H)、 2966 (C-H)、 1763 (C=0,内 酯)、1718 (C=0，氨基甲酸酯)、1654 (C=0，氨基化物)cm—1; SH (400 MHz, DMSO-4 120 °C) 7.83-7.25 (13H, m， Fmoc x 8， Ph x 5 )、 6.81 (IH， br, NH)、 5.34 (1H, dd, /6,2 Hz， 10.8 Hz， PhCg)、 4.77 (1H， d, J9.5 Hz, NCH)、 4.58 (1H, dd， / 6.2 Hz, 12.5 Hz, PhCHQ^ x 1)、 4.47 (1H, dd, /10.8 Hz， J' 12.4 Hz, PhCHCg2 x 1)、 4.32-4.28 (1H, m, CH3Cii)、 4.24-4.15 (3H， m, OCl2Qi)、 2.22-2.05 (2H， m， Cg(CH3)2 x 2)、 1.18 (3H, d, / 6.5 Hz， CH(Qi3)2 x 3)、 0.96 (3H, d, J 6.5 Hz, CHQi3)、 0.84 (6H， t， J7.0Hz, CH(Cg3)2 x 6); Sc (62.5 MHz, CDC13) 174.5、 168.5、 155.5、 144.2、 141.7、 130.2、 129.6、 128.1、 127.4、 126.7、 126.4、 125.5、 120.4、 68.0、 67.1、 61.3、 57.7、 57.0、 47.4、 33.2、 32.6、 21.8、 20.1、 19.7、18.4、 17.5; "7Z(C.I.)、 614 (100%)、 576 (50%)、 564 (9%)、 541 (MH+)、 519 (22%) 和503 (16%); C33H37N205应为的HRMS 541.2692，测得541.2709. [a]D20 -28.5 (c 0.56 CHC13)。
苯甲酰甲基iV-叔丁氧基羧基-(5)-苯基丙氨酸酯(phenylalanate)
向氢氧化钾(0.64 g， 11.31 mmol)溶于甲醇(15 mL)的溶液中加入Boc-L-苯基 丙氨酸(3.00g, 11.31 mmol)，室温下将得到的溶液搅拌3小时，除去溶剂，得 到的粗产物真空干燥得到白色粉末，然后将其加入到无水A^V-二甲基甲酰胺 (15mL)中，并用2-溴苯乙酮(2.07g， 13.57 mmol， 1.2当量)处理，在氮气氛中室 温下搅拌24小时所得的溶液，加入水(20mL)结束反应，沉淀可以直接作为粗 原料进行下一步反应，也可以通过从二乙基醚中重结晶纯化得到白色精细的针 状标题化合物(3.55 g， 82 %); mp 140.0-141.0 。C; vax) (KBr) 3395 (N-H)、2973 (C-H)、 1757 (C=0,酉旨)、1715(00，酮)、1692 (C=0，氨基甲酸酯)cm"; SH (250 MHz, CDC13) 7.93-7.24 (10H, m, Ph)、5.50 (1H, d,J16.4 Hz, OCH2x 1)、5.31 (IH， d, /16.4 Hz, OCH2x 1)、 4.97 (1H, d, /8.1 Hz， NH)、 4.75 (1H， dd, /7.2 Hz， ■/、 6.1 Hz, CH)、3.36(1H， dd,/5.4 Hz, /、 14.1 Hz, PhCHix 1)、3.14(1H， dd, /7.1 Hz: ,14.0 Hz, PhQi2x 1)、 1.40 (9H, s,叔丁基)；Sc (62.5 MHz, CDC13) 191.9 172.0、 155.6、 136.5、 134.4、 129.9、 129.3、 129.0、 128.2、 127.4、 80.4、 66.8、 54.7、 38.6、 28.7. [a]D20-7.9 (c 1.01 CHC13)。
(3Q-3-苄基-5-苯基-3,6-二氢-2/M,4-恶嗪-2-酮
向苯甲酰甲基iV-叔丁氧基羧基-CS)-苯基丙氨酸酯(3.51 g,9.16mmol)溶于 二乙基二乙基醚(150 mL)形成的悬浮液中加入溴化氢溶于乙酸(33。/。 w/w, 4.8 mL， 27.5 mmol, 3.0当量)的溶液，在氮气氛中搅拌得到的混合物3小时，在此期间再加入另一部分二乙基二乙基醚(100mL)，通过烧结网(sinter)过滤分离 固体，再用二乙基二乙基醚(2 x 30 mL)洗涤并真空干燥得到氨基酯氢溴酸盐， 然后将其溶于pH 5醋酸盐缓冲溶液(100 mL, 0.2 M，由70份0.2 M醋酸钠水 溶液和30份0.2 M醋酸水溶液制备)中，得到的混合物在氮气氛中搅拌12小 时，期间生成黄色油状物，沉淀可以用作下一步反应的粗原料或以汽油和二乙 基醚(3 : 2)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化得到白色固体的标题化合物(1.56 g, 65%); p(咖x) (KBr) 2932 (C-H)、 1751 (C=0)， cm-1; m.p. 57.0-59.0°C (lit. 58.0-60.0 0C)63; 5H (250 MHz, CDC13) 7.90-7.18 (10H, m， Ph)、 5.01 (1H, d, ■/ 14.2 Hz, CHQi20 x 1)、 4.83 (H， m, CgCH2Ph)、 4.06 (1H, m, CHCH2)、 4.11 (1H, d,J14.2 Hz, CHCH2O x 1)、 3.46 (IH, dd， Hz, / 13.5 Hz, CHC^Ph x 1)、 3.32 (1H,
dd， /5.45 Hz, / 13.5 Hz， CHQ^Ph x 1); Sc (62.5 MHz, CDC13) 169.0、 162.8、 136.6、 134.7、 131.7、 130.6、 129.2、 128.8、 127.6、 126.3、 67.8、 61.0、 39.4; "7z(C丄，NH3)、 266 (32%)、 265 (M十，100%)、 264 (42%)、 263 (5%)禾P 262 (3%); C17H15N02的HRMS应为265.1103，测得265.1108. [a]D2()+85.1 (c 1.04 CHC13) (lit. [a]D20 +85.7 (c 2.00 CHC13》。
(3&5"-3-节基-5-苯基-3,4,5,6-四氢-2//-1,4-恶嗪-2-酮
H H H
八Ph
、A0
在氮气氛下，向(35)-3-苄基-5-苯基-3，6-二氢-2乐l,4-恶嗪-2-酮(1.56 g, 5.88 mmol, 1.0当量)溶于无水甲醇(40 mL)形成的溶液中加入活性碳钯(156 mg， 0.1 当量，以质量计)，连续除去混合物中的气体并用氢气清洗三次，然后在氢气 氛中搅拌5小时，通过Cdite⑧短板过滤从滤液中真空除去溶剂，得到的粗产 物以汽油和二乙基醚(4:1)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化得到白色固体的标 题产物(514 mg, 33%); m.p. 75.0-76.0 °C (lit 76.0-78.0 °C)5; ^max) (KBr) 3321 (N-H)、 2949 (C-H)、 1731 (C=0)， cm"; SH (250 MHz, CDC13) 7.36-7.21 (10H, m,Ph)、 4.34-4.15 (3H， m, PhCHCH2)、 3.97 (1H, dd,J3.2, J' 10.0 Hz, NHQJ)、 3.56, (1H， dd, /3.2, /、 13.6 Hz, CH2Ph x 1)、 3.00, (1H, dd, </10.0, /、 13.6 Hz， Cg2Ph x 1)、 1.84 (IH， br, ,; Sc (62.5 MHz, CDC13) 169.6、 138.0、 137.8、 129.8、 129.3、 129.2、 129.1、 127.5、 127.4、 75.3、 60.6、 57.9、 39.4; W/Z(C1,NH3)、 268 (MH+， 40%)、 267 (80%, M+)、 223 (100%)和209 (57%); C17H17N02的HRMS应为 267.1259，测得267.1263. [a]D20 —156.4 (c 1.02 CHC13) (lit. [a]D20 -157.9 (c 2.00 CHC13))。
(3&570-,[7\^11100(15>丙氨酰基]-3-节基-5-苯基-3,4，5，6，-四氢-2//-1，4-恶嗪 -2-酮
<formula>formula see original document page 41</formula>
向(3&5^>3-节基-5-苯基-3,4,5,6-四氢-2//-1，4-恶嗪-2-酮(200 mg, 0.75 mmol)和Na2C03 (239 mg, 2.25 mmol, 3.0当量)溶于无水二氯甲烷(20 mL)形成 的剧烈搅拌的溶液中加入W-Fmoc-L-丙氨氯化物(354 mg, 1.12 mmol, 1.5当量) 溶于无水二氯甲烷(6 mL)的溶液，得到的混合物在氮气氛中搅拌4小时，用 Celite⑧短板过滤，真空从滤液中除去溶剂，得到的粗产物以汽油和二乙基醚 (2:3)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化得到无色精细针状的标题产物(150mg, 36%); m.p. 87-89 。C; p(咖"(KBr) 3413 (N-H)、 2981 (C-H)、 1760 (C=0,内 酯)、1718 (C=0,氨基甲酸酯)、1656 (C=0,氨基化物)cm—1; 5H (400 MHz， DMSO陽d, 100 °C) 7.90-7.27 (18H, m， Fmoc x 8， Ph x 10 )、 7.07 (1H， br, NH)、 5.47 (1H, dd, /4.8 Hz, /， 7.6 Hz, PhCH)、 5.32 (1H， t, Hz, NQi)、 4.82 (1H, dd, / 7.6 Hz，, 12.4 Hz， PhCHC|i2 x 1)、 4.71 (1H, dd, J7.2 Hz， 12.4 Hz， PhCHCH2 x 1)、 4.41 (1H, q, /6.4 Hz, CH3Cg)、 4.37-4.21 (3H, m, OQi2CH)、 3.15 (2H, d, / 6.8 Hz, CH2Ph)、 1.21 (3H, d, /6.8 Hz, CH3); Sc (62.5 MHz, CDC13) 174.8、 170.8、 168.8、 159.6、 155.0、 142.7、 140.2、 128.9、 128.5、 127.9、 127.6、 127.4、 126.9、 126.6、 126.1、 124.2、 119.0、 66.2、 62.1、 61.0、 52.5、 47.8、 45.9、 33.8、 15.6;W/Z(CI.)、 560 (M+)、 502 (100%)、 464 (43%)、 426 (19%)和414 (83%); C35H32N205 的HRMS应为560.2303，测得560.2293. [a]D2C)—56.2 (c 1.01 CHC13)。
(3&57 )-A4iV-Fmoc-CS)-丙氨酰基]-3-叔丁基-5-苯基-3，4，5,6，-四氢-2/f-l，4-恶 嗪-2-酮
向(3&5"-3-/皮7^基-5-苯基-3，4,5，6-四氢-277-1，4-恶嗪-2-酮(150 mg， 0.63 mmol)溶于无水二氯甲烷(15 mL)和Na2C03 (341 mg， 3.22 mmol, 5.0当量)的剧 烈搅拌的溶液中加入iV-Fmoc-L-丙氨氯化物(298mg, 0.95 mmol, 1.5当量)，得 到的混合物在氮气氛下搅拌18小时，通过Celite⑧短板过滤，真空从滤液中除 去溶剂，得到的粗产物以汽油和二乙基醚(l:l)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化 得到无色精细针状的标题产物(170mg, 51 %); m.p. 74-75 °C; jv狄)(KBr) 2976 (C-H)、 1752 (C=0,内酯)、1724 (C=0,氨基甲酸酯)、1662 (C=0,氨基 化物)cm"; SH (250 MHz, DMSO-&) 7.90-7.29 (13H， m, Fmoc x 8, Ph x 5 )、 5.39 (1H, br， PhQi)、 4.62 (2H， br, CH20)、 4.33 (1H, br, CH3Qi)、 4.18 (3H, br， OCH2CH)、 1.23 (3H, d, J6.70 Hz， CHQi3)、 0.88 (9H, s, C(CH3)3); Sc (62.5 MHz, DMSO-a) 175.9、 168.1、 155.8、 144.2、 144.1、 141.0、 137.1、 129.0、 128.0、 127.4、 125.8、 125.7、 120.4、 66.0、 62.2、 55.3、 53.0、 48.7、 46.9、 37.0、 28.6、 17.4; 7"C丄);528 (15%)、 527 (MH+， 34%)、 526 (M, 100%)、 470 (62%)和414 (74%); C32H34N205的HRMS应为526.2459，测得526.2457. [a]D2° -10.9 (c 1.20 CHC13)。
(3&5i2)-A4iV-Fmoc-CS)valinyl]-3-叔丁基-5-苯基-3,4，5，6,-四氢-2乐l，4-恶嗪 -2陽酮向(3&5"-3-/皮7"違-5-苯基-3，4，5，6-四氢-2//-1,4-恶嗪-2-酮(75 mg， 0.32 mmol)溶于无水二氯甲垸(7 mL)和Na2C03 (170 mg, 1.61 rranol, 5.0当量)的剧烈 搅拌的溶液中加入,Fmoc-L-缬氨酸氯化物(170 mg， 0.48 mmol, 1.5当量)，得 到的混合物在氮气氛中搅拌48小时，通过Celite⑧短板过滤，真空从滤液中除 去溶剂，得到的粗产物以汽油和二乙基醚(l:l)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯 化，得到无色精细针状的标题产物(32mg, 18%); m.p. 71-73 。C;"(丽)(KBr) 2964(C-H)、 1752 (C=0,内酯)、1734 (C=0,氨基甲酸酯)、1655 (C=0,氨基 化物)cm"; SH (250 MHz、CDCl3) 7.77-7.25 (13H, m, Fmoc x 8， Ph x 5 )、5.30 (1H, br, (CH3)2CHCH)、 5.13 (1H, t, 10.0 Hz, PhCS)、 4.52-4.38 (2H, m, PhCSCH20)、 4.29-4.21 (1H, m, OCH2Qi)、 4.15 (3H, br, OCg2CH x 2和CgC(CH3)3)、 1.99-1.96 (IH， m, (CH3)2Cg)、 1.22 (9H, s， C(Cg3)3);0.97-0.84 (6H, m， (CS3)2C9); 5C (62.5 MHz, CDC13) 175.9、 168.4、 155.4、 144.2、 141.7、 136.5、 130.2、 129.2、 128.1、 127.6、 126.4、 125.5、 120.4、 68.3、 67.1、 64.3、 57.6、 56.5、 47.5、 38.0、 32.7、 30.7、 20.2、 17.4; M/Z(CI.)、 554 (MH+， 14%)、 502 (100%)、 464(40%)、 426(20%)和414(74%); C34H38N205的HRMS应为554.2781， 测得554.2790. [a]D2()-17.5 (c 1.48 CHC13)。
A^-Boc-(Q-丙氨酰基-AKl-苯基-2-羟基乙基)甘氨酰基-CS)-丙氨酸叔丁基
酯
<formula>formula see original document page 43</formula>向L-丙氨酸叔丁酯氢氯化物(408 mg, 2.3 mmol)和(55)-4-[A^-Boc-0S)-丙氨 酰基]-5-苯基-3,4，5，6-四氢-2//-1,4-恶嗪-2-酮(0.78 g, 2.3 mmol)溶于无水二氧杂 环己烷(20 mL)的悬浮液中加入已蒸馏的三乙基胺(0.32 mL， 2.3 mmol)，得到的 混合物在室温下剧烈搅拌5天，加入水(20 mL)并用二乙基醚(3 x 25 mL)萃取， 合并有机提取物并用盐水(50 mL)洗涤，用MgS04干燥，真空除去溶剂得到 的粗产物以汽油、二乙基酯和甲斷10:10:1)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化， 得到精细无色针状标题化合物(0.67 g， 59%); mp 69.0-70.0 °C;JVax) (KBr) 3312 (O-H)、 2980 (C-H)、 1738 (C=0,内酯)、1701 (C=0，氨基甲酸酯)、 1654 (C=0,氨基化物)cm"; SH (250 MHz, DMSO-c/) 8.69 (IH， d， Hz, NH)、 7.39 (IH, d, J7.0 Hz, NH)、 7.40-7.26 (5H, m, Ph)、 5.80-5.74 (IH, m， PhCH)、 5.07-5.02 (IH, m, OH)、 4.69 (IH, d， ■/ 14.0 Hz， NCH2x 1)、 4.13-4.04 (2H， m, CH3C￡[ x 2)、 3.96-3.91 (IH, m, HOQJ2)、 3.77-3.74 (IH, m， HOCS2)、 3.63 (1H, d, /18.0Hz，NCH2X 1)、 1.43 (18H, s,叔丁基x2)、 1,23 (3H， d, /13.0 Hz,CH3)、 1.12 (3H, d, J 13.0 Hz,CH3); Sc (62.5 MHz, DMSO-J) 176.2、 172.0、 170.7、 156.1、 138.3、 129.0、 128.5、 127.5、 80.9、 78.6、 60.2、 57.5、 49.0、 46.7、 28.5、 27.9、 17.4、 16.9; "7—'(C丄，NH3)、 494 (MH+, 8%)、 476 (6%)、 376 (35%)、 293 (21%)、 249 (46%)禾卩44 (100%); C25H40N3O7的HRMS应为494.2856,，测得494.2872. [o;]D20+24.3 (el.09 CHC13)。
L-丙氨酸叔丁酯
向碳酸钠(875 mg、 8.25 mmol， 5.0当量)溶于去离子水(10 mL)和二乙基 二乙基醚(IO mL)的混合物中加入L-丙氨酸叔丁酯氢氯化物(300 mg, 1.65 mmol, 1.0当量)，氮气氛下将得到的溶液搅拌1小时，用二乙基二乙基醚(3xl0mL) 萃取水相，合并萃取物并用MgS04干燥，真空除去溶剂得到无色油状的标题化合物(200 mg, 84%); p(腿)(薄层)3377 (N-H)、 2978 (C-H)、 1729 (C=0) cm"; SH (250 MHz， CDC13) 3.42 (1H, q， 《/7.02 Hz CH)、 1.63 (2H, br, NH2)、 1.46 (9H， s， (CH3)3)、 1.29 (3H, d, /7.02 Hz, Cg3CH); Sc (62.5 MHz， CDC13) 177.1、 81.2、 51.0、 28.4、 21.2; [ce]D20 +3.7 (c 0.97 CHC13)、 (lit [a]D24 +2.3 (c 1.00 CHC13))。 N-Fmoc-(S)-丙氨酰基-N-((lR)-苯基-2-羟基乙基)-(S)-丙氨酰基-(S)-丙氨酸 叔丁酯
方法1:
在双密封的PTFE圆柱体中，将(3&5"-^-|7\^11100(5)丙氨酰基]-3-甲基-5-苯基-3,4，5，6，-四氢-2界l,4-恶嗪-2-酮(300 mg, 0.62 mmol)和L-丙氨酸叔丁酯 (135 mg， 0.93 mmol, 1.5当量)溶于无水二氯甲垸(14mL)中，并施加19 kbar的
超高压持续48小时，解除压力后用Celite⑧短板过滤溶液并真空从滤液中除去 溶剂，得到的粗产物以二乙基醚和二氯甲垸(4:1)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱 纯化，得到起始物(33)(40 mg, 13%)和精细无色针状的标题产物(122 mg，
31%);
方法2:
在氮气氛中向L-丙氨酸叔丁酯(466 mg, 3.21 mmol, 3.0当量.)溶于无水二 氯甲垸(30mL)的溶液中加入三甲基铝(1.87mL，3.75mmol,2M在己烷中，3.5 当量)，15分钟后，加入(3&5"-^-[^^1^100(15)丙氨酰基]-3-甲基-5-苯基-3,4,5，6，-四氢-2/M,4-恶嗪-2-酮(520mg, 1.07 mmol)溶于无水二氯甲垸(10mL)的溶液， 得到的溶液在室温下搅拌24小时，加入水(10mL)结束反应，然后用饱和硫酸 铜(20mL)洗涤有机相，水相用二乙基醚(3x20mL)萃取，合并有机提取物并用 盐水(50 mL)洗涤，用MgS04.干燥，真空除去溶剂，得到的粗产物以乙基醚
45和二氯甲烷(4:1)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到精细无色针状标题化
合物(497 mg, 74%); m.p. 69-71 °C; ^max) (KBr) 3409 (0_H)、 2979 (C_H)、 1733 (C=0,内酯)、1718 (C=0,氨基甲酸酯)、1646 (C=0,氨基化物)cm"; SH (250 MHz, DMSO-力7.96-7.34 (13H， m, Fmoc x 8 and Ph x 5)、 7.90 (IH， d, /7.41 Hz, NH)、6.10 (1H, s, OH)、5.41-5.33 (1H, m， PhCg)、4.86 (1H, q, Hz， CSCH3)、
4.40-4.24 (3H, m， OCH2CH)、 4.16-4.07 (2H, m， CH2OH)、 3.79 (1H， q, Hz， CgCH3)、 3.63(1H,q，J6.65Hz, QiCH3)、 1.44 (3H, d, J6.12 Hz, CHCg3)、 1.40 (3H, d, / 7.19 Hz， CHCg3)、 1.27 (9H， s, C(Qi3)3)、 0.90 (3H, d， ■/ 7.42 Hz, CHQi3);. Sc (62.5 MHz，DMSO-力173.5、 171.3、 170.3、 156.6、 144.1、 141.1、 137.6、 129.1、 128.7、 128.0、 127.6、 125.6、 121.7、 120.5、 80.2、 66.2、 60.9、 60.2、 48.7、 47.4、 46.9、 27.8、 17.4、 17.1、 14,9; 7Z(C1,NH3)、 775 (100%)、 630 (MH+, 25%)、 485 (34%)，和408 (17%); C36H44N307的HRMS应为 630.3170，，测得630.3166; [a]D20^U.2 (c 1.08 CHC13)。
7V-乙酰基-AKl-苯基-2-羟基乙基)丙氨酰基-CS)-丙氨酸叔丁酯
在双密封的PTFE圆柱体中，并施加19 kbar的超高压持续48小时，将 (3S，5R)-4-N-乙酰基-3-甲基-5-苯基-3，4,5，6，-四氢-2H-1,4-恶嗪-2-酮(68) (220 mg, 0.94 mmol)和L-丙氨酸叔丁酯(66) (205 mg, 1.42 mmol， 1.5当量)溶于 无水二氯甲烷(14 mL)，解除压力后用Celite⑧短板过滤溶液并真空从滤液中 除去溶剂，得到的粗产物以二乙基醚和二氯甲垸(4:1)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔 色谱纯化，得到精细无色针状的标题产物(120 mg, 34%); m.p. 38-40°C; Kmax)(KBr)3411 (O-H)、 2980 (C-H)、 1735 (C=0,内酯)、1646 (C=0，氨基化
物)cm"; SH (250 MHz, DMSO-句8.06 (0.5H, d, / 6.95 Hz, NH x 0.5)、 7.55-7.24 (5H， m, Ph)、 6.54 (0.5H, d, / 6.38 Hz， NH x 0.5)、 5.82 (0.5H, t， 《/ 4.88 Hz, OH x0.5)、 5.14-5.06 (1H， m, PhCg)、 4.83 (0.5H, t, /6.56 Hz, OH x 0.5)、 4.35 (0.5H, q, /6.99 Hz， CH3CH x 0.5)、 4.08-4.03 (2H， m， CH2OH)、 3.98-3.76 (1.5H， m, CHCH3x0.5和CgCH3xl)、 2.23 (1.5H, s, COCH3)、 2.14 (1.5H, s, COCH3)、 1.46-1.39 (12H, m, CHCH3 x 3禾口 C(CH3)3 x 9)、 U9 (1.5H, d, / 7.15 Hz, CHQi3 x 1.5)、 0.97 (1.5H， d， /7.23 Hz, CHC|i3 x 1.5); Sc (62.5 MHz， DMSO-J) 171.8、 171.7、 171.0、 170.8、 170.2、 140.0、 138.2、 129.1、 128.2、 128.0、 126.8、 80.7、 62.7、 62.5、 60.8、 56.3、 53.4、 48.8、 48.7、 27.9、 17.5、 16.9、 16.7、 15.2; 7Z(C.I" NH3)、 379 (MH+, 70%)、 361 (18%)、 305 (20%)、 249 (38%)、 234(100%)和219(40%); C2()H31N205的HRMS应为379.2225，测得 379.2240; [a〗D20 —37.0 (c 1.06 CHC13)。
W-Fmoc-(5)-丙氨酰基-AH(l》-苯基-2-羟基乙基)-(i )-丙氨酰基-(》-丙氨酸 叔丁酯
在氮气氛中向L-丙氨酸叔丁酯(251 mg, 1.73 mmol， 3.0当量.)溶于无水二 氯甲烷(25 mL)的溶液中加入三甲基铝(2.03 mL， 2.03mrno1, 2 M溶于己垸中, 3.5当量)，15分钟后，加入(3凡55)-A4W-Fmoc-(5)丙氨酰基]-3-甲基-5-苯基 -3，4，5，6，-四氢-2^1,4-恶嗪-2-酮(28011^， 0.58 mmol)溶于无水二氯甲烷(8 mL) 的溶液，得到的溶液在室温下搅拌24小时，加入水(7mL)结束反应，然后用饱 和硫酸铜(15mL)洗漆有机相，水相用二乙基醚(3x20mL)萃取，合并有机提取 物并用盐水(50 mL)洗涤，用MgS04.干燥，真空除去溶剂，得到的粗产物以 汽油和乙基醚和二氯甲烷(l:4)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到精细无 色针状标题化合物(226 mg, 62%); m.p. 87-88 °C; JVax) (KBr) 3410 (O-H)、 2980 (C-H)、 1727 (CO)、 1654 (C=0) cm.1; SH (250 MHz， DMSO-c0、 8.35 (0.5H， d， /6.18 Hz， NH) 7.91-7.12 (13H， m, Fmoc x 8 and Ph x 5)、 7.65 (0.5H, d, /7.14Hz，NH)、 7.55 (0.5H, d，J7.32Hz，NH)、 6.39 (0.5H, d, ■/7.45 Hz， NH)、 5.21-5.18 (0.5H， m, PhQi)、 5.03-5.01 (0.5H, m， PhCg)、 4.94-4.92 (0.5H, m, NHCgCH3)、 4.80-4.78 (0.5H, m, NHCgCH3)、 4.65-4.62 (0.5H, m, NCgCH3)、 4.27-4.18 (3.5H, m, OCH2CH和CH2OH x 0.5)、 4.09-3.93 (2.5H, m， CHiOH x 1.5和 NHQiCH3)、 3.62-3.60 (0.5H, m, NCgCH3x 1)、 1.44-1.36 (13.5H, s, (CH3)3x 9, CHCHs x 4.5)、 1.23 (L5H， d， / 6.63 Hz, CHCH3)、 1.13 (1.5H, d, / 7.35 Hz， CHCH3)、 0.92 (1.5H, d, ■/ 7.07 Hz, CHC胁.Sc (62.5 MHz, DMSO-of) 173.4、 172.9、 171.9、 171.6、 169.7、 156.0、 144.2、 144.1、 141.1、 137.2、 129.0、 128.3、 128.0、 127.7、 127.4、 127.3、 125.7、 120.5、 81.2、 80.8、 66.1、 61.6、 55.3、 53.6、 48.6、 48.3、 47.5、 47.0、 27.9、 18.5、 18.2、 17.7、 17.1、 15.4; m/z(dl.， NH3)、 775 (100%)、 629 (M+, 36%)、 457 (58%)、 345 (27%)、 231 (33%) and 178 (100%); C36H43N307的HRMS应为629.3092，测得629.3093; [a]D2。 +14.20 (c 1.15 CHC13)。
L-缬氨酸叔丁酯
向碳酸钠(1.20 g, 9.54 mmol, 5.0当量)溶于去离子水(20 mL)和二乙基二 乙基醚(20 mL)的混合物中加入l-缬氨酸叔丁酯氢氯化物(400 mg, 1.71 mmol, 1.0当量)，得到的溶液在氮气氛中搅拌2小时，水相用二乙基二乙基醚(3x15 mL)萃取，合并萃取物并用MgS04.干燥，真空除去溶剂得到无色油状的标题 化合物(320 mg, 97%); p(腿)(薄层)3393 (N-H)、 2967 (C-H)、 1728 (C=0) cm—1; SH (250 MHz, CDC13) 3.16 (1H， d， / 4.79 Hz， C,H2)、 2.04-1.97 (1H, m， CH(CH3)2) 1.47 (9H， s, (CH3)3)、 1.38 (2H, s， NH2)、 0.97 (3H， d, J 6.88 Hz， (CH3)2CH x 3)、 0.90 (3H， d, / 6.86 Hz, (C|i3)2CH x 3); 5C (62.5 MHz, CDC13) 175.3、 81.2、 60.7 32.6、 28.5、 19.7、 17.4; [o;]D20 + 26.4(c CHC13), (lit. [a]D24 +25.3 (c 1.00 CHC13)).W-Fmoc-CS)-丙氨酰基-7V-(l-苯基-2-羟基乙基HS)-丙氨酰基-CS)-缬氨酸叔 丁酯(74)
在氮气氛中，向L-缬氨酸叔丁酯(161 mg, 0.93 mmol， 3.0当量)溶于无水二 氯甲烷(10 mL)的溶液中加入三甲基铝(0.55 mL， 1.09mmo1, 2 M溶于己烷, 3.5当量)，15分钟后，加入(3&5i )-iV-[W-Fmoc-CS)丙氨酰基]-3-甲基-5-苯基 -3，4，5，6,-四氢-2//-1,4-恶嗪-2-酮(150 mg, 0.31讓ol)溶于无水二氯甲烷(5 mL) 的溶液，得到的溶液室温搅拌24小时，加入饱和硫酸铜(20mL)结束反应，混 合物用二乙基醚(3 x20mL)萃取，合并有机相，用MgS04.干燥，真空除去溶 剂，粗产物以二乙基醚和二氯甲烷(9:1)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，得 到精细无色针状标题化合物(128 mg, 63%); m.p. 75.0-76.0 °C; JVax) (KBr) 3411 (0-H)、2973 (C-H)、 1718 (C=0)、 1654 (C=0) cm.1; SH (250 MHz, DMSO-力、 7.96 (IH, d, J7.4 Hz, NH)、 7.97-7.29 (13H, m, Fmoc x 8和Ph x 5)、 5.43 (1H, br, OH)、 5.35 (lH,t，/4.2Hz，PhCH)、 4.91 (1H， t，/6.8 Hz, CHCH3)、 4.43-4.40 (IH， m，OCH2Qi)、 4.31-4.21 (2H， m, OCH2CH)、 4.20-4.05 (2H, m, HOCM2)、 3.79-3.71 (IH， m， CgCH(CH3)2)、 3.70-3.68 (1H, m, CHCH3)、 1.81-1.76 (1H, m, CH(CH3)2)、 1.46-1.34 (6H, m， CHCg3 x 2) 1.31 (9H, s,叔丁基)、0.68- 0.64 (6H, m, CH(Qi3)2); Sc (62.5 MHz, DMSO-力173.1、 170.1、 170.0、 156.4、 144.2、 141.1、 137.6、 129.1、 128.7、 128.3、 128.0、 127.4、 125.7、 124.5、 80.5、 66.4、 63.2、 61.2、 58.1、 53.4、 47.1、 30.1、 27.9、 18.8、 18.4、 17.8、 15.1; 7Z(CU.，NH3)、 657 (^,34%)、 579 (40%)、 427 (59%)、 363 (26%)和244(100%); C38H47N307 的HRMS应为657.3404,，测得657.3398;[a]D2()-38.7 (c 0.96 CHC13)。
叔丁基[CS)-2-羟基-l-苯基乙基]-(5)-缬氨酰基-CS)-丙氨酸酯(alanate)H N
在氮气氛中，向L-丙氨酸叔丁酯(180 mg, 1.24 mmol, 3.0当量)溶于无水二 氯甲烷(lOmL)的溶液中加入三甲基铝(0.56mL, 1.12mmol, 2M溶于己烷中， 2.7当量)，15分钟后加入(3&5i )-3-异丙基-5-苯基-3，4,5,6-四氢-2乐l,4-恶嗪-2-酮(91 mg， 0.41 mmol)溶于无水二氯甲烷(5 mL)的溶液，得到的溶液在室温下 搅拌24小时，加入饱和硫酸铜(15 mL)结束反应，混合物用二乙基醚(3 x 15 mL) 萃取，合并有机提取物，并用MgS04.干燥，真空除去溶剂，粗产物以汽油和 二乙基醚(9:1然后l:20)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到起始物(60mg， 60%)和亮黄色油状标题化合物(50 mg, 33%); ^max) (film) 3328 (O-H)、 2977 (C-H)、 1733 (C=0,酯)、1651 (C=0,氨基化物)cm"; SH (250 MHz， CDC13) 7.73 (1H, d, / 8.6 Hz, NH)、 7.30-7.18 (5H， m， Ph)、 4.54-4.78 (1H， m, CgCH3)、 3.74-3.68 (IH， m， PhC出、3.59-3.50 (2H, m, HOCH2)、 2.79 (1H, d， / 4.8 Hz, CSCH(CH3)2)、 1.97-1.93 (lH,m,CH(CH3)2)、 1.41 (9H， s,叔丁基)、1.29(3H,d, / 8.7 Hz, CH3)、 0.81 (3H, d, / 4.4 Hz， CH(CH3)2)、 0.78 (3H, d， / 4.4 Hz, CH(CH3)2); Sc (62.5 MHz, CDC13) 174.0、 140.8、 128.8、 128.1、 127.7、 125.9、 82.7、 67.6、 66.9、 64.6、 48.4、 31.8、 28.4、 20.0、 19.2、 18.2; "Vz(C.I.， NH3)、 365 (MH+, 52%)、 339 (29%)、 333 (76%)、 291 (28%), 277 (100%)和263 (10%); C20H33N2O4的HRMS应为365.2432，，测得365.2430. [a]D2Q -80.2 (c 0.98 CHC13)。
N-节基idenyl-(S)-缬氨酸的钾盐(valinate)
向氢氧化钾(958 mg， 17.10 mmol)溶于甲醇(15 mL)的溶液中加入L-缬氨酸(2.00 g, 17.10 mmol)，得到的溶液在氮气氛中搅拌3小时，加入苯甲醛(2.61 mL, 25.70 mmol 2.0当量)溶于无水戊烷(30 mL)的溶液，混合物在氮气氛中共 沸蒸馏8小时，然后真空除去溶剂，收集沉淀物，在高真空条件下干燥得到白 色固体的标题化合物(3.85 g, 93 %), p(max) (KBr) 2956(C-H)、 1594 (C=0) cm-l; 5H (250 MHz, DMSO-d)、 8.19 (1H, s, CH=N)、 7.75-7.71 (2H， m, Ph x 2)、 7.44-7.40 (3H, m, Ph x 3)、 3.26 (1H, d, J 7.24， CHCH(CH3)2)、 2.21 (1H， m， CHCH(CH3)2)、 0.86 (3H, d， J 6.72 Hz， CHCH(CH3)2 x 3)、 0.79 (3H, d， J 6.72 Hz， CHCH(CH3)2 x 3);. 5C (62.5 MHz，DMSO陽d) 174.7、 159.0、 137.1、 130.3、 128.8、 128.1、 84.8、 31.4、 20.8、 19.5。
N-[N-Fmoc-(S)-丙氨酰基)]-3(S)-异丙基-5(R，S)-苯基恶唑垸酮
0 。C在氮气氛中，向N-苯亚甲基(benzylidenyl)-(S)-缬氨钾盐(122 mg, 0.50 mmol)溶于无水二氯甲垸(20 mL)形成的剧烈搅拌的悬浮液中加入Fmoc-L-丙 氨氯化物(166 mg， 0.50 mmol),得到的混合物在0 。C搅拌4小时，再用12小 时在室温下真空除去溶剂，得到的粗产物以汽油二乙基醚(l:l)为淋洗剂用 硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到精细无色针状标题化合物(174 mg, 70%); m.p. 69.0-71.5 。C; p (max) (KBr) 3400 (N-H)、 2966 (C-H)、 1802 (C=0,内酯)、1718 (C=0，氨基甲酸酯)、1674 (C=0,氨基化物)cm-1; SH (250 MHz, DMSO-力 7.70-7.17 (13H, m， Fmoc x 8和Ph x 5)、 6.45-6.43 (0.3 H， m, PhCH x 0.3)、 5.36-5.28 (0.7 H， m, PhCg x 0.7)、4.64-4.47 (1H, m， CgCH3 x 0.7和CgCH(CH3)2 x 0.3)、4.47-4.09 (3H, m, CHCH2)、4.01-3.82 (1H, m, CHCH3 x 0.3和CgCH(CH3)2 x 0.7)、 2.83-2.55 (0.3H, m, Cg(CH3)2 x 0.3)、 2.20-2.05 (0.7H, m， CH(CH3)2 x 0.7)、 1.43-1.40 (3H, m, CHCg3)、 1.26-1.13 (3H, m, CH(CS3)2 x 3) 1.02-0.91 (3H, m, CH(CH3)2 x 3)、 0.87-0.80 (3H, m, CHCg3); SC (62,5 MHz, CDC13) 177.5、 171.3、 169.5、 166.1、 156.0、 144.1、 141.7、 136.3、 131.7、 130.6、 130.2、 129.1、 128.2、127.5、 127.0、 125.5、 120.4、 91.5、 70.2、 67.5、 61.8、 49.3、 47.5、 46.2、 34.2、 31.1、 30.7、 19.3、 18.9、 18.3、 17.7、 16.7; m/z(CI.,NH3)、 498 (M+， 35%)、 476 (47%)、 463 (44%)、 425 (23%)和413 (100%); C30H3()N2O5的HRMS应为 498.2155,，测得498.2151。
叔丁基Fmoc-(S)-丙氨酸-(S)-缬氨酸-(S)-丙氨酸酯(79)
在氮气氛中，向L-丙氨酸叔丁酯(114mg,0.78mmol，3.0当量)溶于无水二 氯甲烷(10 mL)的溶液中加入三甲基铝(0.46 mL， 0.91mmo1， 2 M溶于己垸, 3.5当量)，15分钟后，加入7V-[,Fmoc-C丙氨酰基)]-30S)-异丙基-5(i ,5)-苯基 恶唑烷酮(130 mg， 0.26 mmol)溶于无水二氯甲烷(5 mL)的溶液，得到的溶液 在室温下搅拌24小时，加入饱和硫酸铜(20mL)结束反应，混合物用二乙基醚 (3x20mL)萃取，合并有机萃取物并用MgS04干燥，真空除去溶剂，粗产物 以汽油二乙基醚(1:9)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到精细无色针状 的标题化合物(76 mg, 54%); mp 153.0-155.0 °C; p(max) (KBr) 3292 (N-H)、 2974 (C-H)、 1734(C=0，酯)、1696(CO，氨基甲酸酯)、1645 (C=0,氨基化物)cm"; 5H (250 MHz, DMSO-J) 8.37 (0.5H, d, /6.42 Hz, NH)、 8.18 (0.5H, d, /6.81 Hz， NH)、 7.95 (0.5H, 7.56 Hz, NHx 0.5)、 7.63 (0.5H, d, /7.48 Hz, NH x 0.5)、 7.96-7.35 (8H， m, Fmoc)、 4.31-4,13 (5H, m， CHCH3 x 2 and CHQi2)、 2.03 (1H, q, 76.57 Hz, CH(CH3)2)、 1.42 (9H， s,叔丁基)、1.28-1.25 (6H， m, 2 x CH3) 0.94-0.85 (6H， m， CH(C潟2); 5C (62.5 MHz, DMSO-力173.1、 172.6、 171.9、 170.8、 156.1、 144.1 141.1、 128.0、 127.4、 125.6、 120.5、 80.7、 66.0、 57.4、 57.0、 50.4、 48.7、 47.0、 31.5、 31.0、 30.8、 27.9、 19.5、 18.7、 18.3、 17.9、 17.4、 17.2; "7Z(CI.， NH3)、 537 (M+, 12%)、 502 (100%)、 464 (50%)、 426 (21%)和414 (86%); C30H39N3O6的HRMS应为537.2829,，测得537.2836. [a]D20 —6.2 (c 0.57 CHC13)。
iV-[^V-Fmoc-Cy)-缬氨酰基)]-3CS)-异丙基-5(i ，》-苯基恶唑烷酮<formula>formula see original document page 53</formula>
0 °C在氮气氛中，向N-苯亚甲基(benzylidenyl)-(S)-丙氨酸酯(123 mg, 0.46 mmol)溶于无水二氯甲烷(20 mL)的剧烈搅拌的悬浮液中加入Fmoc-L-缬氨酸 氯化物(164mg,0.46mmo1)，得到的混合物在0 。C搅拌4小时，再用12小时 在室温下真空除去溶剂，粗产物以汽油二乙基醚(3:2)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔 色谱纯化，得到精细无色针状的标题化合物(183 mg， 75%); mp 76.0-78.0 °C; p(max) (KBr) 3326 (N-H)， 2966 (C隱H)， 1802 (C=0，内酯)，1722 (C=0,氨基甲酸 酯)，1663 (C=0,氨基化物)cm"; 5H (250 MHz, DMSO-力7.81-7.11 (14H, m， NH x 1， Fmoc x 8 and Ph x 5)、 6.4 (0.5 H， s, PhCg x 0.5)、 4.98 (0.5 H, s, PhCg x 0.5)、 4.48-4.76 (5H， m, QiCH(CH3)2 x 2和CHCH2 x 3)、 2.57-2.54 (1H， m, Qg(CH3)2)、 2.24-2.10 (1H, m, CH(CH3)2)、 1.28-0.63 (12H, m， CH(CH3)2 x 2); Se (62.5 MHz, DMSO-力170.3、 170、 169.7、 156.9、 144.1、 141.0、 137.5、 130.9、 129.9、 129.5、 128.5、 128.0、 127.7、 127.4、 125.8、 120.5、 90.6、 66.2 61.3、 60.9、 58.3、 46.9、 34.7、 32.6、 30.8、 30.3、 19.7、 18.7、 18.3、 17.2、 16.7、 16.4; 7Z (C.I.， NH3)、 526 (M+, 10%)、 331 (40%)、 230 (7%)禾P 178 (100%); C32H34N205 的HRMS应为526.2459，测得526.2466。
三-L-丙氨酸
<formula>formula see original document page 53</formula>
在-78 °C氮气氛中，向N-Fmoc-(S)-丙氨酰基-N-((lR)-苯基-2-羟基乙基)-(S)-丙氨酰基-(S)-丙氨酸叔丁酯(235 mg, 0.37 mmol)和叔丁醇(0.12 mL， 1.20 mmol， 3.0当量)溶于液氨(15 mL)和无水四氢呋喃(10 mL)形成的溶液中加 入锂(23 mg， 3.70 mmol, 10.0当量)，得到的溶液搅拌直到蓝色消失然后升温到 室温挥发掉所有液氨，加入水(15mL)和二乙基醚(10mL)的混合物，水相用二 乙基醚(3xlOmL)萃取，真空除去水，粗产物先用酸性离子交换色谱、再以甲 醇和水(7:3)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到精细无色针状的标题化合 物(71 mg, 84%), p(飄)(KBr) 3276 (N陽H)、2985 (C-H)、 1645 (C=0)、 1592 (C=0)、 1531 (C=0) cm.1; SH (250 MHz, D20)、4.53 (1H, q, J"9.37， CH)、4.03 (2H， q, J7.22 Hz，CHx2)、 1.23 (3H，d, / 7.14， CH3)、 1.09 (3H， d, /7.21， CH3)、 1.02(3H, d乂 7.24 Hz, CH3);. 5C (62.5 MHz, D20) 180.1、 173.9、 170.9、 51.3、 50.1、 49.2、 17.7、 16.9、 16.7; "Vz(C丄,NH3)、 231 (M+， 40%)、 230 (100%)和228 (35%); C9H17N304 的HRMS应为231.1215，测得231.1209; [ce]D20
—72.8 (c 1.01 H20)(某一商品为[a]D20 —73.2 (c 1.02 H20))。
(55)-3-甲基-5-苯基-5，6-二氢-2//-1，4-恶嗪-2-酮(35)61
将(5>2-苯基甘氨酸(3.00 g, 21.9 mmol， 1.0当量)(34)和丙酮酸乙酯(2.67 mL, 24.1 mmol, 1.1当量)在三氟乙醇(50 mL)中用活性4人分子筛(8.00 g)回流 24小时，通过Celite⑧短板过滤，真空从滤液中除去溶剂，得到的粗产物以汽 油和二乙基醚(7:3)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化得到白色固体的标题化合 物(1.83 g, 44%); m.p. 70.0-71.0 °C (lit 71.0-72.0 °C)64; p(max) (KBr) 3007 (C陽H)、 1735 (C=0)、 1640 (C=N) cm.1; SH (250 MHz， CDC13) 7.45-7.32 (5H， m, Ph)、 4.88-4.81 (1H, m， PhCg)、 4.56 (1H, dd, J"4.49 Hz,, 9.48 Hz, 6/3-H)、 4.25 (1H, dd J 13.01 Hz,, 14.99 Hz, 6阔、2.41 (3H, s, CH3); Sc (62.5 MHz, CDC13) 160.7、 155.9、 137.2、 129.4、 128.7、 127.5、 71.9、 60.1、 22.2; "Z(C1，NH3)、 189 (M+, 25%)、 159 (12%)、 130 (24%)、 104 (100%)、 90 (21%)和78 (6%); CnH^NCb的 HRMS应为189.0787，测得189.0782. [a]D20 +253.0 (c 0.98 CHC13)(对映体lit. [ce]D20-237.1 (c 1.11 CHC13))61。(3凡55)-3-甲基-5-苯基-3,4,5,6-四氢-2//-1,4-恶嗪-2-酮(36)'
在氮气氛中向(55)-3-甲基-5-苯基-5，6-二氢-2if-l，4-恶嗪-2-酮(35) (1.70 g, 9.0rnrno1, l.O当量)溶于无水二氯甲垸(60mL)的溶液中加入Pt02 (170 mg， 0.1 当量)，连续除去混合物中的气体并用氢气清洗三次，然后在氢气氛中搅拌5 小时，通过Celite⑧短板过滤，真空从滤液中除去溶剂，得到的粗产物从二氯 甲垸，二乙基二乙基醚和己垸中重结晶纯化，得到无色针状的标题化合物(1.26 g, 74%); m.p. 81.0-82.0 0C (lit m.p. 81.0-82.0 。C)61;々max) (KBr) 3314 (N-H)、 2981 (C-H)、 1736 (C=0)、 cm"; SH (250 MHz, CDC13) 7.43-7.26 (5H, m, Ph); 4.42-4.23 (3H， m, CHCH2)、 3.88 (1H, q, J6.76 Hz， CHCH3)、 1.80 (1H, br, NH)、 1.50(3H, d,/6.76Hz，CH3); Sc (62.5 MHz, CDC13) 170.7、 138.1、 129.3、 129.1、 127.5、 75.4、 58.2、 55.4、 19.0; W/Z(CU.，NH3)、 192 (MH+, 30%)、 147 (68%)、 132 (64%)、 104(100%)和91(10%); CuH13N02的HRMS应为192.1025，测 得192.1019. [a]D20 +88.8 (c 0.96 CHC13) (lit. [a]D20+92.3 (c 0.84 CHC13))61。
(3凡5^-1[7\^11100(。丙氨酰基]-3-甲基-5-苯基-3,4,5，6，-四氢-2//-1，4-恶 嗪-2-酮(37)
超过5分钟逐滴地，向(3凡5 5)-3-甲基-5-苯基-3,4,5,6-四氢-2乐1,4-恶嗪-2-酮(36) (500 mg, 2.62腿ol), Na2C03 (1.40 g, 13.3謹ol， 5.0当量)溶于1:1 二 氯甲烷和水(40 mL)形成的剧烈搅拌的混合物中加入W-Fmoc-L-丙氨氯化物 (1.04 g， 3.14 mmol, 1.2当量)溶于二氯甲垸(lOmL)的溶液，得到的溶液搅拌2 小时，水相用二氯甲烷(3xl5mL)萃取，合并萃取物用饱和Na2CO3(50mL)、 水(2x30mL)、盐水(50mL)洗涤，并用MgS04.干燥，粗产物以汽油和二乙基醚(1:4)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到精细无色针状标题化合物(1.02 g， 80%); m.p. 87-88 °C; "(max) (KBr) 3323 (N-H)、 2982 (C-H)、 1761 (C=0,内 酯)、1717 (C=0，氨基甲酸酯)、1656 (C=0，氨基化物)cm"; SH (400 MHz, DMSO-d， 110 0C) 7.84-7.29 (13H， m， Fmoc x 8， Ph x 5)、 7.08 (1H， br， NH)、 5.54 (1H, t, J 5.88 Hz, PhCH)、 4.96 (1H, q, /7.1.1Hz， NCHCH3); 4.68-4.60 (2H, m, PhCHQJ2)、 4.41-4.32 (3H, m, CHCH3NH x 1， OCH2CH x 2)、 4.22 (1H， t, J6.72 Hz， OCH2Qi)、 1.45 (3H, d， / 7.15Hz， ..NCHCH3)、 1.08 (3H,. d, / 6.71 Hz， CHCg3NH); Sc (62.5 MHz, DMSO-J) 174.0、 172.8、 170.4、 169.6、 156.3、 144.1、 141.1、 137.7、 129.4、 128.7、 128.0、 127.4、 127.3、 127.1、 125.6、 120.5、 68.8、 66.0、 55.5、 55.3、 52.2、 51.4、 50.0、 47.2、 20.5、 18.6、 17.7、 17.1; ，(C丄， NH3)、 485 (MH+, 12%)、 431 (8%)、 381 (7%)、 281 (15%)禾口 149 (100%); C29H29N205的HRMS应为485.2069,测得485.2076; [a]D2Q +22.2 (c 0.94 CHC13)。
7V-Fmoc-CS)-丙氨酰基-AK(l》-苯基-2-羟基乙基)-(i )-丙氨酰基-CS)-丙氨酸 叔丁酯(71)48
在氮气氛中，向L-丙氨酸叔丁酯(66) (251 mg, 1.73 mmol, 3.0当量)溶于 无水二氯甲垸(25 mL)的溶液中加入三甲基铝(2.03 mL, 2.03 mmol, 2 M溶于 己烷，3.5当量)，15分钟后，再加入(3凡5。有-[7\^1110(;-05)丙氨酰基]-3-甲基-5-苯基-3，4,5,6,-四氢-2i7-l,4-恶嗪-2-酮(37) (280 mg, 0.58 mmol)溶于无水二氯甲 垸(8mL)的溶液，得到的溶液在室温下24小时搅拌，加入水(7mL)结束反应， 再用饱和硫酸铜(15mL)洗涤，水相用二乙基醚(3x20mL)萃取，合并有机萃取 物用MgS04干燥，真空除去溶剂，粗产物以汽油和二乙基醚(1:4)为淋洗剂用 硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到精细无色针状的标题化合物(226mg，62%); m.p.
<formula>formula see original document page 56</formula>87-88 。C; p(應)(KBr)3410(O-H)、 2980 (C-H)、 1727(00)、 1654 (C=0) cm"; SH (250 MHz, DMSO-J)、 8.35 (0.5H, d, /6.18 Hz， NH) 7.91-7.12 (13H， m， Fmoc x 8禾口Phx5)、 7.65(0.5H, d，/7.14Hz，NH)、 7.55 (0.5H, d，/7.32 Hz， NH)、 6.39 (0.5H, d,/7.45 Hz， NH)、 5.21-5.18 (0.5H, m, PhCH)、 5.03-5.01 (0.5H, m， PhCg)、 4.94-4.92 (0.5H, m, NHCHCH3)、 4.80-4.78 (0.5H， m, NHCgCH3)、 4.65-4.62 (0.5H: m， NCHCH3)、4.27-4.18 (3.5H, m， OCH2CH禾口 CH2OH x 0.5)、4.09-3.93 (2.5H, m， CH2OH x 1.5禾卩NHCgCH3)、 3.62-3.60 (0.5H, m, NCHCH3 x 1)、 1.44-1.36 (13.5H, s, (C过3)3x9， CHC払x4.5)、 1.23 (1.5H, d，/6.63 Hz， CHCH3)、 U3 (1.5H, d， J7.35 Hz, CHCg3)、0.92 (1.5H, d，J7.07 Hz, CHCS3); Sc (62.5 MHz, DMSO-力 173.4、 172.9、 171.9、 171.6、 169.7、 156.0、 144.2、 144.1、 141.1、 137.2、 129.0、 128.3、 128.0、 127.7、 127.4、 127.3、 125.7、 120.5、 81.2、 80.8、 66.1、 61.6、 55.3、 53.6、 48.6、 48.3、 47.5、 47.0、 27.9、 18.5、 18.2、 17.7、 17.1、 15.4; "7Z (C丄，NH3)、 775 (100%)、 629 (M+, 36%)、 457 (58%)、 345 (27%)、 231 (33%) 和178 (100%); C36H43N307的HRMS应为629.3092,,测得629.3093; [a]D2() +14.20 1.15CHC13)。 LDL-丙氨酸
-78 。C，在氮气氛中向^^1110005)-丙氨酰基-^-((1用-苯基-2-羟基乙基)-("-丙氨酰基-(5)-丙氨酸叔丁酯(235 mg, 0.37 mmol)和叔丁醇(0.12 mL, 1.20 mmol, 3.0当量)溶于液氨(15 mL)和无水四氢呋喃(lO mL)形成的溶液中加入锂(23 mg， 3.70 mmol, 10.0当量)，得到的溶液搅拌直到蓝色消失，然后升温到室温挥发 掉液氨，加入水(15 mL)和二乙基醚(10mL)，水相用二乙基醚(3 x 10 mL).水 萃取，真空除去溶剂，粗产物先用酸性离子交换色谱，再以甲醇和水(7:3)为 淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到精细无色针状标题化合物。在氮气氛中，向(3&5i HV-[7V-Fmoc-CS)丙氨酰基]-3-甲基-5-苯基-3，4,5,6,-四 氢-2//-1，4-恶嗪-2-酮(33) (1.00 g， 2.06 mmol, 1.0当量)溶于无水四氢呋喃(40 mL)的溶液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]-H"^—-7-烯(0.03 mL, 0.21 mmol, 0.1当 量)，得到的溶液在室温下搅拌3.5小时，然后加入iV，iV-二异丙基乙基胺(0.40 mL, 2.26匪ol， 1.1当量)，A^-Fmoc-L-丙氨酸(0.76 g, 2.46 mmol, 1.2当量)和溴 代三吡咯烷基膦六氟磷酸酯(1.21 g, 2.46 mmol， 1.2当量)，得到的溶液再搅拌 18小时，期间生成白色沉淀，通过Celite⑧短板过滤混合物，真空从滤液中除 去溶剂，得到的粗产物以二氯甲烷和二乙基醚(3:7)为淋洗剂用硅胶闪蒸塔色谱 纯化，得到白色粉末的标题产物(0.96 g， 86%); m.p. 100.0-101.0 °C; ax) (KBr) 3311(N-H)、 2981 (C-H)、 1741 (C=0)、 1718(C=0)、 1647 (OO) cm"; SH (250 MHz, DMSO-力7.79 (1H, /6.70Hz, Ng)、 7.68-7.07 (13H, m, Fmoc x 8, Ph x 5)、 7.32(lH,/7.85Hz，卿、5.27 (1H, br, PhCH)、 5.16-4.96 (1H, m, PhCHQ^ x 1)、 5.16-4.96 (1H， m, PhCHQi x 1)、 4.64-4.62 (1H, m, CHCH3)、 4.55-4,51 (1H, m， CHCH3)、 4.35-4.32 (1H, m， OCH2Qi)、 4.00 (2H, m， OCg2CH)、 3.89-3.80 (1H, m， CHCH3)、 0.98 (3H, d, /3.92Hz, ..CHCS3)、 0.93 (3H, br， ..CHCH3)、 0.62 (3H, d, 6.89HgCHCH3);.5c (62.5 MHz, DMSO-J) 172.8、 171.6、 170.0、 156.0、 144.2、 141.1、 136.3、 128.9、 128.3、 128.0、 127.4、 126.8、 125.7、 120.4、 69.1、 66.0、 52.9、 50.6、 49.9、 47.0、 30.8、 20.9、 18.5、 17.8; m/z(Ci, NH3)、 231 (M+， 40%)、 230 (100%)和228 (35%); C32H33N306的HRMS应为555.2369,测得231.1209; [ce]D20-3L3 (c0.90 CHC13)。<formula>formula see original document page 59</formula> 在氮气氛中，向(",5i )-7V-[7V-Fmoc-(5)丙氨酰基-CS)-丙氨酸]-3-甲基-5-苯基 -3,4,5，6-四氢-2 7-1，4-恶嗪-2-酮(49) (114 mg， 0.206 mmol, 1.0当量)溶于无水四 氢呋喃(5 mL)的溶液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]-"(^ — -7-烯(0.015 mL, 0.103 mmol, 0.5当量)，得到的溶液在室温下搅拌5小时，然后加入A^V-二异 丙基乙基胺(0.026 mL, 0.144 mmol, 0.7当量)，A^-Fmoc-L-丙氨酸(76 mg， 0.246 mmol， 1.2当量)和溴代三吡咯烷基膦六氟磷酸酯(0.121 g， 0.246 mmol, 1.2当 量)，得到的溶液再搅拌19小时，期间生成白色沉淀，通过Celite⑧短板过滤 混合物，真空从滤液中除去溶剂，得到的粗产物以二氯甲垸和丙酮(7:3)为淋 洗剂用硅胶闪蒸塔色谱纯化，得到白色粉末的标题产物(89 mg, 68%); m.p. 118.0-120.0 。C; p(丽)(KBr) 3316 (N-H)、 2985 (C-H)、 1738 (C=0)、 1708 (C=0)、 1647 (C=0) cm.1; SH (250 MHz, DMSO-力8.00 (1H， d, /7.2阳z, N出、7.91-7.30 (13H, m, Fmoc x S, Ph x 5)、 7.52 (IH， d, /7.5阳z,卿、5.48 (1H， br， PhCg)、 5.32-5.02 (1H, m， PhCHCg2)、 4.S8-4.85 (1H， m, CgCH3)、 4.74-4.69 (1H, m, CHCH3)、 4.56 (1H, br, OCH2Qi)、 4.26-4.27 (2H， m, OQi2CH)、 4.03 (1H, t， /7.2 Hz, CgCH3)、 3.63-3.58 (0.5H, m， CgCH3)、 3.14-3.12 (0.5H， m， CHCH3)、 1.26-0.97 (12H, m， CHCH3 x 4); Sc (62.5 MHz， DMSO-力172.5、 172.2、 171.6、 170.0、 156.0、 144.2、 141,1、 136.5、 128.9、 128.3、 128.0、 127.4、 126.7、 125.7、 120.5、 65.9、 56.2、 53.9、 53.0、 47.9、 46.0、 42.2、 32.5、 31.0、 29.9、 18.5、 17.8、 17.1、 12.9; W/Z(CU.，NH3); C35H38N407的HRMS应为626.2741 ，测 得；["]d20—27.2 (c 1.04丙酮)。市售三L-丙氨酸与根据本发明制得得三L-丙氨酸'H-NMR的数据对比
<image>image see original document page 60</image>
第一行数据从左至右依次为:
8.45942 7.14755 5.32655 4.56424 4.52677 4.50225 4.05790 4.02902 4細12 3.97132 3.88392 3.83823 3.80913 3.77674 3.74756 3.71879 3.43336 3.36568 3.33728 3.30913 3.02184 1.89953 1.588771.50249 1.47497 1.44363 1.40937 1.35854 1.33156 1.30841 1.24254 1.21398 1.16131 1.10255 1.07369 1.03011 1.00115 0.87989 0.85123 0.82383 0.76992 0.73932
第二行数据从左至右依次为:
7.668
15.220
77.112合成的三L-丙氨酸
市售样品<image>image see original document page 62</image>
第一行数据从左至右依次为
4.25098 4.22207 4.19321 4.16444 4.03270 4.00377 3.97478 3.93694 3.90837 3細05 2.98603 1.67874 1.65018 1.55321 1.52516 1.48058 1.41942 1.39095 1.29549 1.266591.22393 1.19496 1.15615 1.12760 1.10534 1.07184 1.03395 1.00428 0.96416 0.93460 0.91997 0.84033
第二行数据从左至右依次为:
7.508
14.786
77.70权利要求
1.一种亲核取代的方法，包括用亲核试剂对包含基团-XC(O)-的受体分子进行取代，其中X为O、S或NR8，其中受体分子是环化的，使得-XC(O)-的亲核取代不发生外消旋化，其中R8为C1-6烷基、C6-12芳基或氢。
2. —种如权利要求1所述的方法，其中受体分子包括环化的氨基酸或
3. —种如权利要求2所述的方法，其中亲核取代并不发生差向异构化。
4. 一种如权利要求1 3中任一项的方法，其中受体分子为式(II)化 合物，其中X为O、 S或NR8，其中R8为d-6垸基、Cw2芳基或氢；W独立地选自d.H)支链或直链烷基，Cw2杂芳基或Cw2芳基，任选地被OR13、 SR13、 N(R13)2、 C02R13、 CON(R13)2、 S02R12、 S03R12、苯基、咪 唑基、吲哚基、羟基苯基或NR"C一NR")N(R、取代； 113如112的定义，或为氢，或如下基团或基团一[Y-C—R")-C(0)]m-; 或基团—C(R。(R9)-N(R")(R"); 或基团一 C(二R1 ')-N(R,(R1 b;其中R"是独立地选自Cw。支链或直链烷基，C^2杂芳基或0:6.12芳基，其衍生任选地被OR13、 SR13、 N(R13)2、 C02R13、 CON(R13)2、 S02R12、 S03R12、苯 基、咪唑基、B引哚基、羟基苯基或NR"C^NR力N(R")2取代；其中Y是NR8， RS和R"共同形成4 7元环，任选地被C02R13、 OR13、 SR13、 N(R13)2、 C02R13、 CON(R13)2、 d.K)烷基或C6.12芳基取代，其中所述 的环为完全饱和的、部分饱和的或不饱和的，其中该环可含有一个或多个 选自O、 S或N的杂原子；1112为氢、Q-6垸基、C6.12芳基或N(R13)2，其中各出现的1113独立地为氧、Gi'6綜基、C6-12方基？且114'为羧基保护基或氢；W和R^独立地为氢或如R"定义的基团；或R9和R"共同形成4 7元环，任选地被C02R13、OR13、SR13、N(R13)2、 C02R13、 CON(R13)2、 Cwo烷基或Cw2芳基取代，其中所述的环为完全饱和、 部分饱和或不饱和，其中该环可含有一个或多个选自 、 S或N的杂原子；R11为氢或为选自苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、2-(4-二苯基)-异丙氧基 羰基、芴基甲氧基羰基、三苯甲基和/或2-硝基苯基璜酸苯基的氨基保护基 团；Y为O、 S或NR8，其中RS如上述定义；RS为C^2芳基、Cw2杂芳基或d—8支链或直链烷基，任选地被OR13、 SR13、 N(R13)2、 C02R13、 CON(R13)2、苯基、咪唑基、刚哚基、羟基苯基或 NRI3C(=NRI3)N(Ri3)2或连接式(II )与树脂的连接基；n为0、 1、 2或3， m的值选自1 100。
5. —种如权利要求1 4中任一种的方法，其中所述的方法是受体分子 的羧基端进行增长。
6. —种生产式(I)化合物的方法，<formula>formula see original document page 4</formula>包括将式(II)化合物<formula>formula see original document page 4</formula>与式(in)化合物反应，<formula>formula see original document page 4</formula>(III)其中X为O、 S或NR8，其中R8如权利要求3的定义； Y为O、 S或NH;W独立地选自d,支链或直链烷基、(35.12杂芳基或(^-12芳基，任选地 被OR13、 SR13、 N(R13)2、 C02R13、 CON(R13)2、 S02R12、 S03R12、苯基、咪 唑基、吲哚基、羟基苯基或NR^C—NR")N(R 取代；113如112的定义，或为氢，或如下基团<formula>formula see original document page 4</formula>或基团—[Y-C—R。-C(0)k-;或基团一C(R^(R9)-N(R,(R"); 或基团一CeR。-N(R,(R");其中R"为氢或如下述R1的定义； Y如上述定义，R《如下述W的定义；R^为氢、d-6烷基、Cw2芳基或N(R13)2，其中各出现的R"独立地为氢、Ci-6烷基或C6—12芳基，W和R^独立地为氢或如R"定义的基团；或r9和R^能共同形成4 7元坏，任选地被C02R13、 or13、 sr13、 N(R13)2、 C02R13、 CON(R13)2、 Cwo烷基或C6.12芳基取代，其中所述的环为 完全饱和、部分饱和或不饱和，其中该环可含有一个或多个选自O、 S或N 的杂原子；R"为氢或为优选自苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、2-(4-二苯基)-异丙氧 基羰基、荷基甲氧基羰基、三苯甲基和/或2-硝基苯基璜酸苯基的氨基保护 基团；RS为Cw2芳基、C^2杂芳基或d-8支链或直链垸基，任选地被OR13、 SR13、 N(R13)2、 C02R13、 CON(R13)2、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或 NR13C(=NR13)N(R13)2或连接式(II )与树脂的连接基；W为氢或其中RS和X如上述定义;w为基团或独立地选自d.^支链或直链烷基或C642芳基，任选地被OR13、 SR3、 N(R13)2、 C02R13、 CON(R13)2、 S02R12、 S03R12、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或nr^c—nr")n(rb)2取代；或其中r7和y共同形成4 7元环，任选地被or13、 sr13、 n(r13)2、C02R13、 CON(R13)2、 S02R13、 S03R13、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基 或NR"C^NR力N(R 取代，其中所述的环为完全饱和、部分饱和或不饱 和，其中该环可含有一个或多个除Y之外，选自O、 S或N的杂原子；其中W独立地选自Cwo支链或直链垸基、05.12杂芳基或(:6-12芳基，任 选地被OR13、 SR3、 N(R3)2、 C02R13、 CON(R3)2、 S02R12、 S03R12、苯基、 咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NR"C^NR")N(R、取代；且W为羧基保护基或氢；n为0、 1、 2或3， m的值选自I一IOO。且当n二0时，R6为H。
7. —种如权利要求6所述的方法，其中R/和pe独立地选自d垸基，任选地被OH、 SH、 NH2、 C02H、 CONH2、苯基、咪唑基、吲哚基或羟基 苯基取代；CV烷基，任选地被OH、 C02H、 CONH2或SCH3取代；CV烷基 NHC(=NH:iNH2，或C4烷基，任选地被NH2取代。
8. —种制造式(II)化合物的方法，包括将式(IV)<formula>formula see original document page 31</formula>与式(V)反应，<formula>formula see original document page 31</formula>人其中Z为能够形成肽键的任意取代基，优选羟化物、卤化物或叠氮化物，R2、 R3、 R5、 X和n如上述权利要求3、 6或7所定义。
9. 一种制造式(VI)化合物的方法，<formula>formula see original document page 7</formula>从式①<formula>formula see original document page 7</formula>(I)中脱除R6，其中X、 Y、 R2、 R3、 RS和R7如权利要求3或6 8任一项 的定义。
10. —种如权利要求1 9任一种的方法，其中R5为连接基且反应是在 固相上进行。
11. 一种如权利要求1 9任一种的方法，其中反应是在溶液中进行。
12. 式(II)化合物，(Io(n)其中X为O、 S或NR8，其中R8为CL6烷基、C^2芳基或氢，W独立地选自d.H)支链或直链的烷基，Cw2杂芳基或Cw2芳基，任选地被OR13、 SR13、 N(R13)2、 C02R13、 CON(R13)2、 S02R12、 S03R12、苯基、 咪唑基、刚哚基、羟基苯基或NI^C—NR，N(RU)2所取代； RS如W所定义或为氢，或基团<formula>formula see original document page 8</formula>或基团-[Y-C(=R'>C(0)]m-;或基团一C(RT)(R9)-N(R,(RH);或基团一CeR")-N(R,(RH);其中R"为独立地选自u)支链或直链的烷基、(:5—12杂芳基或(:6—12芳 基，任选地被OR13、 SR13、 N(R13)2、 C02R13、 CON(R13)2、 S02R12、 S03R12、 苯基、咪唑基、B引哚基、羟基苯基或NI^C—NRU)N(R")2所取代；其中当Y为NR8时，RS和R"共同形成4 7元环，任选地被C02R13、 OR13、 SR13、 N(R13)2、 C02R13、 CON(R13)2、 d,烷基或C6.12芳基所取代、 其中所述环是完全饱和、部分饱和或不饱和，其中该环可含有一个或多个 选自O、 S或N的杂原子；1112为氢、C^烷基、C6.12芳基或N(R13)2、其中各出现的尺13独立地为氢、d-6垸基或C6-i2芳基，W和R'o独立地为氢或如上述R'所定义的基团；或119和R/。共同形成4 7元环，任选地被C02R13、OR13、SR13、N(R13)2、 C02R13、 CON(R13)2、 1()烷基或Cw2芳基所取代，其中所述环是完全饱和、 部分饱和或不饱和的，其中该环可含有一个或多个选自O、 S或N的杂原 子；R"为氢或氨基保护基，优选地选自苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、2-(4-二苯基)-异丙氧基羰基、荷基甲氧基羰基、三苯甲基和/或2-硝基苯基璜酸苯基；Ri'独立地选自Cw。支链或直链的垸基，任选地被OR13、 SR13、 N(R13)2、 C02R13 、 CON(R13)2 、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或 NR13C(=NR13)N(R13)2，和R4'为羧基保护基或氢，且n为0、 1、 2或3， m 为1一100;且RS为将(n)连接到树脂的连接基或Cw2芳基、Cw2杂芳基或 Ci-8支链或直链的烷基，任选地被OR13、 SR13、 N(R13)2、 C02R13、 CON(R13)2、 苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NR"C(-NR")N(R^2取代；其中当乂=0且115为苯基时，n不是O或l。
13. —种式(II)化合物在不对称合成中的应用，其中X为O、 S或NR8，其中R8为d-6垸基、Cw2芳基或氢，W独立地选自Cw。支链或直链的垸基，Cw2杂芳基或Cw2芳基，任选地被OR13、 SR13、 N(R13)2、 C02R13、 CON(R13)2、 S02R12、 S03R12、苯基、 咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NR。CtNR力N(R力2所取代； RS如W所定义或为氢，或基团<formula>formula see original document page 10</formula>或基团<formula>formula see original document page 10</formula>或基团<formula>formula see original document page 10</formula>或基团<formula>formula see original document page 10</formula>其中R"为独立地选自d-u)支链或直链的烷基、Q.u杂芳基或<:6.12芳 基，任选地被OR13、 SR13、 N(R13)2、 C02R13、 CON(R13)2、 S02R12、 S03R12、 苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NR"C(-NR")N(R")2所取代；其中当Y为NRS时，RS和W共同形成4 7元环，任选地被C02R13、 OR13、 SR13、 N(R13)2、 C02R13、 CON(R13)2、 Cw。烷基或C6—12芳基所取代、 其中所述环是完全饱和、部分饱和或不饱和，其中该环可含有一个或多个 选自0、 S或N的杂原子；R^为氢、Cl6院基、C6.12芳基或N(R13)2、其中各出现的R"独立地为氢、C^—6烷基或C6—12芳基，W和R^独立地为氢或如上述R"所定义的基团；或W和R"共同形成4 7元环，任选地被C02R13、OR13、SR13、N(R13)2、 C02R13、 CON(R13)2、 Cw。垸基或Cw2芳基所取代，其中所述环是完全饱和、 部分饱和或不饱和的，其中该环可含有一个或多个选自O、 S或N的杂原 子；ru为氢或氨基保护基，优选地选自苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、2-(4-二苯基)-异丙氧基羰基、芴基甲氧基羰基、三苯甲基和/或2-硝基苯基璜酸W独立地选自Cw。支链或直链的烷基，任选地被OR13、 SR13、 N(R13)2、 C02R13 、 CON(R13)2 、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或 NR13C(=NR13)N(R13)2，和r4'为羧基保护基或氢，且n为0、 1、 2或3， m 为1一100;和rs为将(n)连接到树脂的连接基或C^2芳基、&-12杂芳基或 cl8支链或直链的垸基，任选地被OR13、 SR13、 N(R13)2、 C02R13、 CON(R13)2、苯基、咪唑基、吲哚基、羟基苯基或NR"C(-NR")N(R力2取代。
14. 如权利要求13所述的应用，其中不对称合成是指通过羧基端增长 进行的肽或其衍生物合成。
15. —种式(VII)化合物，<formula>formula see original document page 11</formula>(VII)其中m为l一50的整数，R、 R2、 R5、 R9、 R1Q、 R11， X和n如权利 要求3或6-8所定义。
16. —种式(VIII)化合物，<formula>formula see original document page 11</formula>(vni)其中R"、 R2、 R5、 R9、 X、 m和n如权利要求3或6-8所定义。
17. —种式(XI)的化合物<formula>formula see original document page 12</formula>其中R"、 R2、 R9、 X和m如权利要求16定义。
全文摘要
本发明提供一种包括用亲核试剂对包含基团-XC(O)-的受体分子进行取代的方法，其中X为O、S或NR⁸，其中R⁸为C_1-6烷基、C_6-12芳基或氢，其中受体分子是环化的，使得-XC(O)-的亲核取代不发生外消旋化。该方法特别适于通过从酰胺酸残基的活性的羧基端进行肽链增长、无差向异构化地生产肽。
文档编号C07K5/06GK101296937SQ200580051970
公开日2008年10月29日 申请日期2005年9月30日 优先权日2005年9月13日
发明者苒 严, 劳伦斯·M·哈伍德 申请人:里丁大学